DE1199779B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-alpha,alpha-dimethyl-beta-(p-fluorphenyl)-aethnd dessen Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-alpha,alpha-dimethyl-beta-(p-fluorphenyl)-aethnd dessen Salzen

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DE1199779B
DE1199779B DET24221A DET0024221A DE1199779B DE 1199779 B DE1199779 B DE 1199779B DE T24221 A DET24221 A DE T24221A DE T0024221 A DET0024221 A DE T0024221A DE 1199779 B DE1199779 B DE 1199779B
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Dr Dietrich Lorenz
Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Boltze
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Troponwerke Dinklage and Co
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Troponwerke Dinklage and Co
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q-1/02
Nummer: 1199 779
Aktenzeichen: T 24221IV b/12 q
Anmeldetag: 2. Juli 1963
Auslegetag: 2. September 1965
Als Psychotonika und zentralstimulierende Mittel werden eine erhebliche Anzahl von chemischen Verbindungen verwendet, unter denen das Coffein und seine Strukturanaloga, das l-Phenyl-2-aminopropan und l-Phenyl-2-methylaminopropan wohl die häufigste Anwendung gefunden haben. Diese zentralstimulierend gut wirksamen Verbindungen weisen jedoch neben einer verhältnismäßig hohen Toxizität gemeinsam als häufig unerwünschte Nebenwirkung eine starke Kreislauf wirkung auf, die ihre Anwendung bei einem unter Kreislaufbelastung stehenden Personenkreis, z. B. Hypertonikern oder älteren Patienten, erschwert.
Es ergab sich daher die Aufgabenstellung, Substanzen von guter zentralstimulierender Wirksamkeit und geringer Toxizität zu finden, die keine Kreislaufwirkung besitzen.
Ausgehend von dem wegen seiner geringen Kreislaufwirkung und geringen Toxizität, aber auch wegen seiner fehlenden zentralen Stimulation bereits bekannten ao l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan (im weiteren Verlauf als I bezeichnet) wurde festgestellt, daß durch Benzylierung von I zum N-Benzylderivat (Hydrochlorid F. = 224 bis 225°C) eine Verbindung erhalten wird, bei der trotz geringer Toxizität und fehlender Kreislaufwirkung eine zentralstimulierende Wirkung vorhanden ist. Das ebenfalls hergestellte N-(p-Chlorbenzyl)-derivat von I (Hydrochlorid F. = 259 bis 2600C) und das N-Benzyl-N-methylderivat von I (F. = 63,5 bis 64,3° C) führten zunächst zuVerbindungen mit ungünstigeren pharmakologischen Eigenschaften. Durch Benzylierung des schwach zentralerregend wirkenden «,«-Dimethyl-/3-(p-fluorphenyl)-äthylamins (Hydrochlorid F. = 185 bis 186° C) wurde jedoch überraschend in dem N-Benzyl-«,a-dimethyl-/3-(p-fluorphenyl)-äthylamin eine Verbindung von starker zentralstimulierender Wirkung und geringer Toxizität gefunden. Ihr stimulierender Effekt ist nur l,5mal geringer als der von D,L-1-Phenyl-2-aminopropan; sie ist jedoch 15mal weniger toxisch und weist damit einen lOmal größeren therapeutischen Index auf. Darüber hinaus zeigt die Verbindung keine pharmakologisch nachweisbaren Kreislaufwirkungen.
