DE1959912A1 - Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes - Google Patents
Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Verfahren zur Herstellung seines WirkstoffesInfo
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Description
DÄ-2884
Dr. O. Pittmann K. L. Schiff Dr. A. ν. Füner Dipl. Ing. P. Strehf
Patentanwälte München 90, Mariahüfplatz 2 & 3, Telefon 45 40 40
Beschreibung
. zu der
Patentanmeldung
aes
Moskovsky ordena Lenina khimikotekhnologichesky . xnstitut imeni D.I.Meldeleeva,U33R,i4oscow,
Miusskaya pl.,9
betreffend
ARZNEIMITTEL ZUR BEHANDLUNG UND PHOHiSI-IXE YQE
THROMBOMBOLISCHEN ERKHANKUIiGM UKD ./ERS1AHREIi ZUR
SEINES
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von thrombGemb@lischen
Erkrankungen und auf ein Verfahren zur Herstellung dessen Wirkstoffes.
Das Arzneimittel enthält erfindungsgemäß als Wirkstoff
das tr-(JL -Phenyl-y# - propinnyl-äthyl)-4-oxykuniarin der
folgenden Formels
OH
■■..:' I
- CH-OH2-CO-CH2 -Gm-x
Das Arzneimittel, das von uns bedingt als Phepromarin
109823/22
. * . . BAD OBtGlNAL
bezeichnet wurde, ist ein Antikoagulans indirekter anhaltender
Wirkung, es s&nkt die Blutgerinnung infolge einer Unterdrückung der Biosynthese der ^Faktoren der Blutgerinnung:
Il (Prothrombin). VTI (Prokonvertin), IX (Christiaas-JTaktoi1)
tjtid X (Stuart-Prower-Fakfcor).
Das Phepromarin verwendet man bei der Behandlung von ■
Myokardinfarkt, Ischämie des Herzens, Thrombophlebiten,
Phlebothrombösen, Thrombosen größerer Arterien der Extremitäten,
der -ßauchhole und anderer thr omb oembol ischen Erkrankungen.
Das Präparat Phepromarin besitzt eine Heine von Vorteilen
gegenüber den bekannten Antikoagulantien? dem Var£arin9
üikumaroli Pelentan, Phenylin tgad anderen. Es ist weniger
toxisch und wird verhältnismäßig leicht aus dem Organisamus
herausgeleitet. 24-36 Stunden nach der Einstellung der Verwendung
des Azneimittels nähert sich beim Kranken die Blutgerinnung
d@m Ausgangsstand. Das Phepromarin ist ein milderes
Antikoagulans und wird von den Kranken gut vertragen. In
den meisten Fällen beobachtet man bei der Behandlung mit dem
Phepromarin eine Schwächung von Schmerzen in der Hei'zgegend.
Das Arzneimittel envält erfindungsggemäß den Wirkstoff in
Kombination mit den pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder iüllstoffen.
Die Heilwirkung des Phepromarins wurde in spezialisierten Kliniken an 70 Kranken an Ischämie des Herzens untersucht.
Das Phepromarin wurde peroral in einer Dosis von 20 bis 40 mg am ersten Tag verordnet. Im nachfolgenden wurde eine
BAD ORiG(NAL
unterstützende Dosis von 5-10 mg pro Tag verordnet. Je nach der individuellen Empfindlichkeit des Kranken kann die unterstützende
Dosis schwanken. Bei der Behandlung mit dem Arz-
"v
iieimiotel in den genannten Dosen wurde eine wirksame Senkung
der Blutgerinnung auf therapeutischen Zahlen, d.h. bis zu
einer Vergrößerung der Thromboplastin-Zeit nach Quick um 2-2,5 fache beobachtet. Die Wirkung erreichte das Maximum
;>6-4ö Stunden nach der Verwendung des Arzneimittels. Die unterstützenden
Dosen gewährleisten ein verhältnismäßig stabiles Kiveau der Blutgerinnung im vorgegebenen Bereich. Bei einzelnen
Kranken wurde individuelle Einpf indlichkeit gegen das Arzneimittel festgestellt. Eine notwendige Bedingung für
die Verwendung des Arzneimittels ist die Untersuchung jeweils nach 4ü Stunden von Harn sowie von Blut auf die Aktivität des
Prothrombinkomplexes.
