DE1518445C - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-BenzodioxanenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanen der allgemeinen
Formel
7 CHaNH(CH2)„O(CHaCHaO)roR'
' in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R' eine
Methyl- oder Äthylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie von
deren Salzen. .
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen muskelentspannende
Eigenschaften besitzen. Die Wirkung wurde gegenüber zwei bekannten Verbindungen mit
gleicher Eigenschaft geprüft. Hierbei wurde in einem Versuch A das 2-(2'-Oxyisopropyl)-benzodioxan-(l,4)
(bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1114 504) in Form einer Suspension in O,5°/oigem wäßrigem
Tragant, die 20 mg/ml der Substanz enthielt, und in einem Versuch B das bekannte 3-(O-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxypropyl-l-carbamat
aus einer im Handel erhältlichen Ampulle, die Ig Substanz in 10 ml einer
sterilen 50%igen wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol
300 mit einem Zusatz von 0,1 % Natriumsulfit als Konservierungsmittel enthielt, jeweils als Vergleichssubstanz
verwendet. Verglichen wurden diese Verbindungen mit dem 2-(/?-Methoxyäthoxyäthyl)-aminomethyl-l^-benzodioxan-Hydrochlorid
des nachstehenden Beispiels 1.
Versuch A
Unterschiedliche Mengen der erstgenannten Vergleichssubstanz und des Hydrochloride von Beispiel 1
als wäßrige Lösung mit einem Gehalt von 10 mg/ml wurden einer Gruppe von fünf Mäusen in das Bauchfell
injiziert; nach 15 Minuten wurde die Muskelerschlaffung abgeschätzt und die Dosis bestimmt, die
erforderlich war, um die Fähigkeit des Tieres zu beeinträchtigen, sich an einer senkrechten Leiter 1 Minute
lang zu halten. Aus den auf diese Weise erhaltenen Werten wurden die EDS0-Dosen nach der Methode von L i tjc h f i e 1 d und Wi 1 c ο χ ο η, Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Volume 95, S. 9J>
(1949), bestimmt. Während die Verbindung des Beispiels 1 Werte für ED80 von 68 mg/kg
Körpergewicht 'erbrachte, war es unmöglich, einen ED80-Wert für ^He Vergleichssubstanz zu bestimmen,
da festgestellt wurde, daß bei wirksamen Dosen die Verbindung nic&t imstande war, eine Muskelerschlaffung
auszulösen!, ohne den gleichzeitigen Verlust des Aufrichtreflexesjund der begleitenden Hypnose. Diese
unerwünschten Nebenwirkungen zeigt die neue Verbindung nicht. I
Die LD80-Werte wurden nach der oben angegebenen
Methode bestimmt unter Verwendung einer Lösung der Verbindung des Beispiels 1, die 17 mg/ml Hydrochlorid enthielt, und einer Suspension der Vergleichssubstanz, die 65 mg/ml 0,5%igen wäßrigen Tragant
enthielt. Die LD80-Dosis der erstgenannten Verbindung
beträgt 167 mg/kg Körpergewicht, die der Vergleichssubstanz 675 mg/kg Körpergewicht, wobei aber zu
beachten ist, daß aus der Suspension die Substanz natürlich wesentlich schlechter absorbiert wurde, mit
dem Ergebnis, daß die ermittelte LDS0-Dosis mit
höchster Sicherheit viel zu hoch ist und einen Vergleich überhaupt nicht erlaubt.
Versuch B
Die beiden miteinander zu vergleichenden Verbindungen wurden Mäusen in unterschiedlichen Mengen
ίο von Lösungen bestimmter Konzentration subkutan
injiziert. Zur Bestimmung der ED50-Muskelrelaxansdosis
wurde die Verbindung gemäß der Erfindung in einer Konzentration von 100 mg/ml Wasser verwendet,
während die Vergleichssubstanz bis auf eine Konzentration von 60 mg/ml verdünnt wurde. Zur Bestimmung
der LD50-Dosis wurden beide Verbindungen in
einer Konzentration von 100 mg/ml eingesetzt. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuches sind in der nachstehenden
Tabelle angegeben:
| Verbindung | ED50 mg/kg |
LD50 mg/kg |
Thera peutischer Index |
| 95 Beispiel 1 (Hydrochlorid) 3-(OMethoxy-phenoxy)- 2-hydroxypropyl-l-carb- amat |
103 300 |
920 1100 |
8,7 3,7 |
Wie durch den therapeutischen Index belegt wird, hat die Verbindung des Beispiels 1 einen viel größeren
Sicherheitsbereich als die bekannte Verbindung. Darüber hinaus ist die Verbindung von Beispiel 1 der bekannten
Substanz eindeutig auch insofern überlegen, als die Dauer der muskelerschlaffenden Wirkung ganz
erheblich größer ist, wie sich aus der folgenden Gegenüberstellung
ergibt:
Verbindung
!Beispiel 1 (Hydrochlorid) ....
|3-(O-Methoxy-phenoxy)-
:2-hydroxypropyl-l-carbamat
:2-hydroxypropyl-l-carbamat
Dosis
mg/kg
mg/kg
200
500
500
Dauer
der Muskelerschlaffung
in Minuten
der Muskelerschlaffung
in Minuten
326
75
75
i, Verwendet man demnach das Hydrochlorid des Beilspiels
1 in einer Dosis, die weniger als 25% der LD80-Dosis ausmacht, so wird eine größere erschlaffende
Wirkung über einen Zeitraum hinaus erreicht, der ;üm 400 % größer ist als derjenige der betreffenden
iVergleichssubstanz, die in einer Menge von etwa 45 % der LD80-Dosis eingesetzt wurde.