Das Maß der erregenden Wirkung von N-Benzyl- «,a-dimethyl-(S-(p-fluorphenyl)-äthylamin (die sögenannte Spontanmotilität) wurde an Ratten von 60 bis 100 g Gewicht nach oraler Applikation nach der modifizierten Methode von Druckrey und Köhler (Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 183 [1936] S. 106) geprüft, bei der die Bewegung der Versuchstiere mittels eines am Ohr befestigten Hebels Verfahren zur Herstellung von N-Benzyla,a-dimethyl-ß-(p-fluorphenyl)-äthylaminund
dessen Salzen
Anmelder:
Troponwerke Dinklage & Co.,
Köln-Mülheim, Berliner Str. 220-232
Als Erfinder benannt:
Dr. Dietrich Lorenz,
Kleinhurden, Post Immekeppel-Bensberg;
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Boltze,
Bensberg bei Köln
über eine Kontaktleiste auf einen Telefonzähler übertragen wird (vgl. auch R. Kopf und D. Lorenz, Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 241 [1961] S. 185). 30 Minuten nach Applikation werden 30 Minuten lang die Impulse gezählt. Als Maß der motilitätssteigernden Wirkung wurde aus Dosiswirkungskurven die Dosis ermittelt, die die Motilität auf durchschnittlich 2000 Impulse, etwa dem doppelten Wert der Spontanmotilität, erhöht (De// 2000)· Die Werte betragen für die erfindungsgemäße Verbindung: Bei einer Dosis von 3 mg/kg 1296 Impulse/30 Minuten, bei 6,25 mg 2041, bei 12,5 mg 1833, bei 25 mg 2300 und bei 50 mg 3159 (Durchschnittswerte von je zwölf Tieren). Mittlere ZV/2000 ist 10 mg/kg. Die De// 2000 von D,L-l-Phenyl-2-aminopropan und Coffein belaufen sich auf etwa 6 bis 7 mg/kg. Demnach ist die erfindungsgemäße Verbindung I1I2OHaI schwächer erregend wirksam als die beiden Vergleichssubstanzen. 20 mg/kg D,L-1-Phenyl-2-aminopropan bewirken eine gleichbleibende Motilitätssteigerung von über 7V2 Stunden, bei äquimolarer Dosis von 32 mg der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Wirkung nach 4 Stunden abgeklungen; eine unerwünscht langanhaltende stimulierende Wirkung tritt demnach bei normaler Dosierung nicht ein. Die DL50 der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt oral 500 mg/kg (5-Tage-Versuch), bei D,L-1-Phenyl-2-aminopropan 33,5 mg/kg. Der »therapeutiche Index« (Abstand zwischen den motilitätssteigernd wirksamen Dosen und DL50-Werten) beträgt für die erfindungsgemäße Verbindung 50, bei D,L-l-Phenyl-2-aminopropan hingegen nur 5. Die mydriatische Wirkung ist bei der erfindungsgemäßen Verbindung 2- bis 3mal schwächer als bei D,L-l-Phenyl-2-aminopropan. Die
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Untersuchung der Kreislaufwirkung bei intravenöser Verabreichung an der narkotisierten Katze ergab bis zur Verträglichkeitsgrenze bei Dosen von 1 bis 5 mg keine spezifischen Blutdruckänderungen. Versuche am Menschen bei einer Dosierung von 10 mg oral zeigten einen etwa 2stündigen Wachhalteeffekt, ohne daß Kreislaufsensationen oder euphorisierende Effekte wie bei D,L-l-Phenyl-2-aminopropan festgestellt wurden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-*,<x-dimethyl-^-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise «,«-Dimethyl-^ip-fluorphenyrj-äthylamm
a) mit Benzaldehyd umgesetzt und die entstehende 1S Schiffsche Base anschließend mit einem gemischten Metallhydrid der Metalle der I. und III. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. LiAlH4 oder NaBH4, oder auch katalytisch an Nickel- oder Edelmetallkatalysatoren hydriert oder
b) mit einem Benzylhalogenid oder einem Ester von Benzylalkohol und einer Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in die Salze übergeführt wird bzw. die erhaltenen Salze der Base a5 in die freie Base übergeführt werden.
Das als Ausgangssubstanz verwendete «,«-Dimethyl-j8-(p-fluorphenyl)-äthylamin kann durch Reaktion von Λ,«-Dimethyl-/S-fp-rluorphenyl)-bzw.|β,|ö-Dimethyl-«-(p-fluorphenyl)-äthanol mit einem AJkalicyanid oder mit Blausäure in Gegenwart einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden. Für die Herstellung der Ausgangsverbindung wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt.