Das Arzneimittel Phepromarin verwendet man in Form von
Tabletten mit einem Gehalt an Wirkstoff von 0,01 g und an Verdünnungsmitteln und Füllstoffen bis 0,1 g.
Bei der Überdosierung des Phepromarins ist Auftreten von
Symptomen der hämorrhagischen Diathese möglich. Zur Verhinderung dieser Komplikation muß man streng die Aktivität des
ProthrombInkomplexes von Blut überwachen, die Durchlässigkeit
der Haargefäße untersuchen und Harnanalysen durchführen. Beim Inerscheinungtreten von Komplikationen ist die Einführung des
Arzneimittels zeitweilig zu unterbrechen, das Vitamin K, besser K1, sowie Präparate aus der Gruppe des Vitamins P zu ver-
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ordnen.
Kontraindikationen zur Verwendung des Arzneimittels sind
iiäiaorrhagische Diathesen, schwere Leber- und Itfiereiierkrankungen,
die zweite·Hälfte der Schwangerschaft, Magengeschwür
und Zwölffingerdarmgeschwür, Krebs beliebiger Lokalisation, Lungenthuberkulose und Bronchiektasie.
Das Arzneimittel Phepromarin kann über drei Jahre ohne
Veränderung der Eigenschaften aufbewahrt werden.
Die Erfindung ie* auch ein Verfahren zur Herstellung von
Wirkstoff, 5- ( JL -Phenyl- 6 -propionyläthyl)-4-oxykumarin.
Das Verfahren zur Herstellung von 3- (^.-Phenyl- A -propionyläthyl)f-4~oxykumarin
besteht erfindungsgemäß darin, daß das 3-Karboäthoxy-4-oxykumarin mit dem l-Phenyl-l-penteii-5~on
im. wässerigen Medium unter Kochen und anschließendem Abtren-nen
des Zielproduktes umgesetzt werden.
Man führt zweckmäßig den Prozeß der Umsetzung von 3-Karboäthoxy-4-oxykumarin
mit l-Phenyl-l-penten-3-on in Gegenwart
von Katalysatoren, der Amine oder Imine oder Hydrogenphosphate durch.
Als Katalysator verwendet man zweckmäßig Triäthylamin, Pyridin,
Hexamethylenimin oder Natriumammoniumhydrogenphosphat.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird, wie folgt durchgeführt.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Hückflüßkühler
und Thermometer versehen ist, bringt man ^-Karboätho*'
xy-4Oxykuj2iarin und Wasser ein. Das erhaltene Gemisch erwärmt
man auf eine Temperatur von 50°<j und gibt geschmolzenes 1-Phe-
109823/2263
nyl-l-penten-j5-on zu. Das Reaktionsgemisch erwärmt man bis
sum öieden und kocht 5-8 Stunden.
Zur Intensivierung des Prozesses der Umsetzung der genannten Verbindungen führt man den Prozeß in Gegenwart von
Katalysatoren, der Amine oder Imine, oder Hydrogenphosphate durch.
Man verwendet zweckmäßig als Katalysatoren Triäthyla- |
min, Pyridin, Hexamethylenimin oder Katriuma:nmoniumh#drotjenphosphat.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur
unter Rühren ab. Ungereinigtes Zielprodukt fällt zum niederschlag aus, es wird abfiltriert, mit kaltem Wasser
gewaschen, bei einer !Temperatur von 1OO-3*O5°C getrocknet.
Die Ausbeute an ungereinigtem Zielprodukt beträgt 70-00%.Smp,
1.22-127°C. Das ungereinigte Zielprödukt kristallisiert man
mehrmals aus dem Isopropylaikohol oder dem Äthylalkohol um.
