DE1518445B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-BenzodioxanenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanen der allgemeinen
Formel
dem Ergebnis, daß die ermittelte LD50-Dosis mit
höchster Sicherheit viel zu hoch ist und einen Vergleich überhaupt nicht erlaubt.
CH2NH(CH2)„O(CH2CH2O)mR'
IO
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R' eine
Methyl- oder Äthylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie von
deren Salzen.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen muskelentspannende
Eigenschaften besitzen. Die Wirkung wurde gegenüber zwei bekannten Verbindungen mit
gleicher Eigenschaft geprüft. Hierbei wurde in einem Versuch A das 2-(2'-Oxyisopropyl)-benzodioxan-(l,4)
(bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1114 504) in Form einer Suspension in 0,5%igem wäßrigem
Tragant, die 20 mg/ml der Substanz enthielt, und in einem Versuch B das bekannte 3-(O-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxypropyl-l-carbamat
aus einer im Handel erhältlichen Ampulle, die 1 g Substanz in 10 ml einer sterilen 5O°/oigen wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol
300 mit einem Zusatz von 0,1 % Natriumsulfit als Konservierungsmittel enthielt, jeweils als Vergleichssubstanz
verwendet. Verglichen wurden diese Verbindungen mit dem 2-(/J-Methoxyäthoxyäthyl)-aminomethyl-l,4-benzodioxan-Hydrochlorid
des nachstehenden Beispiels 1.
Versuch A
Versuch B
Die beiden miteinander zu vergleichenden Verbindungen wurden Mäusen in unterschiedlichen Mengen
von Lösungen bestimmter Konzentration subkutan injiziert. Zur Bestimmung der ED50-Muskelrelaxansdosis
wurde die Verbindung gemäß der Erfindung in einer Konzentration von 100 mg/ml Wasser verwendet,
während die Vergleichssubstanz bis auf eine Konzentration von 60 mg/ml verdünnt wurde. Zur Bestimmung
der LD50-Dosis wurden beide Verbindungen in
einer Konzentration von 100 mg/ml eingesetzt. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuches sind in der nachstehenden
Tabelle angegeben:
35
Unterschiedliche Mengen der erstgenannten Vergleichssubstanz und des Hydrochlorids von Beispiel 1
als wäßrige Lösung mit einem Gehalt von 10 mg/ml wurden einer Gruppe von fünf Mäusen in das Bauchfell
injiziert; nach 15 Minuten wurde die Muskelerschlaffung abgeschätzt und die Dosis bestimmt, die
erforderlich war, um die Fähigkeit des Tieres zu beeinträchtigen, sich an einer senkrechten Leiter 1 Minute
lang zu halten. Aus den auf diese Weise erhaltenen Werten wurden die ED50-Dosen nach der Methode
von L i t c h f i e 1 d und Wi 1 c ο χ ο η, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
Volume 95, S. 99 (1949), bestimmt. Während die Verbindung des Beispiels 1 Werte für ED50 von 68 mg/kg
Körpergewicht erbrachte, war es unmöglich, einen ED50-Wert für die Vergleichssubstanz zu bestimmen,
da festgestellt wurde, daß bei wirksamen Dosen die Verbindung nicht imstande war, eine Muskelerschlaffung
auszulösen, ohne den gleichzeitigen Verlust des Aufrichtreflexes und der begleitenden Hypnose. Diese
unerwünschten Nebenwirkungen zeigt die neue Verbindung nicht.
Die LD50-Werte wurden nach der oben angegebenen
Methode bestimmt unter Verwendung einer Lösung der Verbindung des Beispiels 1, die 17 mg/ml Hydrochlorid
enthielt, und einer Suspension der Vergleichssubstanz, die 65 mg/ml 0,5%igen wäßrigen Tragant
enthielt. Die LD50-Dosis der erstgenannten Verbindung
beträgt 167 mg/kg Körpergewicht, die der Vergleichssubstanz 675 mg/kg Körpergewicht, wobei aber zu
beachten ist, daß aus der Suspension die Substanz natürlich wesentlich schlechter absorbiert wurde, mit
| Verbindung | ED50 mg/kg |
LDä0 mg/kg |
Thera peutischer Index |
| Beispiel 1 (Hydrochlorid) 3-(O-Methoxy-phenoxy)- 2-hydroxypropyl-l-carb- amat |
103 300 |
920 1100 |
8,7 3,7 |
Wie durch den therapeutischen Index belegt wird, hat die Verbindung des Beispiels 1 einen viel größeren
Sicherheitsbereich als die bekannte Verbindung. Darüber hinaus ist die Verbindung von Beispiel 1 der bekannten
Substanz eindeutig auch insofern überlegen, als die Dauer der muskelerschlaffenden Wirkung ganz
erheblich größer ist, wie sich aus der folgenden Gegenüberstellung
ergibt:
Verbindung
Beispiel 1 (Hydrochlorid) ...
3-(O-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxypropyl-l-carbamat
Dosis
mg/kg
mg/kg
200
500
Dauer
der Muskelerschlaffung
in Minuten
der Muskelerschlaffung
in Minuten
326
75
Verwendet man demnach das Hydrochlorid des Beispiels 1 in einer Dosis, die weniger als 25 % der LD50-Dosis
ausmacht, so wird eine größere erschlaffende Wirkung über einen Zeitraum hinaus erreicht, der
um 400% größer ist als derjenige der betreffenden Vergleichssubstanz, die in einer Menge von etwa 45 %
der LD50-Dosis eingesetzt wurde.
