DE1959912B2 - 3-(alpha-phenyl-beta-propionylaethyl)- 4-oxycumarin, ein verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents
3-(alpha-phenyl-beta-propionylaethyl)- 4-oxycumarin, ein verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittelInfo
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Description
C CH-CH,-CO—CH,-CH,
2. Verfahren zur Herstellung von 3-(a-Phenyl-/?-
propionyläthyl)-4-oxycumarin, dadurch gekennzeichnet,
daß man B-Carboäthoxy^-oxycumarin mit l-Phenyl-l-penten-3-on in an sich bekannter Weise
in wässerigem Medium unter Kochen umsetzt.
3. Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolytischen Erkrankungen, mit
einem Gehalt an der Verbindung des Anspruches 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft das 3-(<%-Phenyl-0-propionyI-fithyl)-4-oxycumarin,
ein Verfahren zu seiner Herstellung, sowie Arzneimittel zur Behandlung von thromboembolytischen
Erkrankungen mit einem Gehalt an dieser Verbindung.
Aus Chemical Abstracts, Band 68 (1968) Ref. Nr. 37 821y sowie Band 70 vom 21.3.69, Ref. Nr. 56 113b ist
die Verwendung des Natriumsalzes des 3-(«-Phenyl-/?-
propionyläthyl)-4-oxycumarins bekannt.
Die Herstellung von 3-substituiertem 4-Oxycumarin durch Umsetzung eines 4-Oxycumarins mit einem
ungesättigten Keton ist z. B. aus Chem. Abstracts, Band 58(1063), Seite 3381b - g sowie Band 66(1967). Ref. Nr.
94 872y zu entnehmen.
Die erfindungsgemäße Verbindung die eine freie Säure darstellt, ist stabil. Dagegen ist das bekannte
Natriumsalz, dieser Verbindung chemisch instabil, so daß seine Anwendung als Arzneimittel unzweckmäßig
ist. Die Gründe hierfür sind, daß der Arzt nicht weiß, wie groß der Gehalt an dem Wirkstoff in dem Präparat ist,
wenn er das Salz verwendet. Für die Approbation und damit die klinische Anwendung ist jedoch eines der
Kriterien die exakte Bestimmung des Wirkstoffgehaltes und damit der Verabreichungsmöglichkeiten. Die
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber dem Salz liegt also nicht in der Wirkung als
Wirkstoff begründet, sondern seiner Stabilität.
Es wurden der quantitative Gehalt des bekannten Salzes in Proben ermittelt, und zwar in frisch
hergestellten Drogen, dann nach lwöchiger Lagerung und nach einem Monat. Die quantitative Bestimmung
wurde durch Titrieren einer Salzeinwaage mit 0,1 normaler Salzsäurelösung in Gegenwart von Phenolphtha
lein durchgeführt. Es wurden dabei folgende Ergebnisse erhalten:
Frisch erhalte- 98.25
nes Salz
Nach lwöchiger 99,80
Lagerung
Nach lmonati- 103.09
ger Lagerung
ger Lagerung
die Lösung der Salzprobe in destilliert. Wasser ist klar
bei der Lösung der Salzprobe in destilliert. Wasser bildet sich eine leichte
Trübung
bei der Lösung der Salzprobe in destilliertem Wasser
bildet sich eine beachtliche Trübung
Die angeführten Werte zeigen, daß das Salz chemisch instabil ist, was auf der Umsetzung des Salzes mit dem
CO2-Gehalt der Luft beruht. Aus diesem Grunde kann
man das Salz nicht als Arzneimittel einsetzen.
Das 3-(«-Phenyl-0-propionyläthyl)-4-oxycumariii ist
ein Antikoagulans indirekter anhaltender Wirkung, es senkt die Blutgerinnung infolge einer Unterdrückung
der Biosynthese der Faktoren der Blutgerinnung: 11 (Prothrombin). VlI (Prokonvertin), IX (Christmas-Faktor)
und X (Stuart-Prower-Faktor).
Es kann zur Behandlung von Myocardinfarkt. Ischämie des Herzens, Trombophlebiten, Phlebothrombosen,
Trombosen größerer Arterien der Extremitäten, der Bauchhöhle und anderer thromboembolischen
Erkrankungen verwendet werden.
Gegenüber den bekannten Antikoagulatien besitzt es eine Reihe von Vorteilen. Es ist weniger toxisch und
wird verhältnismäßig leicht aus dem Organismus ausgeschieden. 24 - 36 Stunden nach dem Absetzen
eines entsprechenden Arzneimittels mit einem Gehalt an dem 3-(«-Phenyl-/?-propionyläthyl)-4-oxycumarin
nähert sich beim Kranken die Blutgerinnung dem Ausgangsstand. Die erfindungsgemäße Verbindung ist
ein milderes Antikoagulans und wird von den Kranken gut vertragen. In den meisten Fällen beobachtet man bei
der Behandlung eine Schwächung von Schmerzen in der Herzgegend. Die erfindungsgemäße Verbindung kann
als Arzneimittel in Form von Kombinationen mit den üblichen inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln
oder Füllstoffen verwendet werden.