Die Ausbeute an gereinigtem Zielprodukt beträgt 5^-55%· "
Smp, 149-1510G.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung, werden
nachstehend folgende Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von 5- ( /. -Phenyl- B -propionyl··
äthyl)-4-oxykumarin angeführt.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühiür versehen ist, bringt man Vf3Ö g (0,,0j>2 Mol)
iJ-Karboäthoxy-^-oatykumarin, 0,15 [. (0,0015 Mol) 'jlriäbhyleuuin
109823/2 2 63
BAD
und 35 ml V/asser ein. Das xieakt ions gemisch erwärmt man unter
intensiv ent/ lft'ihren auf eine Temperatur von ^O O und gibt
5f44 g (0,0^4 Mol) geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on zu.
Dann erhitzt man das Gemisch bis zum Sieden und kocht '/ Stunden,
wonach das Gemisch unter !Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt wird.
"Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt
sorgfältig ab und wäscht mit Wasser in einer Menge von 230 ml
je 0,1 Mol 3-Karboäthoxy-4-O2^kumarin, das für die Reaktion
genommen wird, und trocknet bei einer Temperatur von 100-105°C.
Man erhält 8,7 g (85,7%) ungereinigtes Zielprodukt.
Smp. 147-1490G.
Das ungereinigte Zielprodukt wird zweimal aus dem Isopropylalkohol
uinkr istall is iert (je 1 g ungereinigtes Zielprodukt nimmt man 4-5 ml Alkohol). Man erhält 5,6 g (55,2>£) reines
Zielprodukt Smp. 149-1510C.
In einen ,Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem
Rückfl-ußkühler versehen ist, bringt man 23,4 g (0,1 Mol)
3-Karboäthoxy-4-oxykumarin, 1,61 g (0,01 Mol) Nafcriumaminoniumhydrogenphosphat
und 135 nd- Wasser ein. Das erhaltene
Gemisch erwärmt man unuer intensivem Rühren auf eine Temperatur
von 500C, gibt dann dem Kolben 16 g (0,1 Mol) geschmolzenes
l-Phenyl-l-penten-3-θη zu. Danach erhitzt man den Kolbeninhalt
bis zum Sieden und kocht 8 Stunden, wonach das Gemisch
109.823/2263
J^WC- M BAD ORIGiNAL
J^WC- M BAD ORIGiNAL
genommen wird, und trocknet bei einer Temperatur von 100-1050C
Man erhält 6,8 g (66,0%) ungereinigtes Zielprodukt, Smp.
Das ungereinigte Zielprodukt wird zweimal aus dem Isopropyl-
oder Äthylalkohol umkristallisiert (je 1 g ungereinigtes Zielprodukt nimmt man 4-5 ml Alkohol).Man erhält 2,35 S
(22»1#>
reines Zielprodukt. Smp. 0
In einen -Oreihalskolben, der mit einem Rührer und einem
Rückflußkühler versehen ist, bringt man 7»3Ö g (0,052 Mol)
^-Karboäthoxy-^-ojcykumarin und 55 ml Wasser ein. Das erhaltene Gemisch erwärmt man unter intensivem Rühren auf eine
Temperatur von 500C und gibt 5,44 g (0,054 Mol) geschmolzenes
1—Phenyl-l-penten-3—ÖD- zu. Dann erhitzt man die Reaktionsmasse bis zum Sieden und kocht 7 Stunden. Dann kühlt
man den KoIbenintialt auf Ziiamertemperatur ab. Den ausgefallenen niederschlag filtriert man ab, preßt sorgfältig ab und
wäscht mit Wasser in einer Menge von 200 ml je 0,1 Mol 5-Karboätxioxy-4-oxykumarin,
das für die Reaktion genommen wird," und trocknet bei einer Temperatur von 100-1050G. Man erhält
3»ö g (36,9%) ungereinigtes Zielprodukt. Smp. 145-14?°C.