Bei oraler Verabfolgung an Ratten in Dosen von 25 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht bewirkten die
gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen eine Muskelentspannung von 2,5 bis 6,5 Stunden Dauer.
Bei intravenöser Verabfolgung an Kaninchen in einer Menge von 5 mg/kg bewirkten die Verbindungen
Muskelerschlaffung von durchschnittlich 40 Minuten Dauer, während bei subkutaner Behandlung von Kaninchen
mit 25 mg/kg die erzielte Muskelerschlaffung im Durchschnitt 2 Stunden dauerte.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch her-
gestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,4-Benzodioxan der allgemeinen Formel
CH2X
mit einem aliphatischen Äther der allgemeinen Formel Z — (CHg)71O (CH2CHaO)mR'
wobei einer der Reste Z oder X ein Halogenatom ist, während der andere Rest eine primäre Aminogruppe
darstellt und R, R', η und m die oben angegebene
Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz überführt.
17 g 2 - Aminomethyl -1,4 - benzodioxan und 7 g /S-Methoxyäthoxyäthylchlorid wurden 2 Stunden auf
1600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit 30 ml Chloroform und einer Lösung
von 7 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser versetzt. Die Chloroformschicht wurde entfernt und die wäßrige
Schicht zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über
wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, hierauf filtriert
und anschließend destilliert. Es wurden 7,7 g 2-(/S-Methoxyäthoxyäthyl)-aminomethyl-l,4-benzodioxan
CH2NH(CH2)2O(CH2CH2O)CH3
als blaßgelbes Öl vom Kp.115 180 bis 186° C erhalten.
Die Base wurde dann in Äther gelöst und mit einer alkoholischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das
hierbei ausgefallene weiße Hydrochlorid des 2-(/5-Methoxyäthoxyäthyl)-aminomethyl-l
,4-benzodioxans wurde abfiltriert. Die Verbindung schmilzt bei 104 bis 1060C.
16,5 g 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan und 9,83 g β - (β' - Äthoxyäthoxy) - äthoxyäthylchlorid wurden
2 Stunden auf 16O0C erhitzt und anschließend gemäß
Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 5,7 g 2-[ß-(ß'-Äthoxyäthoxy)
- äthoxyäthyl] - aminomethyl - 1,4 - benzodioxan
CH2NH(CHo)2O(CH2CH2O)2C2H5
i— CH2NH(CH2)3O(CH2CH2O)CH3
als farbloses Öl vom Kp.j 180 bis 1860C erhalten. Aus
der Base wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode das weiße Hydrochlorid vom F. 141 bis
143 0C erhalten.
5
5
B ei spiel 4
18,5 g 2-Chlormethyl-l,4-benzodioxan und 27 g
y-(/?'-Methoxyäthoxy)-n-propylamin wurden2 Stunde η
ίο auf 16O0C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1
aufgearbeitet. Es wurden 16 g 2-[y-(/S'-Methoxyäthoxy)-n-propyl]-aminomethyl-l,4-benzodioxan
als farbloses Öl vom Kp.2184 bis 190° C erhalten. Das Hydrochlorid
der Verbindung ist mit dem des Beispiels 3 identisch.
21,4 g 2-Chlormethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan
und 27 g y-(/3'-Methoxyäthoxy)-n-propylamin wurden 2 Stunden auf 16O0C erhitzt und anschließend
gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 17,3 g 2 - [γ - (β' -Methoxyäthoxy) - η - propyl] - aminomethyl-8-methoxy-l,4-benzodioxan
25
40
50
!— CH2NH(CH2)3O(CH2CH2O)CH3
OCH,
als farbiges Öl vom Kp.2 202 bis 2080C erhalten.
19,9 g 2-Chlormethyl-6-methyl-l,4-benzodioxan und 27 g y-(/5'-Methoxyäthoxy)-n-propylamin wurden gemäß
Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 21,5 g 2-[γ-(β' - Methoxyäthoxy) - η - propyl] - aminomethyl-6-methyl-l,4-benzodioxan
H3C
45
— CH2NH(CH2)3O(CH2CH2O)CH3
als blaßgelbes bewegliches öl vom Kp.x 202 bis 206° C
erhalten.
18,4 g 2 - Aminomethyl - 1,4 - benzodioxan und y-(j3'-Methoxyäthoxy)-n-propylchlorid wurden 2 Stunden
auf 1600C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 8,2 g 2-[y-(/3'-Methoxyäthoxy)
- n- propyl] - aminomethyl -1,4 - benzodioxan als blaßgrünes Öl vom Kp.0>8 177 bis 182° C erhalten.
Anschließend wurde die Base nach Beispiel 1 in das Hydrochlorid vom F. 157 bis 1590C übergeführt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanen der allgemeinen FormelCH?NH(CH2)„O(CH2CHaO)raR'in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R' eine Methyl- oder Äthylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowieI 518 4455 6von deren Salzen, dadurch gekennzeich- mit einem aliphatischen Äther der allgemeinennet, daß man in an sich bekannter Weise ein Formel1,4-Benzodioxan der allgemeinen Formel Z — (CH3)„O (CH2CH2O)JR.';\ O 5 wobei einer der Reste Z oder X ein Halogenatom[/ ■ ^ ist, während der andere Rest eine primäre Amino-gruppe darstellt und R, R', η und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz überführt.
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