DE1136708B

DE1136708B - Verfahren zur Herstellung von Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinderivaten

Info

Publication number: DE1136708B
Application number: DE1958P0020368
Authority: DE
Inventors: Lloyd Hillyard Conover; Arthur Robert English; Quaker Hill; Clifford Everett Larrabee
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1957-03-21
Filing date: 1958-03-21
Publication date: 1962-09-20
Also published as: GB847701A; BE565868A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

P20368IVd/12p

ANME LDETAG: 21. MÄRZ 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DES
AUSLEGESCHRIFT: 20. SEPTEMBER 1962

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der freien Basen und Salze von 2 - (2' - Imidazolinylmercapto) - pyridin - N - oxyd oder 2-(2'-Tetrahydropyrimidylmercapto)-pyridin-N-oxyd sowie der analogen Chinolin-Nioxydverbindungen. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von oberflächlichem Pilzbefall und werden durch folgende Strukturformel wiedergegeben:

R —S —C

(CH₂)_re

Ri

worin R einen gegebenenfalls substituierten 2-Pyridyl-N-oxyd oder 2-Chinolyl-N-oxydrest, Rj Wasserstoff oder einen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet und « = 2 oder 3 ist.

Beispiele von Substituenten an einem substituierten Kohlenstoffatom von Pyridin- oder Chinolin-N-oxyden sind bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste, Halogenatome und bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxyreste.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 2-Halogenpyridin-N-oxyde oder 2-Halogenchinolin-N-oxyde, entweder als freie Basen oder als Salze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HS-

(CH₂)*

Ri

in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C, vorzugsweise zwischen 50 und 80° C, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in an sich bekannter Weise in die freien Basen oder in andere Salze überführt.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen können als Ausgangsstoffe entweder 2-Fluor-, 2-Chlor, 2-Brom- oder 2-Jodpyridin-N-oxyde oder die analogen Chinolin-N-oxyde verwendet werden. Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt. Da die mit Brom- und Chlor substituierten Verbindungen sich nicht nur leicht herstellen lassen,

Verfahren zur Herstellung von

Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinderivaten

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc., Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil und A. Hoeppener,

Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 21. März 1957 (Nr. 647 497)

Lloyd Hillyard Conover, Quaker Hill, Conn., Arthur Robert English, Hohokus, N. J., und

Clifford Everett Larrabee, New London, Conn.

(V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

sondern auch eine verhältnismäßig hohe Wirksamkeit besitzen, stellen sie die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen dar. Halogenpyridin und Halogenchinoline können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Bromverbindung kann durch Umsetzung von 2-Amino-pyridinperbromid-hydrobromid oder von 2-Amino-chinolinperbromid-hydrobromid mit konstant siedendem Bromwasserstoff und anschließend mit Natriumnitrit hergestellt werden. Die 2-Chlorverbindungen können aus den 2-Aminoverbindungen durch bei erniedrigter Temperatur erfolgender Behandlung mit salpetriger Säure in Gegenwart von Salzsäure hergestellt werden. Die Jodverbindung wird dadurch hergestellt, daß die entsprechende Aminoverbindung bei erhöhter Tempe-

ratur mit einem großen Überschuß von salpetriger Säure und Jodwasserstoffsäure behandelt wird. Die Fluorverbindung wird zweckmäßig durch Umsetzung einer diazotierten 2-Aminoverbindung mit Fluorborsäure hergestellt. Die Bromverbindungen können auch durch in der Dampfphase erfolgende Bromierung von Pyridin und Chinolin hergestellt werden.

209. 6577261

3 4

Die Halogenverbindungen werden durch Be- Form einer freien Base verwendet, so ist es im

handlung mit Persäuren, z. B. mit Peressigsäure, allgemeinen wünschenswert, die Erwärmungszeit

Perbenzoesäure oder Perschwefelsäure, in die ent- auf mindestens etwa 6 Stunden auszudehnen. Die

sprechenden N-Oxyde umgewandelt. Diese Säuren besten Ausbeuten werden gewöhnlich nach 12 Stun-

können in situ unter Verwendung von Gemischen s den erzielt.