Das ungerenigte Zielprodukt wird zweimal aus dem Isopropyl-
oder Äthylalkohol umkristallisiert (je 1 g ungereinigtes
Zielprodukt nimmt man 4-5 inl Alkohol). Man erhält
1 g (9,8%) reines Zielprodukt. Smp. 149-15I0C
109 823/2 263
bad original,; -; / /■ >
- β-
In einen, Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem
Rückflußkühler versehen ist, bringt man 7,38 g (0,032 Mol) 3-Karboäthoxy-4-oxykumarin, 0,15 S (0,0015 Mol) Ilexamethylen-
°imin und 35 ^l Wasser ein.
Das genannte Gemisch erwärmt man unter intensivem
Rühren, auf eine Temperatur von 500C und gibt 5,44 g (0,034
MoI)-geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on zu. Dann erhitzt
man die Reaktionsmasse bis zum Sieden und kocht ? Stunden.
Dann kühlt man den Kolbeninhalt auf Zimmertemperatur ab» Oen
ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt sorgfältig ab, wäscht mit Wasser in einer Menge von 230 ml je
0,1 Mol 3-Karboäthoxy-4-oxykumarin, das für die Reaktion
genommen wird, und trocknet bei einer Temperatur von 100- ~105°c. Man erhält ?,5 g (73,6%) ungereinigtes Zielprodukt.
Snip. 133-1370Ce Das ungereinigte Zielprodukt wird zweimal
aus dem Isopropyl- oder Äthylalkohol umkriställisiert (je 1 g
ungereinigtes Zielprodukt nimmt man 4-5 ml Alkohol. Idah
erhält 3j^> g (5^,4%) reines Zielprodukt. Smp. 149,5-1510C.'
10982372263
Claims (5)
1. Arzneimittel zur -Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen
Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff das J5- C A·' -Phenyl- P -propionyläthyl)-4-oxykumarin
der folgenden Formel, enthält: r
- CH-CH2-CD-CH2-CH5
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es den Wirkstoff in Kombination mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und !Füllstoffen enthält.
Verfahren zur Herstellung von J5- (oC -Phenyl- /£propionyläthyl)-4-oxykumarin,
das der Wirkstoff des Arzneimittels nach Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet,
daß das ^-Karboäthoxy-4-oxykumarin mit l-Phenyl-l-penten-2-on
in einem wässerigen Medium unter Kochen und anschließendem Abtrennen des Zielproduktes umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekannte
ichnet, daß die Umsetzung von p-Karboäthoxy-^-oxykuma1"·
rin mit l-Phenyl-l-penfcen-2-on in Gegenwart von Katalysatoren,
der Amine oder Imine, oder Ilydrogenphoaphate durchgeführt
wird.
10 9 8 2 3/2263 ~
BAD ORIGINAL
- ίο -
5. Verfahr en nach Anspruch $ und 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als Katalysator Triäthylaiain oder
Pyridin oder Hexamethylenimin oder Natriumaflunoniumiiydrö^enphosphat
verwendet werden.
109823/2263
OBtGINAL
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1765569A CH514575A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-(x-phenyl-B-propionyläthyl)-4-oxykumarin |
| DE19691959912 DE1959912C3 (de) | 1969-11-28 | 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| GB1288642D GB1288642A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-29 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1765569A CH514575A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-(x-phenyl-B-propionyläthyl)-4-oxykumarin |
| DE19691959912 DE1959912C3 (de) | 1969-11-28 | 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| GB5846769 | 1969-11-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1959912A1 true DE1959912A1 (de) | 1971-06-03 |
| DE1959912B2 DE1959912B2 (de) | 1976-07-01 |
| DE1959912C3 DE1959912C3 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3215482A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Moskovskij chimiko-technologičeskij institut imeni D.I. Mendeleeva, Moskva | Alkoholkomplexe der 4-oxykumarinderivate und verfahren zu deren herstellung |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3215482A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Moskovskij chimiko-technologičeskij institut imeni D.I. Mendeleeva, Moskva | Alkoholkomplexe der 4-oxykumarinderivate und verfahren zu deren herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH514575A (de) | 1971-10-31 |
| DE1959912B2 (de) | 1976-07-01 |
| GB1288642A (de) | 1972-09-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: VON FUENER, A., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |