DE2108043A1 - Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II - Google Patents

Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II

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DE2108043A1 DE19712108043 DE2108043A DE2108043A1 DE 2108043 A1 DE2108043 A1 DE 2108043A1 DE 19712108043 DE19712108043 DE 19712108043 DE 2108043 A DE2108043 A DE 2108043A DE 2108043 A1 DE2108043 A1 DE 2108043A1
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Description

" Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II "
Priorität: 18. März 1970, V.St.A., Nr. 20860
6. August 1970, V.St.A-, Nr. 61794
Die Erfindung betrifft Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II der allgemeinen Formel I
A-tryptophyl-alanyl-prolyl-
(i)
in der A ein acylierter Lysylrest ist und die Acylgruppe sich ableitet von N-Carboxymethyliflalelniinid, I-Carooxypropylazetidin-4-on, i-Carboxyplienylazetidiri-'-i- or. > Jodessirjsäure, ?-Beui:/loxycarbonylfimino-5-chlorlävulinsRure odar S-Hyüroxychinolin-5-sulfonsäure, den Pyroglutamyl-, !"yroglutainyl-norleucyl-^ Pyroglutamyl-histidyl-, Pyroglutamyl-arginy'.' -, Pyroglutamyl-ornithy.i -, N2- -Pyroglutamyl-lysyl- oder Ben5JyloxyGarbonyl-6-diazo-5-oxo-
109840/180a
norleucylrest, und Y eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylschutzgruppe ist, oder der allgemeinen Formel II
Pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-B (II)
in der B den Alanin-, Isoleueyl-prolin-, Threonyl-pxolin-, Alanyl-glycin- oder Alanyl-sarcosinrest bedeutet, oder der allgemeinen Formel III
Pyroglutamyl-lysyl-C-alanyl-prolyl-Y (III)
in der G den Phenylalanyl-, Histidyl-, p-Aminobenzoyl- oder D-Tryptophanylrest bedeutet und Y eine Hydroxygruppe oder eine CarboxylGchutzgruppe ist, oder der allgemeinen Formel iv
E-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-F-prolyl-G-isoleucylprolyl-prolyl-Y (IV)
in der B der Pyroglutamyl- oder Pyroglutamyl-glycyl-glyc5rlrest, F der Threonyl- oder Glycylrest und G der Glutaminyl- oder Glutamylrest und Y eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylschutzgruppe iet.
Der Rest Y in den Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formeln kann somit entweder eine Hydroxygruppe, das heisst, ein Prolylrest mit freier Carboxylgruppe, oder ein Prolylrest mit C-teriainaler geschützter Carboxylgruppe sein, in der die Carboxylfunktion des Prolins mit einer Schutzgruppe umgesetzt ist. Spezielle Peptide der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
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1. Maleyl-Gly-Lys-Trp-Ala-Pro-OH
2. p-(2-Gxo-azetidin-1-yl)-benzoyl-Lys-Trp-Ala-Pro-OH 3· 3-(2-Oxo-azetidin-1-yl)-propionyl-Lys-Trp-Ala-Pro~OH 4- Jodacetyl-Lys-Trp-Ala-Pro-OH
5. N06-(2-Benzyloxycarbonylamino-5-chlor-lavulinyl)-Lya-Trp-Ala-Pro-OH
6. N^-(8-Hydroxychinolin-5-sulfon7l)-Lys-Trp-Ala-Pro-OH
7. Benzyloxycarbonyl-e-äiazo-S-oxo-Nle-Trp-Ala-Pro-OH
8. Pyr-Trp-Ala-Pro-OH
9. Pyr-Nle-Trp-Ala-Prc-OH 10· Pyr-HiB-Trp-Ala-Pro-OH
11. Pyr-Orn-Trp-Ala-Pro-OH
12. Pyr-Arg-Trp-Ala-Pro-OH
13. Ne-Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro-OH
Spezielle Beispiele für die Peptide der allgemeinen Formel II sind: .. ._ -
14. Pyr-Lys-Trp-Ala
15. Pyr-Lys-Ttp-Ile-Pro
16. Pyr-Lys-Trp-Thr-Pro
17. Pyr-Lys-Trp-Ala-Gly
18. Pyr-Lys-Trp-Ala-Sar ■- —
Spezielle Beispiele für Peptide der allgemeinen Formel III sind: ·
109840/1808
ORIGINAL INSPECTED
19. Pyr-Lys-Phe-Ala-Pro-OH
20. Pyr-Lys-His-Ala-Pro-OH
21. Pyr-Lys-p-aminobenzoyl-Ala-Pro-OH
22. Pyr-Lys-D-Trp-Ala-Pro-OH
Spezielle Beispiele für Peptide der allgemeinen Formel IV sind
23. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-Oll
24. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH
25. Pyr-Gly-Gly-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-IIe-
Pro-Pro-OH
26. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH
27. pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-üH 23. Pyr-Gly-Gly-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-
Pro-Pro-OH
Me nachstellend genannten Peptide sind Zwischenprodukte aur Herstellung der verschiedenen Peptide der Erfindung :
29· tert.-Butyloxycarbonyl-Ala-Pro-benzylester
30« p-Nitrobenzoyl-Ala-Pro-benzylester
31· tert.-Butyloxyearoonyl-Trp-Ala-Pro-benzylester
32. tert.-Butyloxycarbonyl-Trp-Ala-Pro
33· TS -tert.-Butyloxycarbonyl-N -benzyloxycarbonyl-Lys-Trp-Ala-Pro-benzylester
34. H^-tert .-Butyloxycarbonyl-Lys-Trp-ila-Pro
35· Pyr-N^ -benzyloxycarbonyl-Lys-Trp-Ala-Pro-benzylester
36. tert.-Butyloxycarbonj'-l-His-Trp-Ala-Pro-benzylester
109840/1808
37. GIn-Ile-Pro-Pro
38. Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
39. Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
40. Pro-Thr-Pro-Gln-lle-Pro-Pro
41. Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
42. Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
43. Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
44. Glu-Ile-Pro-Pro
45. Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
46. Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
47. Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
48. Arg-Pro-Thr'-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
49. Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
50. Trp-Pro-~Arg-Pro-Thr-Pro-Giiv~Ile-Pro~Pro
51. Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro -
52. Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro ...-.
53. Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
54. Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
55. Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glü-Ile-Pro-Pro
56. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro
57. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
58. GIy-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
59. Pro-Gly-Pro-Gin-Ile-Pro-Prο .
60. Arg-Pro-Gly- Pro-Gln-Ile- Pro- Pro
61. Pr ο-Arg- Pr o-Gly- Pro-Gin- lie- Pro- Pro
62. Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gin-lie-Pro-Pro
1 0 9 8 A 0 / 1 8 0 8 owqinal inspects
Die Verbindungen der Erfindung können als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Peptidsalze als Arzneistoffe zur Behandlung von essentiellem Hochdruck verwendet werden. Beispiele für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate und Halogenacetate, wie die Trifluoracetate und Dichloracetate.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form der freien, das heisst. ungeschützten Peptide oder als geschützte Peptide verwendet werden, wobei entweder die N-ständige Aminosäure oder die N-ständige Carboxylgruppe oder beide Gruppen geschützt sind.
Die Wahl der Aminoschutzgruppe hängt von verschiedenen Faktoren ab, z.B. der Art der Aminosäure oder des Peptide, das an lit N-terminale Gruppe der Aminosäure oder des Peptide gebunden werden soll, der Leichtigkeit der Abspaltung der Schutzgruppe, dem Lösungsmittel, der. Temperatur usw.. Einige übliche Aminoschutzgruppen sind:
1. Amin-hydrochloride
2. die p-Toluolsulfonylgruppe
3· die Benzyloxycarbonylgruppe
4· substituierte Benzyloxycarbonylgruppen und andere
Urethanschu-bzgrappen ■
5· die 'Trifluoracetylgruppe
6. die Phthalylgruppe (oder Phthaloylgruppe)
7· die Diphenylmet'nylgruppe (Benzhydryl) und Triphenylmethylgruppe (Trityl)
8. die Formylgruppe
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g. Lactame
10. Schiff-Basen und Enamine
11. die Benzylsulfonylgruppe
12. die Iritylsulfenyl- und Arylsulfenylgruppen.