Beispiel
a) 14,5 g NaCN werden unter Eis-Kochsalz-Kühlung in 34 ml Eisessig gelöst, anschließend wird ein Gemisch aus 68 g konzentrierter Schwefelsäure und 34 ml Eisessig zugetropft und sodann 4,4 g α,α-Dimethyl-jÖ-(p-fluorphenyl)-äthanol zugefügt. Nach langsamen Erwärmen auf 50 bis 55 0C werden weitere 37,7 g des vorstehenden Alkoholderivats zugetropft, die Lösung 1 Stunde auf 7O0C erwärmt, abgekühlt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Zufügen von Wasser tritt eine Trennung in zwei Schichten ein; die organische Phase wird ausgeäthert, mit Alkalilösung, Natriumhypochloridlösung und Wasser gewaschen, abgedampft und durch einstündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure verseift. Anschließend wird die Lösung alkalisiert, ausgeäthert, die ätherische Lösung mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet, abgedampft und fraktioniert destilliert. Das gebildete a,«-Dimethyl-/5-(p-fluorphenyl)-äthylamin besitzt einen Siedepunkt von Kp.4 = 67°C; «B 20·5 = 1,4942. Das durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung hergestellte Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 185 bis 186°C.
b) 0,1 Mol a,(x-Dimethyl-^-(p-fiuorphenyl)-äthylamin werden in 50 ml absolutem Toluol aufgenommen, mit 0,05 Mol Benzylchlorid versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird von ausgefallenem Ä,«-Dimethyl-/9-(p-fluorphenyl)-äthylaminhydrochlorid abfiltriert, der Filterinhalt mehrfach mit wenig Toluol gewaschen, die vereinigten Filtrate im Vakuum abgedampft, der Eindampfrückstand in Äther aufgenommen und die so erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zur Beendigung der Fällung behandelt. Das hierbei ausgefallene kristalline N-Benzyl-«,«-dimethyl-^-(p-fluorphenyl)-äthylamin-hydrochlorid zeigt nach der mehrmaligen Rekristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 220 bis 2210C (unkorrigiert).
Analyse: C17H21ClFN
Berechnet... C 69,5, H 7,21, Cl 12,07, N 4,77; gefunden ... C 69,56, H 7,36, Cl 12,00, N 4,69.
Beispiel 2
a) l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-benzalaminopropan 167,2 g a,»-Dimethyl-/3-(p-fluorphenyl)-äthylamin werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten in eine auf 400C erwärmte Lösung von 111,5 g Benzaldehyd in 550 ml Methanol eingetropft und anschließend 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Das gebildete l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-benzalaminopropan siedet bei Kp.0i3 = 135° C. Es erstarrt beim Abkühlen und schmilzt dann bei 45 bis 46° C. Ausbeute 94% der Theorie.
b) N-Benzyl-«,«-dimethyl-/?-(p-fluorphenyl)-äthylamin-hydrochlorid
383 g vorstehender Verbindung werden in 21 CH3OH aufgenommen und an 7,5 g Platinoxyd nach Adams — Shriner hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit der berechneten Menge 3n-Salzsäure vei setzt. Das nach 12stündigem Stehen auskristallisierende N-Benzyl-«,a-dimethyl-/3-(p-fluorphenyi)-äthylamin-hydrochlorid schmilzt nach der Rekristallisation aus Wasser bei 220 bis 2210C. Die Ausbeute beträgt 93,5% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-«,«-dimethyl-j5-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise «.«-Dimethyl-/?-(p-fluorphenyl)-äthylamin
    a) mit Benzaldehyd umgesetzt und die entstehende Schiffsche Base mit einem gemischten Metallhydrid der Metalle der I. und III. Gruppe des Periodischen Systems oder auch katalytisch an Nickel- oder Edelmetallkatalysatoren hydriert oder
    b) mit einem Benzylhalogenid oder einem Ester von Benzylalkohol und einer Sulfonsäure umgesetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in die Salze übergeführt wird bzw. die erhaltenen Salze der Base in die freie Base übergeführt werden.
    509 659/461 8.65 © Bundesdruckerei Berlin
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