I Bei oraler Verabfolgung an Ratten in Dosen von (25 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht bewirkten die
■ gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen eine
Muskelentspannung von 2,5 bis 6,5 Stunden Dauer. Bei intravenöser Verabfolgung an Kaninchen in einer
Menge von 5 mg/kg bewirkten die Verbindungen Muskelerschlaffung von durchschnittlich 40 Minuten
Dauer, während bei subkutaner Behandlung von Ka-
$5 ninchen mit 25 mg/kg die erzielte Muskelerschlaffung
im Durchschnitt 2 Stunden dauerte.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch her-
Claims (1)
- gestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,4-Benzodioxan der allgemeinen Formel■CH.Xmit einem aliphatischen Äther der allgemeinen Formel Z — (CH3)^O (CH2CHaO)mR'wobei einer der Reste Z oder X ein Halogenatom ist, während der andere Rest eine primäre Aminogruppe darstellt und R, R', η und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz überführt.Beispiel 117 g 2 - Aminomethyl -1,4 - benzodioxan und 7 g 0-Methoxyäthoxyäthylchlorid wurden 2 Stunden auf ' 16O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit 30 ml Chloroform und einer Lösung von 7 g Kaliumcarbonat. in 20 ml Wasser versetzt. Die Chloroformschicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, hierauf filtriert und anschließend destilliert. Es wurden 7,7 g2-(/?-Methoxyäthpxyäthyl)-aminomethyl-l,4-benzodioxanals farbloses öl vom Kp.j 180 bis 186° C erhalten. Aus der Base wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode das weiße Hydrochlorid vom F. 141 bis 143 0C erhalten.B e i s piel 418,5 g 2-Chlormethyl-l,4-benzodioxan und 27 g y-(/S'-Methoxyäthoxy)-n-propylamin wurden2 Stunde η auf 160° C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 16 g 2-[y-(/?'-Methoxyäthoxy)-n-propyl]-aminomethyl-l,4-benzodioxan als farbloses öl vom Kp.a 184 bis 190° C erhalten. Das Hydrochlorid der Verbindung ist mit dem des Beispiels 3 identisch.B e i s ρ i e 1 521,4 g 2-Chlormethyl-8-methoxy-l,4-benzodioxan und 27 g y-(/3'-Methoxyäthoxy)-n-propylamin wurden 2 Stunden auf 160°C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 17,3 g ■2 - [γ - (β' - Methoxyäthoxy) - η - propyl] - aminomethyl-8-methoxy-l,4-benzodioxanL,V Α /— CH2NH(CHj)3O(CH2CH2O)CH3^ Χ O :OCH,CH2NH(CHu)1JO(CH2CH2O)CH3als biaßgelbes öl vom Κρ.^5180 bis 186°C erhalten. Die Base wurde dann in Äther gelöst und mit einer alkoholischen Chlorwasserstoff lösung versetzt. Das hierbei ausgefallene weiße Hydrochlorid des 2-(/?-Methoxyäthoxyäthyl)-aminomethyl-l,4-benzodioxans wurde abfiltriert. Die Verbindung schmilzt bei 104 bis 1060C.B e i s ρ i e 1 216,5 g 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan und 9,83 g β - (β' - Äthoxyäthoxy) - äthoxyäthylchlorid wurden 2 Stunden auf 1600C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 5,7 g 2-[/?-(0'-Äthoxyäthoxy) - äthoxyäthyl] - aminomethyl -1,4 - benzodioxanCH1NH(CHSi)2O(CH2CH2O)1C2H5als blaßgelbes bewegliches öl vom Kp11 202 bis 2060C erhalten. ' . ■ .Beispi el 3 ['-18,4 g 2 - Aminomethyl - 1,4 -benzodioxan und ; y-(/3'-Methoxyäthoxy)-n-pr'opylchlorid wurden 2 Stunden auf 16O0C erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 8,2 g 2-[y-(ß'-Methoxyäthoxy) - n- propyl] - aminomethyl-1,4 - benzodioxan als farbiges öl vom Kp.2 202 bis 208°C erhalten.B e i s ρ i e 1 619,9 g 2-Chlormethyl-6-methyl-l,4-benzodioxan und 27 g y-(/3'-Methoxyäthoxy)-n-propylamin wurden gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 21,5 g 2-[}>-(/?'-Methoxyäthoxy)-n-propyl]-aminomethyl-6-methyl-l,4-benzodioxanH3C■ CH2NH(CHa)3O(CH2CH2O)CH3als blaßgrünes öl vom Κρ.0)β 177 bis 182°C erhalten. Anschließend wurde die Base nach Beispiel 1 in das Hydrochlorid vom F. 157 bis 159°C übergeführt.J— CH2NH(CHu)3O(CH2CH2O)CH3■' : Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanen der allgemeinen Formel-C^NH(CHj)nO(CH2CHi5O)1nR'in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R'eine Methyl- oder Äthylgruppe, « eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowieI 5184455 6von deren Salzen, dadurchge kennzeich- mit einem aliphatischen Äther der allgemeinennet, daß man in an sich bekannter Weise ein Formel1,4-Benzodioxan der allgemeinen Formel Z — (CH3)„O (CH2CHaO)mR'5 . wobei einer der Reste Z oder X ein Halogenatom ist, während der andere Rest eine primäre Amino-ru γ gruppe darstellt und R, R', η und m die oben2 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dieerhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz überführt.
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