Beispiele für spezielle Schutzgruppen sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl- und Tosylgruppe. Eine vollständigere Aufzählung findet sich in den Textbüchern über die Peptidsynthesen, z.B. Bodansaky et al., "Peptide Synthesis", Kapi tel 4, Interscience Publishers, 1966, oder Schroder et al., "The Peptides", Vol. I1 Seiten XXIII bis*XXIX, Academic Press, 1965.
Die Wahl der Carboxylechutzgrup^e hän^4. übenfalls von verschiedenen Paktoren ab, z.B. der Art des herzustellenden Peptide, der Leichtigkeit der Abspaltung der Schutzgruppe, dem Lösungsmittel, der Temperatur usw.
Einige übliche Carboxylschutzgruppen sind :
1. Salzbildung
2. niedere Alkylester
3. Phenyl-substituierte niedere Alkylester, z.B. Benzyl- und Benzhydryies ter
4. p-fTitrobenzylester 5· p-Methoxybenzylester 6. Fhthalimidomethylester 7· tert.-Butylester
8. Cyclopentylester
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9· Methylthioäthylester
10. die Trimethylsilylgruppe
11. Hydrazide
Spezielle Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind dia Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und Benzylgruppen. Eine vollständigere Aufzählung dieser Schutsgruppen findet sich in Textbüchern über die Peptidsynthese, wie in dem vorstehend genannten Buch von Bodanszky et al., in Kapitel 4, oder in dem vorstehend genannten Buch von Schroder et al..
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die Umwandlung vocj Angiotensin I in Angiotensin II. Bei einer Konzentration von etwa 0,05 -bis etwa 10 mcg/ml hemmen sie die Umwandlung von 50 $> Angiolensin I einer Konzentration von-5 mMol. Bei einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg sind die Verbindungen der Erfindung wirksam zur Verringerung von Hochdruck bei der Ratte. Zu diesem Zweck können sie oral oder parenteral zusammen mit üblichen Trägerstoffen verabfolgt werden.
In den Verbindungen der Erfindung können andere funktioneile Gruppen, wie Hydroxy- und Guanidinogruppen, sowie andere Aminogruppen als die N-terminale Aminogruppe und Carboxylgruppe ungeschützt oder durch übliche Schutzgruppen geschützt sein.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Aminosäuren haben die !»-Konfiguration, sofern nichts anaereB angegeben ist.
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Beispiel 1 tert.-Butyloxycarbonyl-alanyl-prolin-benzylester
16,5 g Prolinbenzyieuter-hydrochlorid werden in 342 ml Dimethylformamid gelöst. Die lösung wird auf O 0C abgekühlt und mit 9»8 ml Triäthylamin sowie 20,2 g tert.-Butyloxycarbonyl-alaninp-nitropheaylester versetzt. Wach 21-stündigem Stehen bei Baumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit 20-prozentiger wässriger Zitronensäure, Wasser, gesättigter Natriumbiea,rbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Dio organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und das Produkt durch Zusatz von Hexan ausgefällt.
Beispiel 2 " -
tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-alanyl-prolin-benzyleater
25 g des geschützten Dipeptide von Beispiel 1 werden in 100 ml * kalter Trifluoressigsäure gelöst. N$ch 15-minÜtigem Stehen bei Raumtemperatur wird der grösste Tei^. der Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand verfestigt sich durch Anreiben mit Äther. Das erhaltene Dipeptid-trifluoracetat wird in einem Gemisch aus 300 ml Dimethylformamid, 88 ml Triäthylamin und 26 g tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophan-2,4,5-trichlorphenylester gelöst. Nach 24-s"fündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch geuiäss Beispiel 1 aufgearbeitet.
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INSPSCTED
-ίο- 21080A3
Beispiel 3
Noc-tfert.-Butyloxycarbonyl-N^· -benzyloxycarbonyl-lysyltryptophyl-alanyl-prolin-benzyleater
Das geschützte Tripeptid von Beispiel 2 wird mit Trifluoressigsäure behandelt, und 6,7 g des erhaltenen Tripeptid-benzylcn-;ertrifluoracetats werden in einem Gemisch aus 60 ml Dimethyl formamid, 1,67 ml Triethylamin und 5,8 g N°6'-tert.-Butyloxyoarbonyl-N -benzyloxycarbonyl-lysin-p-nitrophenylester gelöst. Nach 18-Btündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das RePktionogemisch gemäea Beispiel 1 aufgearbeitet.
Beispiel 4
Pyroglutamyl-N^ -benzyloxycarbonyl-lysyl-tryptophylalanyl-prolin-benzylester
Das geschützte Tetrapeptid von Beispiel 3 wird mit TrifluoresBigsäure behandelt und 5 g des geschützten Tetrapeptid-trifluoracetats werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid, 1 ml Triäthylamin und 2,1 g pyroglutaminsäure-2,4»5-trichlorphenylester gelöst. Nach 17-atündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemische gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet.
Beispie:. 5
N -tert.-Butyloxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolin
0,8 g des geschützten Tetrapeptide von Beispiel 3 werden in einem Gemisch.aus 9 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,2 ml Eisessig ge-
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ORfQlNAL JNSPECTED
löst. Nach Zugabe von 200 mg 10-prozentigem Palladium-auf-Holzkohle wird das Gemisch 5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Beispiel 6 tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-alany]-prolin
1 g deb geschützten Tripeptide von Beispiel 2 wird in 10 ml eines Gemisches gleicher Teile Methanol und Wasser suspendiert und mit 2,5 ml 1 η Natronlauge versetzt: Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 2,5 ml 1 η Salzsäure zugegeben, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abfiltriert. Der Rückstand wird mit 3 ml wasserfreiem Äthanol dreimal extrahiert. Der Alkoholextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther angerieben.
Beispiel 7 N^ -Pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolin
Das partiell geschützte Tetrapeptid von Bpiepiel 5 wird mit Pyroglutaminsäure-2,4i5-trichlorphenyleBter gemüse Beispiel 4 umgesetzt. Das erhaltene partiell geschützte Pentapeptid wird zur Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe mit Trifluoressigsäure behandelt.
Beispiel 8
tert.-Butyloxycarbonyl-histidyl-tryptophyl-alanyl-prolinbenzylester
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Tryptophyl-alanyl-prolin-benzylester-trifluoracetat (vergleiche Beispiel 3) wird mit tert.-Butyloxycarbonyl-histidinazid umgesetzt} vergl. J.Am.Chem.Soc., Bd. 90 (1968), Seite 4711. Das geschützte Tetrapeptid wird gemäss Beispiel 1 isoliert, jedoch entfällt das Waschen mit wässriger Zitronensäure.
Beispiel 9 Pyroglutamyl-histidyl-tryptophyl-alanyl-prolin
Das geschützte Tetrapeptid von Beispiel 8 wird pemäss Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure behandelt. Das erhaltene Trifluoracetat wird gemäss Beispiel 4 mit Pyroglutaminsäure-2,4,5-trichlcrphenylester umgesetzt. Aus dem geschützten Pentapeptidester wird die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten.
Beispiel 10 Pyroglutamyl-lysyl-phenylalanyl-alanyl-prolin
Ausgehend von 8 g tert .-Butyloxycarbonyl-prolin-Polys tyro.1 harz (enthaltend 0,187 mMol Prolin je Gramm Harz) werden folgende ReaTctionsschritte durchgeführt:
1. Vier Waschungen mit Dichlormethan, wasserfreiem Äthanol und Essigsäure.
2. Eine Waschung mit 1 u Salzsäure während 5 Mim'ten und eine Waschung während 25 Minuten.
3· Vier Waschungen mit Essigsäure, wasserfreiem Äthanol und Chloroform.
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4· Zwei Waschungen mit einem Gemisch von Chloroform und • Triäthylamin.
5· Vier Waschungen mit Chloroform und Dichlor^ethan.
6. Kupplung mit tert.-Butyloxycarbonylalanin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in Dichlormethan.
Dieses Verfahren wird nacheinander zur Einführung von Boc-Phe; Boc-(& -Z-Lys) und Pyr wiederholt. Im letztgenannten Fall ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Dimethylformamid im Volumenverhältnis 2,5 : 1· Das Pentapeptid wird vom Kunstharz mit Bromwasserstoffsäure in Trifluoressigsaure abgespalten. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird das freie Pentapeptid mit Äther ausgefällt.
Beispiel 11 Maleyl-'glycyl-lyeyl-tryptophyl-alanyr-prolin"
Das Tetrapeptid von Beispiel 3 wird durch kurze Behandlung mit irifluoressigsäure jiartiell von den Schutzgruppen befreit und anschliessend mit Maleylglycin-Cii-carboxymethylmaleinimidJ-nitrophenylester gemäss Beispiel 4 umgesetzt.
Beispiel 12 Pyroglutarpyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-threonyl-prolin
Ausgehend von tert.-Butyloxycarbanyl-prolin-Polystyrolharz werden 6 Zyklen der Abspaltung der Schutzgruppe und der Kupplung gemäss Beispiel 10 durchgeführt. Als Aminosäurederivate werden folgende
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Verbindungen verwendet: tert.-Butyloxycarbonyl-prolin; tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threoninj tert.-Butyloxycarbonyl-prolin; tert.-Butyloxycarbonyl-nitroargininj tert.-Butyloxycarbonylprolin; tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophan und Pyroglutaminsäure. Im Falle der Nitroarginin-, Tryptophan- und Pyroglutaminsäurereste ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan unl Dimethylformamid (2,5 : 1). Das partiell geschützte Peptid (Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-nitroarginyl-prolyl-O-benzylthreonyl-prolin) wird vom Har?- mit Broinwasserstofffoäure in Trifluoressigsäure (enthaltend Anisol und Mercapto?thanol) abgespalten. Die restlichen Seihutzgruppen werden durch katalytische Hydrierung entfernt.
Beispiel 13
Pyroglutamyl-tryptophyl-'prolyl-arginyl-prolyl-threonyl-prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Heptapeptidsäure von Beispiel 12 (pyroglutamyl-tryptophylprolyl-nitroarginyl-prolyl-O-benzyl-threonyl-prolin) wii el mit Glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin-benzylester (hergestellt stufenweise aus Prolinbenzylester) mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid gekuppelt. Die Schutzgruppen werden am Ende der Synthese durch/katslytische Hydrierung abgespalten.
Beispiel H Pyroglutamyl-tryptophyl-alanyl-prolin
Ausgehend von 1,0 g tert.-Butyloxycarbonyl-prolin-polystyrolhara. das 0,2 mMol Prolin je Gramm Harz enthält, und nach der in
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INSPECTED
Beispiel 10 beschriebenen Methode werden folgende Aminosäurereste stufenweise eingeführt: Alanin, Tryptophan und Pyroglutaminsäure. Zum Schutz der Aminogruppe werden tert.-Butyloxycarbonylgruppen verwendet. Nach dem Einführen des TryptopLanxestsc in die Peptidkette werden sämtliche acidolytischen Behandlungen in Gegenwart von Mercaptoäthanol und Anisol durchgeführt. Die Abspaltung des Peptids von der Harzmatrix wird gemäss Beispiel 10 durchgeführt, jedoch unter Zusatz von Mercaptoäthanol und Anisol.
Beispiel 15 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-alanyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung von tert.-Butyloxycarbonyl-norleucin zum Einführen des Norleucylrestes vor der Einführung der Pyroglutaminsäure hergestellt.
Beispiel 16 Parroglulamyl-histidyl-tryptophyl-alanyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel" 14 unter Verwendung von Ψ*'-Butyloxycarbonyl-N m-dinitrophenyl-hiceidin zur Einführung des Histidylrestes vor der Einführung der Pyroglutaminsäure hergestellt. . . . „ _ .. . ......
Beispiel 17
p-(2-0xo-azetidia-1-yl)-benzoyl-lysyl-tryptcphyl-alanyl-prolin p-(2-Oxo-azetidin-1-yl)-benzoylsäure wird in einem Gemisch aus
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10 ml Dioxan und 1,4 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 1,36 ml Chlorameisensäure in Isobutylester versetzt. 5 Minuten darauf wird eine Lösung von 6 g N^- -Benzyloxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolin-benzylestcr-trifluoracetat in 10 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äthylacetat verdünnt, mit 20-prozentiger wässriger Zitronensäure und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Aus dein erhaltenen geschützten Tetrapeptid wird die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 18 N°^-Jodacetyl-lysyl-tryptophy1-alanyl-prolin
1,86 g Jodessigsäure werden in einem Gemisch aus 10 ml Dioxan und 1,4 ml Triäthylamin gelöet. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und 1,36 ml ChlorameiDensäure in Isobutylester versetzt. 5 Minuten darauf wird eine Lösung von 6 g N£ -Benzyloxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolinbenzylester-trifluoracetat in 10 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch gemäös Beispiel 7 aufgearbeitet.
Beispiel 19
--(2-Benzyloxycarbonylamino-^-chlor-lävul lriyl )-lysyltryptophyl-alanyl-prolin
2,95 g 2-Benzyloxycarbonylamino-5-chlor-lävulinsäure werden in
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ORK3MNAL
einem Gemisch aus 10 ml Dioxan und 1,4 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,35 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. 5 Minuten darauf wird eine Lösung von N^ -text.-kutyloxycarboTiyl-lysyl-trypbophyl-alänylprolin in 10 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das ReaktionsgemiF.ca gemäss Beispiel 17 aufgearbeitet. Durch kurze Behandlung mit Trifluoressigsäure wird die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 20
N -(e-Hydroxychmolin-iJ-sulf onyl )-lysyl-tryptophylalanyl-prolin
Gemäss Beispiel 10 wird das N°°-tert.-Butyloxycarbonyl-N& -benzyl-
oxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolyl-Pols'styrolharz hergestellt. Nach Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird das Tetrapeptid-Polystyrolharz mit 8-Hydroxychinolin-5-sulfonylchlorid acyliert. Me Verbindung wird von der Harzmatrix gemäss Beispiel 14 abgespalten.
Beispiel 21
Benzyloxycarbonyl-e-diazo-^-oxo-norleucyl-tryptophylalanyl-proTiin
2,9 g 2-Benzyloxycarbonyl-6-diazo-5-oxo-norIeucin werden in einem Gemisch aus 10 ral Dioxan und 1,4 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,36 ml Chlor-
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ameisensäureisobutylester versetzt'. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 5 g Tryptophyl-alanyl-prolin-trifluoracetat in 1O ml Dimethylformamid und 28 ml Triethylamin zugegeben. Nach Ί-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemiuch mit
und
Äthylacetat verdünnt/ mit 20-prozentiger wässriger Zitronensäure- und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermine! t;:tem Druck abdestilliert.
, Beispiel 22 Pyroglutamyl-lysyl-D-tryptophyl-alanylr-prolin
Ausgehend von 10 g Butyloxycarbonyl-prolin-Polystyrolharz (enthaltend 2 mMol Prolin pro Gramm Harz) und gemäss Beispiel 14 werden folgende Aminosäuren nacheinander eingebaut: Alanin, D-Tryptophan, N-Benzyloxycarbonyl-lysin und Pyroglutaminsäure.
Beispiel 23 p-Nitrobenzoyl-alanyl-prolin-benzylester
4 g Alanin-prolin-benzylester-trifluoracetat, hergestellt durch Abspaltung der Schutzgruppe des Dipeptide von Beispiel 1 mit Trifluoressigsäure, wird in 20 ml Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 1,8g p-Nitrobenzoylchlorid und 1,4 ml Triäthylamin versetzt. Nach 4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur λ-iird das Realitionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt ur.ai neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft .
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INSPECTED
Beispiel 24 Pyroglutamyl-lysyl-p-aminobenzoyl-alanyl-prolin
4 g p-Nitrobenzoyi-alanyl-prolin-benzylester werden in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle katalytisch hydriert. Ma;- erh?.lt das p-Aminobenzoyl-alanin-prolin, das nacheinander mit \P^' -Butyloxycarbonyl-N^ -benzyloxycarbonyl-lysin-p-nitrophenylester sowie mit Pyroglutaminsäure-2,4,5-trichlorphenylester gemäss Beispiel 3 und 4 acyliert wird.
Beispiel 25 ' *
glycyl-prolyl-glutaminyl-isöleucyl-prölyl-prolin
Ausgehend von 10 g Butyloxycaroonyl-prolin-Polystyrolharz, das 0,2 mMol Prolin je Gramm'Harz enthält, werden folgende Amino- säuren eingebaut: Prolin, Isoleucin, Glutamin, Prolin, Glycin, Prolin, Kitroarginin, Tryptophan, Glycin, Glycin und Pyroglutaminsäure. Hierbei wird gemäss Beispiel 10 gearbeitet. Im Falle des Nitroarginins, T-ryptophans und der Pyroglutaminsäure ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Dimethylformamid (2,5 : 1). Zum Schutz der Aminogruppen wird immer die tert.-Butyloxycartonylgruppe verwendet. Für sämtliche Kondensationsstuien mit Ausnahme der von Glutamin, bei dem der Fitrophenyleoter verwendet wird, wird Dicyclohexy]carbodiimid verwendet. Die Abspaltung des Pol'ypeptids von der Harzmatrix wird gfjmäss Beispiel 14 durchgeführt. Die Schutzgruppen werden anschliessend durch Hydrogenolyse abgespalten.
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INSPECTED
BeiBpiel 26
3-(2-Oxo-azetidin-1-yl)-propionyl-lysyl-tryptophyl-aLanyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, jedoch unter Verwendung von i-Carboxypropyl-azetidin-4-on anstelle des Phenylderivats.
Beispiel 27 Pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-isoleucyl-prolin
Ausgehend von 1,0 g tert.-Bubyloxycarbonyl-prolin-Polystyrolharz, enthaltend 0,2 mMol Prolin je Gramm Harz, und gemäss Beispiel 10· werden folgende Aminosäuren stufenweise eingeführt; Isoleucin, Tryptophan, Lysin und Pyroglutaminsäure. Zum Schutz der Aminogruppen werden tert.-Butyloxycarbonylgruppen verwendet. Nach der
Einführung des Tryptophanrestes in die Petidkette werden sämtliche acidolytischen Behandlungen in Gegenwart von Mereaptoäthanol und Anisol durchgeführt. Die Abspaltung des Peptids von der Harzmatrix wird gemäss Beispiel 10 durchgeführt, jedoch unter Zusatz von Mercaptoäthanol und Anisol.
Beispiel 28 Pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-threonyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 27 hergestellt, jedoch unte:.· Verwendung von Threonin anstelle von Isoleucin.
109840/1808 ί
Beispiel 29 Iy -fo-lutamyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-glycIn
Ausgehend vom Butyloxycarbonyl-glycin-polystyrolnarz wird diese Verbindung gemäss Beispiel H hergestellt. Stufenweise v/erden folgende Aminosäuren eingeführt: Alanin, Tryptophan, Lysin und Pyroglutaminsäure.
Beispiel 30 Pyroglutamyl-lysyl-trypxophyl-alanyl-sarcosin
Die Verbindung wird geinäss -Beispi <■:! 29, ausgehend vom Butyloxycarbonyl-sarcosin-P olystyrolharz hergestellt.
Beispiel 31 Pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-alanin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14, ausgehend vom Butyloxycarbonyl-alanin-Polystyrolharz hergestellt.
Beispiel 32
Pyroglutamyj-gl.yoyl-glycyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-
prolyl-glycyl-prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 25 unter Verv/endung von y--Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-glutaminsäure anstelle von Butyloxycarbonyl-glutamin hergestellt.
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ORfaiNAL INSPECTED Beispiel 33
Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-threonylprolyl-glutamyl-lsol-wuriyl-prolyl-prolin
Diese Verbindung vrird gemäss Beispiel 11. ausgebend von dem in Beispiel 32 hergestellten Prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolylprolin-pentapepiid hergestellt. Mit der Einführung dec Threoninrestes und danach wird ein aktiver Ester (N-Hydroxysuccinimicl) für die Kupplungsreaktionen verwendet. Anstelle von N-Hydroxysuccinimid kann der Trichlorphenyl- oder- Nitropheuylester verwendet werden. Auch mit der Einführung des Threoninrestes und danach wird Trifluoresßigsäure zur Abspaltung der Schutzgruppen verwendet. Der Argininrest v/ird mit einer endständigen Nitrograppe geschützt und die ^-ständige Carboxylgruppe des Glutaminrestes mit Benzylalkohol verestert. Nach dem Abspalten des Peptids von der Harzinatrix werden die Schutzgruppen durch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 34
Pyroglutamyl-tryptüphyl-prolyl-arginyl-prolyl-glycylprolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 25 hergestellt, jedoch wird Pyroglutaminsäure nach der Einführung von Tryptophan ankondensieit.