Seine Heilwirkung wurde in spezialisierten Kliniken an 70 Kranken an Ischämie des Herzens untersucht.
Das Mittel wurde peroral in Form von Tabletten in einer Dosis von 20 bis 40 mg an erfindungsgemäßer
so Verbindung am ersten Tag verordnet. Im nachfolgenden wurde eine unterstützende Dosis von 5 — 10 mg pro
Tag verordnet. Je nach der individuellen Empfindlichkeit des Kranken kann die unterstützende Dosis
schwanken. Bei der Behandlung mit dem Arzneimittel in den genannten Dosen wurde eine wirksame Senkung
der Blutgerinnung auf therapeutischen Zahlen, d. h. bis zu einer Vergrößerung der Thromboplastin-Zeit nach
Quick um das 2- bis 2,5fache beobachtet. Die Wirkung erreichte das Maximum 36 — 48 Stunden nach der
Verwendung des Arzneimittels. Die unterstützenden Dosen gewährleisten ein verhältnismäßig stabiles
Niveau der Blutgerinnung im vorgegebenen Bereich. Bei einzelnen Kranken wurde individuelle Empfindlichkeit
gegen das Arzneimittel festgestellt. Eine notwendi-
6s ge Bedingung für die Verwendung des Arzneimittels ist die Untersuchung jeweils nach 48 Stunden von Harn
sowie von Blut auf die Aktivität des Prothrombinkom-Dlexes.
Die erfindungsgemäße Verbindung verwendet man in Form von Tabletten mit einem Gehalt an dem
betreffenden Wirkstoff von 0,01 g und an Verdünnungsmitteln und Füllstoffen bis 0.1 g.
Bei einer Überdosierung ist das Auftreten von s Symptomen der hämorrhagischen Diathese möglich.
Zur Verhinderung dieser Komplikation muß man streng <lie Aktivität des Prothrombinkomplexes von Blut
Überwachen, die Durchlässigkeit der Haargefäße untersuchen und Harnanalysen durchführen. Beim ι ο
Auftreten von Komplikationen ist die Verabreichung zeitweilig zu unterbrechen, das Vitamin K1 besser Ki,
sowie Präparate aus der Gruppe des Vitamins P sind zu verordnen.
Das 3-(a-Phenyl-jJ-propionyläthyl)-4-oxycumarin
wird dadurch hergestellt, daß man 3-Carbäihoxy-^-oxycumarin
mit l-Phenyl-l-penten-3-on in an sich bekannter
Weise in wässerigem Medium unter Kochen umsetzt
Man führt die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Katalysatoren wie Aminen oder I minen
oder Hydrogenphosphaten durch.
Geeignete Katalysatoren sind Triäthylamin, Pyridin. Hexamethylenimin oder Natriumammoniumhydrogenphosphat.
Die Umsetzung wird wie folgt durchgeführt: In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Rückflußkühler
und Thermometer versehen ist, bringt man 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin und Wasser ein. Das erhaltene
Gemisch erwärmt man auf eine Temperatur von 5O0C
und gibt geschmolzenes 1-Phenyl-l-penten-3-on hinzu.
Das Reaktionsgemisch erwärmt man dann bis zum Sieden und kocht 5 — 8 Stunden.
Zur Intensivierung der Umsetzung führt man die Reaktion in Gegenwart der obigen Katalysatoren
durch.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur unter Rühren ab. Dabei fällt ungereinigtes
Verfahrensprodukt als Niederschlag aus, den man abfiltriert, mit kaltem Wasser wäscht und bei einer
Temperatur von 100 — 1050C trocknet. Die Ausbeute
an ungereinigtem Verfahrensprodukt (F. 132 — 137°C) beträgt 70 — 80%. Durch nochmalige Umkristall isation
des Rohproduktes aus Isopropylalkohol oder Äthylalkohol erhält man gereinigtes 3-(«-Phenyl-/S-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 149 — 1500C in einer Ausbeute von 54 — 55%.
5°
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 7,38 g
(0,032 Mol) 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin, 0,15 g (0,0015 Mol) Triäthylamin und 35 ml Wasser ein. Das Reaktionsgemisch
erwärmt man unter intensivem Rühren auf eine Temperatur von 50°C und gibt 5,44 g (0,034 Mol)
geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on zu. Dann erhitzt man das Gemisch bis zum Sieden und kocht 7 Stunden,
wonach das Gemisch unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt wird.
Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt ihn sorgfältig ab und wäscht diesen mit Wasser,
das in einer Menge von 230 ml je 0,1 Mol des eingesetzten 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin verwendet
wird. Anschließend trocknet man diesen Niederschlag bei einer Temperatur von 100 — 1050C.