von Wasserstoffperoxyd und den entsprechenden Unabhängig davon, ob als Ausgangsmaterial die Säuren hergestellt oder sie können unabhängig davon freie Base oder das Salz eines N-Oxydes verwendet hergestellt und anschließend zur Umsetzung ver- wird, liegt die durch die vorstehend beschriebene wendet werden. Die N-Oxyde werden im allgemeinen Umsetzung erhaltene Verbindung in Form eines dadurch aus dem Umsetzungsgemisch isoliert, daß io Salzes vor. Ist das Halogenatom im Kern des Salzes das Gemisch zunächst mit Wasser verdünnt und das des N-Oxydes das gleiche wie in dem Anion der wäßrige Gemisch anschließend zwecksNeutralisierung Säure, so stellt das erhaltene Produkt ein reines der Lösung mit einem alkalischen Reagens behandelt Salz dar. Ist hingegen das Atom im Kern nicht das wird. Die neutrale Lösung wird dann mit einem gleiche wie das im Anion der Säure, so besteht das organischen Lösungsmittel extrahiert. Soll das 15 gewonnene Produkt im allgemeinen aus einem N-Oxyd in Form einer freien Base isoliert werden, Gemisch von Salzen. In der erfindungsgemäßen so kann das organische Lösungsmittel getrocknet Umsetzung ist das Atom im Kern daher vorzugsweise und unter vermindertem Druck entfernt werden. identisch mit dem im Anion der Säure. Es entsteht Soll dagegen das Salz hergestellt werden, so wird, jedoch kein großer Nachteil, wenn Verbindungen die organische Lösung der freien Base zunächst 20 mit verschiedenartigen Atomen und Anionen vergetrocknet und dann direkt mit einer Säure behandelt. wendet werden.

Das Salz kann durch Abdestillieren des Lösungs- Die Salze lassen sich leicht durch die Behandlung mittels, was vorzugsweise unter vermindertem Druck mit einem alkalischen Reagens in freie Basen umgeschieht, isoliert werden. wandeln.

Als Salze kommen z. B. in Frage: 2-Brom- 25 Es ist nicht zweckmäßig, die freie Base in einem

chinolin - N - oxyd - hydrobromid, 2 - Jodchinolin- hydroxylionenhaltigen Lösungsmittel, wie in Wasser

N-oxydsulfat, 2-Brompyridin-N-oxydnitrat oder oder in einem Alkanol, herzustellen, da die Ver-

2-Fluorpyridin-N-oxyd-hydrochlorid. Die genannten binduhgen in diesen Reagenzien etwas weniger

Arten von Salzen eignen sich beide zur Herstellung beständig sind als in Lösungsmitteln, die keine der neuen Verbindungen. 30 OH-Gruppen aufweisen. Zur Herstellung der orga-

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Imidazolidin- nischen Base können auch verschiedene andere

2-thione und Hexahydropyridin-2-thione können organische Lösungsmittel verwendet werden, wie

hergestellt werden, indem man die entsprechenden bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisende aliphatische

Diaminoalkane mit Kohlendisulfid so erhitzt, wie Kohlenwasserstoffe und deren halogenierte Derivate,

es in »Journal of the American Chemical Society«, 35 flüssige aliphatische Äther, die bis zu 8 Kohlen-

Bd. 78, S. 618, von A. F. McKay und »Canadian stoffatome enthalten, flüssige aliphatische und aro-

Journal of Chemistry«, Bd. 34, S. 1567, be- matische Ketone, die bis zu 8 Kohlenstoffatome

schrieben ist. aufweisen, und N-mono- und dialkylierte Derivate

Die erfindungsgemäße Umsetzung selbst erfolgt von Ameisensäure oder Essigsäure, wobei jede

in. einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. 40 Alkylgruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält,

in einem niedermolekularen Alkanol oder Keton. z. B. Hexan, Nonan, Chloroform, Tetrachlor-

Hierfür geeignet sind beispielsweise solche, die bis kohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, n-Butyläther, Di-

zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methanol, oxan, Äthyläther, Aceton, Methyläthylketon, Me-

Äthanol, Aceton und Methylisopropylketon. Mit thylisobutylketon, N-MethylformamidundN-Propyl-

Vorteil können als Lösungsmittel auch halogenierte ₄₅ acetamid.

Kohlenwasserstoffe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome Bevorzugte alkalische Reagenzien sind: stickstoffenthalten, verwendet werden. Hierzu gehören z. B. haltige organische Basen, wie Trimethylamin, Tn-Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff äthylamin, Anilin, Methylanilin, Diäthylanilin, und Chlorbenzol. Obgleich es an sich nicht notwendig p-Toluidin oder Pyridin. Diese Basen setzen sich ist, erweist es sich doch oft als vorteilhaft, allen 50 in organischen Lösungsmitteln mit dem Salz so um, vorstehend aufgeführten Lösungsmitteln bis zu daß die Säure neutralisiert und die freie Base frei-20% Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd gesetzt wird.

zuzusetzen, da diese Stoffe ein großes Lösungsver- Die für pharmazeutische Verwendungszwecke bemögen besitzen und somit dazu beitragen, daß die stimmten Salze müssen pharmakologisch verträglich Reaktiqnsteilnehmer in Lösung gehen. Man kann ₅₅ sein. Typische Salze sind das entsprechende Bromid, einen Überschuß des einen oder anderen Reaktions- Chlorid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Gluconat teilnehmers verwenden, doch setzt man im all- und Tartrat. Pharmazeutisch nicht zulässige Salze gemeinen etwa gleichmolare Mengen der Reaktions- können zur Reinigung von erfindungsgemäßen teilnehmer in dem Lösungsmittel oder Lösungs- Verbindungen verwendet werden. Die in Frage mittelgemisch um und erwärmt die Lösung etwa 60 kommende Verbindung kann beispielsweise als ein 15 Minuten bis 16 Stunden auf 50 bis 100° C. Nach pharmazeutisch nicht zulässiges Salz hergestellt, einer bevorzugten Ausführungsform wird bei der wie das entsprechende Fluorid, und isoliert werden. Umsetzung eine Temperatur von 50 bis 80° C an- Dieses Salz kann z. B. aus Äthanol umkristallisiert gewendet, da die Verbindungen bei über 80° C zur und dann in die freie Base oder durch Behandlung Zersetzung neigen. Wird als Ausgangsmaterial ein 65 der freien Base mit einer pharmazeutisch zulässigen Salz eines N-Oxydes verwendet, so werden aus- Säure in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgezeichnete Ausbeuten nach etwa 1 stündiger Er- gewandelt werden, wärmung erzielt. Wird hingegen das N-Oxyd in Die vorstehend beschriebene Umsetzung führt zu

Salzen der Halogenwasserstoffsäuren. Andere Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein sehr geeignetes Verfahren besteht darin, daß das Halogenid mit einem basischen Anionen-Austauschharz behandelt wird, z. B. mit einer stark basischen polyquaternären Ammoniumverbindung, die durch Chlormethylierung eines stark vernetzten Mischpolymeren aus Styrol und Divinylbenzol und durch Umsetzung der chlormethylierten Stoffe mit einem tertiären Amin, z. B. mit Trimethylamin, hergestellt wird. Bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Salzes, z. B. des Tartrats, wird das Harz zunächst mit Weinsäure zusammengebracht, worauf ein Anionenaustausch erfolgt, durch den das quaternäre Halogenid in das Tartrat umgewandelt wird. Anschließend wird das Tartratharz mit einem erfindungsgemäß hergestellten halogenwasserstoffsauren Salz behandelt, wodurch ein weiterer Anionenaustausch stattfindet und das Tartrat erhalten wird. Das Halogenidion verbleibt dabei auf dem Harz. Das Tartratsalz kann dann nach verschiedenen Verfahren, z. B. durch Eindampfen oder durch Ausfällung des Lösungsmittels aus dem Eluat gewonnen werden. Das gleiche Verfahren kann zur Herstellung des entsprechenden Sulfats, Nitrats, Phosphats, Citrats, Acetats und anderer Salze angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch zulässigen Verbindungen sind nicht nur bei der Behandlung von oberflächlichem Pilzbefall bei Tier und Mensch anzuwenden, sondern besitzen auch eine bedeutende In-vitro-Wirksamkeit gegen nachstehende krankheitserregende Mikroorganismen:

	Zur Hemmung
	erforderliche
	Mindest
Organismen	konzentration in
	Mikrogramm
	pro Kubikzentimeter
Micrococcus pyogenes var. aureus	3,12
Streptococcus pyogenes	0,39
Streptococcus faecalis	1,56
Diplococcus pneumoniae	3,12
Erysipelothrix rhusiopathiae ....	0,625
Corynebacterium diphtheriaie ...	0,78
Listeria monocyrogenes ........	6,25
Bacillus subtilis	0,78
Clostridium perfringens	1,56
Lactobacillus casei	1,56
Bacterium ammoniagenes	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus 376	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus M/r	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus P/r	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus Ml	0,19
Micrococcus pyogenes
var. aureus M 2	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus M 12	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus M 13	0,78
Micrococcus pyogenes
var. aureus 400	0,78

	5	Micrococcus pyogenes	Zur Hemmung
		var. aureus 110/r	erforderliche
Organismen	ίο Micrococcus pyogenes	Mindest konzentration in
var. aureus TM/r	Mikrogramm
Micrococcus pyogenes	pro Kubikzentimeter
var. aureus 93/r
Micrococcus pyogenes	0,19
ι= var. aureus 93/r
Micrococcus pyogenes	0,78
. var. aureus 105/r
Micrococcus pyogenes	0,78
var. aureus 122/r
20 Candida albicans 8	0,78
Saccharomyces cerevisiae
Aerobacter aerogenes	0,78
Escherichia coli
Proteus vulgaris	0,78
25 Pseudomonas aeruginosa	0,312
Salmonella typhosa	1,56
Klebsieila pneumoniae	6,25
Keisseria gonnorheae	6,25
Hemophilus influenzae	25
30 Erwinia amylovora	50
Shigella sonnei	6,25
Malleomyces mallie	6,25
Vibro comma	3,12
Brucella broncihiseptica	0,78
35 Sallmonella pullorum	3,12
Desulfovibrio desulfuricans	6,25
Pasterella multocida	12,5
Histoplasma capsulatum	0,78
Microsporum canis	6,25
40 Blastomyces brasiliensis	3,12
Trichophyton sulfureum	1,56
Trichophyton violaceum	0,19
Sporotrichum schenckii	0,1
Hormodendrum compactum	10
45 Cryptococcus neoformans	10
Phialophora verrucosa	10
Candida albicans 9	10
Candida albicans 11	10
Candida albicans 13	10
50 Candida albicans C	10
Epidermophyton floccosum	1
Microsporum audouini	10
Trichophyton rubrum	10
Pityrosporum ovale Traub	10
55 Pityrosporum ovale 12 098	1
Torulopsia albida 1066-Y-1400 ..	10
Alternaria solani	0,1 pi
Botrytis allii	10
60 Septoria nodorum	0,39
Endothia parasitica	0,39
Neocosmospora vasinfecta	10
Fusarium oxysporum	< 1
Nematospora coryli	1 pi
65 Cerarostomella ulmi	<0,l
(Ophiostoma)	< 1
Sclerotinia fructiocola	10
Colletotrichum circinans	10
> 10

10
1
1

Organismen

Verticillium albo-agrum ..,

Physalosporamalorum

Helmintosporium victoriae Hermodendrum resinae ...

Glomerella cingulata

Phoma betae

Fusarium lycopersici

var. bulbigenus

Diplodia zeae

Rhizoctonia solani

Pythium debaryanum ..... Helminthosproum species .

Mycogone perniciosa

Penicillium sp. marathon

number 7

Phizopus nigricans

Penicillium steckii

Aspergillus niger

Penicillium frequentans

Penicillium citrinum

Penicillium funiculosum

Aspergillus nidulans

Penicillium soppi

Aspergillus terreus

Aspergillus fumigatus .,

Paecilomyces varioti

Aspergillus flavus-oryzae group .. Hormodendron sp. (Welmyer) ..

Mucor mucedo

Penicillium oxalicum

Schisosaccharomyces octosporum

Pullularia pullulans

Byssochlamys fulva

Cladosporium herbarum

Cladosporium (Hormodendron)

cladosporioides

Endomyces fibuliger

Margarinomyces bubaki

Oospora lactis

Penicillium digitatum

Zur Hemmung erforderliche

Mindestkonzentration in

Mikrogramm pro Kubikzentimeter

< 1 1

<0, 1

10 1

10

0,1 pi 1

10

< 1 10 10 10 10

lpi 10 10 10 10 10 10 10 10

10 10 10

1 10

1 10 pi

Die Anmerkung »pi« bedeutet teilweise Hemmung.

Oberflächenmykose oder Ringflechte ist eine den Menschen und Haustiere befallende Krankheit. Es handelt sich hierbei um eine Pilzinfektion, die im allgemeinen auf Microsporum audouini und/oder Trichophyton rubrum zurückgeführt wird.

Beispiel 1 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-N-oxyd

Eine Lösung von 9,7 g 2-Brompyridin-N-oxyd in 300 ecm Chloroform wurde zu einer Lösung von 5,1g Imidazolidin-2-thion zugefügt, während das Gemisch gerührt und unter Rückfluß erwärmt wurde. Die Rückflußerhitzung wurde während 12 Stunden fortgesetzt und die entstandene Ausfällung von dem gekühlten Gemisch abfiltriert. Das Salz wurde mit Dioxan aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge Dimethylanilin behandelt, um die freie Base herzustellen.

Beispiel II

2-(2'-ImidazolinyImercapto)-pyridin-N-oxydhydrobromid

Eine Lösung von 2-Brompyridin-N-oxyd-hydrobromid in 1200 ecm Äthanol wurden zu einer eine

ίο äquivalente Imidazolidin-2-thion in 300 ecm Äthanol enthaltenden Lösung hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und das Produkt, das aus der gekühlten Lösung ausfiel, filtriert. Dieses wurde bei 58° C (1 mm Hg) getrocknet und zwecks Gewinnung einer analytisch reinen Probe aus Äthanol umkristallisiert. Sein Schmelzpunkt war 153,0 bis 156,5° C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt etwa 60%. Analytisch für C₈H₉N₃OS · HBr:

Berechnet ... C 34,79, H 3,65, N 15,22, Br 28,94; gefunden ... C 34,72, H 3,52, N 15,01, Br 28,34.

Beispiel III

2-(2^/-Imidazolinylmercapto)-chinolin-N-oxydhydrochlorid

Eine Lösung von 1,0 g 2-Chlorchinolin-N-oxydhydrochlorid in 100 ecm Aceton wurde einer Lösung von 0,5 g Imidazolidin-2-thion in 50 ecm Aceton zugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde während 3 Stunden erwärmt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Das Produkt kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert.

Beispiel IV

2-(2^/-Imidazolinylmercapto)-3-bromchinolin-N-oxyd

Eine Lösung von 2,3-Dibromchinolin-N-oxydhydrochlorid in Methanol wurde einer gleichmolaren Lösung von Imidazolidin-2-thion in Methanol zugefügt und das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es wurde dann gekühlt und das Salz abfiltriert.
Das Salz wurde mit Dimethylformamid aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge Trimethylamin behandelt, um die freie Base herzustellen.

Beispiel V

2-(2'-Tetrahydropyrimidylmercapto)-pyridin-N-oxydhydrobromid

Eine Lösung von 6,4 g 2-Brompyridin-N-oxydhydrobromid in 500 ecm Aceton wurde zu einer Lösung von 2,7 g Hexahydropyrimidin-2-thion in 200 ecm Aceton hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei sich eine Ausfällung bildete. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt. Das Ausfallprodukt wurde abfiltriert und bei 50° C (1 mm Hg) getrocknet. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Äthanol gewonnen, das eine kleine Menge Bromwasserstoff enthielt. Der Schmelzpunkt des Produktes war 160 bis 161° C (Zersetzung).

Die Ausbeute beträgt etwa 60%. AQaIyUsChRJrC₉H₁₂N₃OS-Br:

Berechnet C 37,25, H 4,17;

gefunden C 37,12, H 4,09.

Beispiel VI Beispiel XI

2-(2'-Tetrahydropyrimidylmercapto)-pyridin-N-oxyd

Eine Lösung von 2-Jodpyridin-N-oxyd in Methylisopropylketon wurde zu.einer gleichmolaren Lösung von Hexahydropyrimidin-2-thion in Methylisopropylketon hinzugefügt und das Gemisch 16.Stunden unter Rückfluß gehalten. Es wurde dann gekühlt und das Salz abfiltriert. Das Salz wurde in Benzol aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge p-Toluidin behandelt, um die freie Base zu gewinnen.

Beispiel VII

2-(2'- [1 -(S-Äthylhexyl]-imidazolinylmercapto)-pyridin-N-oxyd-hydrobromid

Eine Lösung von 6,4 g 2-Brompyridin-N-oxyd in 400 ecm Aceton, das 10 ecm Dimethylformamid enthielt, wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,3 g l-(ß-Äthylhexyl)-imidazolidin-2-thion in 100 ecm Aceton hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und das Produkt abfiltriert. Dieses wurde bei 80° C(I mm Hg) getrocknet und hatte einen Schmelzpunkt von 131,3 bis 133,5° C (Zersetzung). Das Produkt wurde aus Äthanol—Benzol, das eine kleine Menge Bromwasserstoff enthielt, umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 60%.
Analytisch für C₁₆H₂₄N₃OS · Br:

Berechnet C 49,72, H 6,26;

gefunden C 49,67, H 6,56.

Beispiel VIII

2-( 1 '-Dodecj l-2'-imidazolinylmercapto)-3-äthylpyridin-N-oxyd-hydrofluorid

Eine Lösung von 2-Fluor-3-äthylpyridin-N-oxydhydrofluorid in Chloroform wurde zu einer Lösung von in einem Überschuß von 10% verwendetem l-Dodecyl-imidazolidin-2-thion in Chloroform hinzugefügt und das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß kühler erhitzt. Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert.

25

30

35 2-(l^/-Äthyl-2'-imidazolinylmercapto)-5-jodpyridm-N-oxyd-hydrochlorid

Eine Lösung von 2-Brom-5-jodpyridin-N-oxydhydrochlorid in Chlorbenzol wurde zu einer gleichmolaren Lösung von l-Äthyl-imidazolidin-2-thion in Chlorbenzol hinzugefügt und das entstandene Lösungsgemisch 12 Stunden auf 80° C gehalten. Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert.

Beispiel XII

2-(2-Tetrahydropyrimidylmercapto)-5-fluorpyridin-N-oxyd-hydrochlorid

Eine Lösung von 2-Jod-5-fluorpyridin-N-oxydhydrochlorid in Propanol wurde zu einer gleichmolaren Lösung von Hexahydropyrimidin-2-thion in Propanol hinzugefügt und das entstandene Lösungsgemisch 8 Stunden auf 80° C gehalten. Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert.

Beispiel XIII 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-N-oxyd-sulfat

Eine 15%ige wäßrige Lösung von 2-(2'-Imidazolinylmercapto) - pyridin - N - oxyd - hydrochlorid wurde Stunden mit einem Anionenaustauschharz, das zuvor mit wäßriger Schwefelsäure gewaschen worden war, gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das entsprechende Sulfat zurückblieb.

Unter Anwendung des vorliegenden Verfahrens wurde noch eine Reihe anderer Salze hergestellt, wie das entsprechende Acetat, Tartrat, Citrat, Maleat, Gluconat und Nitrat.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

45

Beispiel IX

2-( 1 '-IsopropyW'-tetrahydropyrimidylmercapto)-3,5-dibrompyridin-N-oxyd-hydrobromid

Eine in einem Überschuß von 5% verwendete Lösung von 2,3,5-Tribrompyridin-N-oxyd-hydrobromid in 15% Dimethylsulfoxyd enthaltendem Tetrachlorkohlenstoff wurde zu einer Lösung von l-Isopropyl-hexahydropyrimidin-2-thion in Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt. Das entstandene Lösungsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es wurde gekühlt und das Salz abfiltriert. R —S —C

(CH₂),

worin R einen gegebenenfalls substituierten 2-Pyridyl-N-oxyd- oder 2-Chinolyl-N-oxydrest, Ri Wasserstoff oder einen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet und η = 2 oder 3 ist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenpyridin-N-oxyde oder 2-Halogenchinolin-N-oxyde oder ihre Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel ]sf

Beispiel X

2-(2'-Imidazolinylmercapto)-6-propoxychinolin-N-oxyd-hydrojodid

60 HS-C

(CH₂J_n

Eine Lösung von 2-Brom-6-propoxychinorin-N-oxyd in Methanol wurde zu einer gleichmolaren Lösung von Imidazolidin-2-thion in Methanol hinzugefügt und das entstandene Lösungsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert. Ri

in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C, vorzugsweise zwischen 50 und 80° C, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in an sich bekannter Weise in die freien Basen oder in andere Salze überführt.

\ 209 657/261 9.62