DE1959912C3 - 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von 3-(x-Phenyl-ßpropionyläthyl)-4-oxycumarin,
dadurch gekennzeichnet, daß man S-Carboäthoxy^-oxycumarin mit
l-Phenyl-l-penten-3-on in an sich bekannter Weise
in wässerigem Me 4him unter Kochen umsetzt
3. Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolytischen Erkrankungen, mit
einem Gehalt an der Verbindung des Anspruches 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft das 3-(<x-Phenyl-/?-propionyläthyl)-4-oxycumarin,
ein Verfahren zu seiner Herste!- lung, sowie Arzneimittel zur Behandlung von thromboembolytischen
Erkrankungen mit einem Gehalt an dieser Verbindung.
Aus Chemical Abstracts, Band 68 (1968) Ref. Nr. 37 821 y sowie Bar.d 70 vom 21.3.69, Ref. Nr. 56 113b ist
die Verwendung des Natriumsalzes des 3-(ot-Phenyl-/}-propionyläthyl)-4-oxycumarins
bekannt
Die Herstellung von 3-substituiertem 4-Oxycumarin
durch Umsetzung eines 4-Oxycumarins mit einem ungesättigten Keton ist z. B. aus Chem. Abstracts, Band
58(1063),Seite 3381b - g sowie Band66(1967), Ref. Nr.
94 872y zu entnehmen.
Die erfindungsgemäße Verbindung die eine freie Säure darstellt ist stabil. Dagegen ist das bekannte
Natriumsalz, dieser Verbindung chemisch instabil, so daß seine Anwendung als Arzneimittel unzweckmäßig
ist Die Gründe hierfür sind, daß der Arzt nicht weiß, wie groß der Gehalt an dem Wirkstoff in dem Präparat ist
wenn er das Salz verwendet. Für die Approbation und damit die klinische Anwendung ist jedoch eines der
Kriterien die exakte Bestimmung des Wirkstoffgehaltes und damit der Verabreichungsmöglichkeiten. Die
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber dem Salz liegt also nicht in der Wirkung als
Wirkstoff begründet, sondern seiner Stabilität.
Es wurden der quantitative Gehalt des bekannten Salzes in Proben ermittelt, und zwar in frisch
hergestellten Drogen, dann nach lwöchiger Lagerung und nach einem Monat. Die quantitative Bestimmung
wurde durch Titrieren einer Salzeinwaage mit 0,1 normaler Salzsäurelösung in Gegenwart von Phenolphthalein
durchgeführt. Es wurden dabei folgende Ergebnisse erhalten:
Frisch erhalte- 98,25
nes Salz
nes Salz
Nach lwöchiger 99,80
Lagerung
Lagerung
Nach Imonati- 103,09
ger Lagerung
ger Lagerung
die Lösung der Salzprobe in destilliert Wasser ist klar
bei der Lösung der Salzprobe in destilliert. Wasser bildet sich eine leichte
Trübung
Trübung
bei der Lösung der Salzprobe in destilliertem Wasser bildet sich eine beachtliche
Trübung
Die angeführten Werte zeigen, daß das Salz chemisch instabil ist was auf der Umsetzung des Salzes mit dem
CO?-Gehalt der Luft beruht Aus diesem Grunde kann man das Salz nicht als Arzneimittel einsetzen.
Das 3-(Ä-Phenyl-/?-propionyläthyl)-4-oxycumarin ist
ein Antikoagulans indirekter anhaltender Wirkung, es senkt die Blutgerinnung infolge einer Unterdrückung
der Biosynthese der Faktoren der Blutgerinnung: II (Prothrombin), VII (Prokonvertin). IX (Christmas-Faktor)undX(Stuart-Prower-Faktor).
Es kann zur Behandlung von Myocardinfarkt Ischämie des Herzens. Trombophlebiten, Phlebothrombosen,
Trombosen größerer Arterien der Extremitäten, der Bauchhöhle und anderer thromboembolischen
Gegenüber den bekannten Antikoagulatien besitzt es eine Reihe von Vorteilen. Es ist weniger toxisch und
wird verhältnismäßig leicht aus dem Organismus ausgeschieden. 24 — 36 Stunden nach deni Absetzen
eines entsprechenden Arzneimittels mit einem Gehalt an dem 3-(<x-Phenyl-f?-propionyläthyl)-4-oxycumarin
nähert sich beim Kranken die Blutgerinnung dem Ausgangsstand. Die erfindungsgemäße Verbindung ist
ein milderes Antikoagulans und wird von den Kranken gut vertragen. In den meisten Fällen beobachtet man bei
der Behandlung eine Schwächung von Schmerzen in der Herzgegend. Die erfindungsgemäße Verbindung kann
als Arzneimittel in Form von Kombinationen mit den üblichen inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln
oder Füllstoffen verwendet werden.
Seine Heilwirkung wurde in spezialisierten Kliniken an 70 Kranken an Ischämie des Herzens untersucht.
Das Mittel wurde peroral in Form von Tabletten in einer Dosis von 20 bis 40 mg an erfindungsgemäßer
Verbindung am ersten Tag verordnet. Im nachfolgenden
wurde eine unterstützende Dosis von 5 — 10 mg pro Tag verordnet. Je nach der individuellen Empfindlichkeit
des Kranken kann die unterstützende Dosis schwanken. Bei der Behandlung mit dem Arzneimittel in
den genannten Dosen wurde eine wirksame Senkung der Blutgerinnung auf therapeutischen Zahlen, d. h. bis
zu einer Vergrößerung der Thromboplastin-Zeit nach Quick um das 2- bis 2,5fache beobachtet Die Wirkung
erreichte das Maximum 36 — 48 Stunden nach der Verwendung des Arzneimittels. Die unterstützenden
Dosen gewährleisten ein verhältnismäßig stabiles Niveau der Blutgerinnung im vorgegebenen Bereich.
Bei einzelnen Kranken wurde individuelle Empfindlichkeit gegen das Arzneimittel festgestellt. Eine notwendi-
6s ge Bedingung für die Verwendung des Arzneimittels ist
die Untersuchung jeweils nach 48 Stunden von Harn sowie von Blut auf die Aktivität des Prothrombinkomplexes.
Die erfindungsgemäße Verbindung verwendet man in
Form von Tabletten mit einem Gehalt an dem betreffenden Wirkstoff von 0,01 g und an Verdünnungsmitteln
und Füllstoffen bis 0,1 g.
Bei einer Oberdosierung ist das Auftreten von Symptomen der hämorrhagischen Diathese möglich.
Zur Verhinderung dieser Komplikation muß man streng die Aktivität des Prothrombinkomplexes von Blut
Oberwachen, die Durchlässigkeit der Haargefäße untersuchen und Harnanalysen durchführen. Beim
Auftreten von Komplikationen ist die Verabreichung zeitweilig zu unterbrechen, das Vitamin K, besser Ki,
sowie Präparate aus der Gruppe des Vitamins P sind zu verordnen.
Das 3-(a-Phenyl-/J-propionyläthyl)-4-oxycumarin
wird dadurch hergestellt, daß man S-Carbäthoxy-^-oxycumarin
mit l-Phenyl-l-penten-3-on in an sich bekannter
Weise in wässerigem Medium unter Kochen umsetzt
Man führt die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwar! von Katalysatoren wie Aminen oder Iminen
oder Hydrogenphosphaten durch.
Geeignete Katalysatoren sind Triäthylamin, Pyridin, Hexamethylenimin oder Natriumammoniumhydrogenphosphat
Die Umsetzung wird wie folgt durchgeführt: In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Rückflußkühler
und Thermometer versehen ist bringt man 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin
und Wasser ein. Das erhaltene Gemisch erwärmt man auf eine Temperatur von 5O0C
und gibt geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on hinzu. Das Reaktionsgemisch erwärmt man dann bis zum
Sieden und kocht 5 — 8 Stunden.
Zur Intensivierung der Umsetzung führt man die
Reaktion in Gegenwart der obigen Katalysatoren durch.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur unter Rühren ab. Dabei fällt ungereinigtes
Verfahrensprodukt als Niederschlag aus, den man abfiltriert, mit kaltem Wasser wäscht und bei einer
Temperatur von 100 — 1050C trocknet. Die Ausbeute
an ungereinigtem Verfahrensprodukt (F. 132 — 1370C)
beträgt 70 — 80%. Durch nochmalige Umkristaljisation
des Rohproduktes aus Isopropylalkohol oder Äthylalkohol erhält man gereinigtes 3-(a-Phenyl-0-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 149 — 1500C in einer Ausbeute von 54 — 55%.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 738 g
(0,032 Mol) 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin, 0,15 g (0,0015
Mol) Triäthylamin und 35 ml Wasser ein. Das Reaktionsgemisch erwärmt man unter intensivem Rühren auf
eine Temperatur von 500C und gibt 5,44 g (0,034 Mol) geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on zu. Dann erhitzt
man das Gemisch bis zum Sieden und kocht 7 Stunden, wonach das Gemisch unter Rühren auf Zimmertemperatur
abgekühlt wird.
Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt ihn sorgfältig ab und wäscht diesen mit Wasser,
das in einer Menge von 230 ml je 0,1 Mol des eingesetzten 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin verwendet
wird. Anschließend trocknet man diesen Niederschlag bei einer Temperatur von 100 — 105° C.
Man erhält 8,7 g (85,7%) rohes 3-(«-Phenyl-/?-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 147 - 1490C.
Das Rohprodukt wird zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz nimmt
man 4 - 5 ml Alkohol). Man erhält 5,6 g (55,2%) der reinen Verbindung vom F. 149 — 151°C
5
5
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler verseben ist, bringt man 23,4 g
ίο (0,1 Mol)3-Carboäthoxy-4-oxycumarin, 1,61 g(0,01 Mol)
Natriumammoniumhydrogenphosphat und 135 ml Wasser ein. Das Gemisch erwärmt man unter intensivem
Rühren auf eine Temperatur von 500C und gibt dann in
den Kolben 16 g (0,1 Mol) geschmolzenes 1-Phenyl-1-s
penten-3-on. Danach erhitzt man den Kolbeninhalt bis zum Sieden und kocht 8 Stunden, wonach das Gemisch
weiter unter Ruhten auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Der aufgefallene Niederschlag wird abfiltriert,
gründlich abgenutscht und mit Wasser gewaschen, und zwar 230 ml auf 0,1 Mol S-Carboäthoxy^-oxycumarin,
das zur Umsetzung verwendet wurde. Der erhaltene Niederschlag wird bei einer Temperatur von 100 —
1050C getrocknet Man erhält 26 g (80,5%) unreines
3-(«-Phenyl-/J-propionyläthyl)-4-oxycumarin vom F. 146
- 149°C.
Das Rohprodukt wird dann zweimal aus Isopropylalkohol
umkristallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz nimmt man 4 — 5 ml Alkohol). Man erhält 17,6 g (54,7%)
der reinen Verbindung vom F. 149 — 151° C.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 738 g
(0,032 Mol) S-Carboäthoxy^-oxycumarin und 35 ml Wasser ein. Das Gemisch erwärmt man unter
intensivem Rühren auf eine Temperatur von 5O0C und gibt 5,44 g (0,034 Mol) geschmolzenes 1-Phenyl-1-penten-3-on
zu. Dann erhitzt man das Ganze bis zum Sieden und kocht 7 Stunden. Hierauf kühlt man den
Kolbeninhalt auf Zimmertemperatur ab. Den dabei ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt ihn
sorgfältig ab und wäscht diesen mit Wasser, das in einer Menge von 200 ml je 0,1 Mol des eingesetzten
3-Carboäthoxy-4-oxycumarins verwendet wird. Anschließend trocknet man das Produkt bei einer
Temperatur von 100 - 1050C Man erhält 3,8 g (36,9%) unreines 3-(«-Phenyl-0-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom F. 145 - 147°C.
Das ungereinigte Produkt wird zweimal aus Isopropyl-
oder Äthylalkohol umkristallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz nimmt man 4 — 5 ml Alkohol). Man
erhält 1 g (9,8%) der reinen Verbindung vom F. 149 —
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist, bringt man 738 g
(0,032 Mol) 3-Carboäthoxy-4-oxycumarin, 0,15 g (0,0015 Mol) Hexamethylenimin und 35 ml Wasser ein. Dieses
Gemisch erwärmt man nun unter intensivem Rühren auf eine Temperatur von 500C und gibt 5,44 g (0,034 Mol)
geschmolzenes l-Phenyl-l-penten-3-on hinzu. Dann
erhitzt man das Reaktionsgemisch bis zum Sieden und kocht 7 Stunden. Dann kühlt man den Kolbeninhalt auf
Zimmertemperatur ab. Den hierbei ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, preßt ihn sorgfältig ab,
wäscht diesen mit Wasser, das in einer Menge von 230 ml je 0,1 Mol des eingesetzten 3-Carboäthoxy~4-oxycumarin
verwendet wird und trocknet den Rückstand bei einer Temperatur von 100 — 1050C Man
erhält 7,5 g (73,6%) rohes 3-{<x-Phenyl-/?-propionyläthyl)-4-oxycumarin
vom R 133 — 137°C Das Rohprodukt wird zweimal aus Isopropyl oder Äthylalkohol
umkristallisiert (je 1 g ungereinigte Substanz nimmt man 4 — 5 ml Alkohol). Man erhält 5,5 g (54,4%)
der reinen Verbindung vom R 149,5 — 151°C
Claims (1)
1. 3-{«-Phenyl-ß-propionyläthyl)-4-oxycumarin
der Formel
Salzprobe
Gehalt Bemerkungen
( ti --CH2-CO-CH2-CHj
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1765569A CH514575A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-(x-phenyl-B-propionyläthyl)-4-oxykumarin |
| DE19691959912 DE1959912C3 (de) | 1969-11-28 | 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| GB1288642D GB1288642A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-29 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1765569A CH514575A (de) | 1969-11-26 | 1969-11-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-(x-phenyl-B-propionyläthyl)-4-oxykumarin |
| DE19691959912 DE1959912C3 (de) | 1969-11-28 | 3-(alpha-Phenyl-beta-propionyläthyl)-4-oxycumarin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| GB5846769 | 1969-11-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1959912A1 DE1959912A1 (de) | 1971-06-03 |
| DE1959912B2 DE1959912B2 (de) | 1976-07-01 |
| DE1959912C3 true DE1959912C3 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=
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