Man erhält 8,7 g (85,7%) rohes 3-(«-Phenyl-jS-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 147 — 149°C.
Das Rohprodukt wird zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz nimmt
man 4 - 5 ml Alkohol). Man erhält 5,6 g (55,2%) der reinen Verbindung yojtj F. 149 — !510C.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 23,4 g
(0,1 Mol) 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin, 1,61 g(0,01 Mol) Natriumarnmoniumhydrogenphosphat und 135 ml Wasser
ein. Das Gemisch erwärmt man unter intensivem Rühren auf eine Temperatur von 500C und gibt dann in
den Kolben 16 g (0,1 Mol) geschmolzenes 1-Phenyl-1-penten-3-on.
Danach erhitzt man den Kolbeninhalt bis zum Sieden und kocht 8 Stunden, wonach das Gemisch
weiter unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert,
gründlich abgenutscht und mit Wasser gewaschen, und zwar 230 ml auf 0,1 Mol S-Carboäthoxy^-oxycumarin,
das zur Umsetzung verwendet wurde. Der erhaltene Niederschlag wird bei einer Temperatur von 100 —
105°C getrocknet. Man erhält 26 g (80,5%) unreines 3-(«-Phenyl-j9-propionyläthyl)-4-oxycumarin vom F. 146
- 149° C.
Pas Rohprodukt wird dann zweimal aus Isopropylalkohol umkriEtallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz
nimmt man 4 — 5 ml Alkohol). Man erhält 17,6 g (54,7%)
der reinen Verbindung vom F. 149 — 151 ° C.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 7,38 g
(0,032 Mol) 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin und 35 ml Wasser ein. Das Gemisch erwärmt man unter
intensivem Rühren auf eine Temperatur von 5O0C und gibt 5,44 g (0,034 Mol) geschmolzenes 1-Phenyl-l-penten-3-on
zu. Dann erhitzt man das Ganze bis zum Sieden und kocht 7 Stunden. Hierauf kühlt man den
Kolbeninhalt auf Zimmertemperatur ab. Den dabei ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt ihn
sorgfältig ab und wäscht diesen mit Wasser, das in einer Menge von 200 ml je 0,1 Mol des eingesetzten
3-Carboäthoxy-4-oxycumarinii verwendet wird. Anschließend
trocknet man das Produkt bei einer Temperatur von 100 - 105°C. Man erhält 3,6 g (36,9%)
unreines 3-(ot-Phenyl-j3-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 145- 147°C.
Das ungereinigte Produkt wird zweimal aus lsopropyl-
oder Äthylalkohol umkristallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz nimmt man 4 — 5 ml Alkohol). Man
erhält 1 g (9,8%) der reinen Verbindung vom F. 149 —
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 7,38 g
(0,032 Mol) 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin, 0,15 g (0,0015
Mol) Hexamethylenimin und 35 ml Wasser ein. Dieses Gemisch erwärmt man nun unter intensivem Rühren auf
eine Temperatur von 50°C und gibt 5,44 g (0,034 Mol) geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on hinzu. Dann
erhitzt man das Reaktionsgemisch bis zum Sieden und kocht 7 Stunden. Dann kühlt man den Kolbeninhalt auf
Zimmertemperatur ab. Den hierbei ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt ihn sorgfältig ab,
wäscht diesen mit Wasser, das in einer Menge von 23OmI je 0,1 Mol des eingesetzten 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin
verwendet wird und trocknet den Rückstand bei einer Temperatur vor 100 — 105° C. Man
erhält 7,5 g (73,6%) rohes 3-(a-Phenyl-0-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 133 — 137 0C Das
Rohprodukt wird zweimal aus Isopropyl oder Äthylalkohol umkristallisiert üe ' έ ungereinigte Substanz
nimmt man 4 - 5 ml Alkohol). Man erhält 5,5 g (54,4%) der reinen Verbindung vo;n F. 149,5 — 151°C.
Claims (1)
- t "J II. j-\i*der FormelPatentansprüche:1 O ..MKlA>**jl-fj-i/ivFpi^'njSalzprobeGehalt Bemerkungen
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1765569A CH514575A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-(x-phenyl-B-propionyläthyl)-4-oxykumarin |
| DE19691959912 DE1959912C3 (de) | 1969-11-28 | 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| GB1288642D GB1288642A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-29 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1765569A CH514575A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-(x-phenyl-B-propionyläthyl)-4-oxykumarin |
| DE19691959912 DE1959912C3 (de) | 1969-11-28 | 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| GB5846769 | 1969-11-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1959912A1 DE1959912A1 (de) | 1971-06-03 |
| DE1959912B2 true DE1959912B2 (de) | 1976-07-01 |
| DE1959912C3 DE1959912C3 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH514575A (de) | 1971-10-31 |
| DE1959912A1 (de) | 1971-06-03 |
| GB1288642A (de) | 1972-09-13 |
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