Beispiel 35
Pyr oglu tamyl-tryptophyl-prolyl-argir.yl-prolyl-gly ^yI-prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-prolin
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-.. ^',V,:. ORiaiN AL INSPECTED "
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 34 unter Verwendung von "f-Benzyl-butyloxycarbonyl-glutaminsäure und Dieyclohexylcarbodiimid anstelle von Glutamin hergestellt.
Beispiel 56 Pyroglutamyl-lysyl-histidyl-alanyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 10 unter Verwendung von N°^-Butyloxycarbonyl-N m-dinrtrophenylhistidin zur Einführung des Histidinrestes anstelle des Phenylalaninrestes hergestellt.
3eispiel 37
Pyroglutamyl-arginyl-tryptophyl-alanyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung von tert.-Butyloxycarbonylarginin zur Einführung des Argininrestes vor der Einführung der Pyroglutaminsäure hergestellt. Nach der Abspaltung des Peptids von der Harzmatrix werden die Sc hut ζ gruppen durch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 38
Pyroglutamyl-ornithyl-tryptophyl-alanyl-prolin -
Pyroglutamyl-N^ -benzyloxycarbonyl-ornithyl-tryptophyl-aianin-
I k -
prolin-benzylester wird gemäss Beispiel 3 und 4 hergestellt, wobei anstelle des Lysinderivates das 11°^ -tert .-Butyloxycarbcmyl-N ^--benzyloxyearbonyl-crnithin verwendet wird. Das freie Pentapeptid wird durjh katalytische Hydrierung erhalten.
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Beispiel 39 Glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Diese Vc-rbindung wird, ausgehend von 8 g tcih. -Butyl oxy carbonyl -
prolin-Polystyrolharz, das etwa 0,5 mÄquivalente Prolin pro Gramm
durch
Harz enthält, / 16- bis 18~stündif;es Rühren mit Dichlormethan, hergestellt. Das Dichlormethan wird abfiltriert und das Harz folgenden Reaktionen unterworfen:
1. Viermaliges Waschen mit Dichlormethan, wasserfreiem Äthanol und Essigsäure. , -
2. Fünfisinütiges Schütteln mit 30 ml 1 η Salzsäure in Essigsäure, nochmalige Behandlung während 25 Minuten in frischer 1 η Salzsäure in Essigsäure.
3. Viermaliges Waschen mit Essigsäure, wasserfreiem Äthanol und Dichlormethan.
4. Fünfminütiges Schütteln mit 28 ml einer 10-prozentigen Lösung von Triäthyla'min in Chloroform. Dies wird einmal wiederholt.
5« Viermaliges Waschen mit Chloroform und Dichlormethan.
6. 20-minütiges Schütteln mit einer Lösung von 2,57 g tert.-Butyloxycarbonyl-prolin in 56 ml Dichlormethan.
7. Zugabe einer Lösung von 2,5 g Picyclohexylcarbodiimid in 4 ml Dichlormethan und 3-stündiges Schütteln.
8. Die Stufen 1, 2, 3, 4 und 5 werden wiederholt.
9· Zugabe einer Lösung von 2,9 g tert.-Butyloxycarbonyl-iso-
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-IT——*
leucin in 56 ml Dichlormethan und 20-minütiges Schütteln der Suspension«
10. Die Stufen 7, 1, 2, 3, 4 und 5 werden wiederholt.
11. Zugabe einer Lösung von 2,2 g tert.-Butyloxycarbonyl-glutaminp-nitrophenylester in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylformamid und 20 ml Dichlormethan und 16- bis 18-stündiges Schütteln der Suspension.
12. Viermaliges Waschen mit Dichlormethan und Zugabe einer Lösung
von 1,46 g tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylester in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylformamid und 20 ml Dichlormethan und 5-stündiges Schütteln.
Anschliessend wird das Peptid-Polystyrolharz iii 100 ml Trifluoressigsäure suspendiert. Unter Kühlung mit Eiswasser wird durch die Lösung Bromwasserstoff perlen gelassen. Nach 35 Minuten wird das Polystyrol abfiltriert, zweimal mit Trifluoressigsäure und viermal mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (1;1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther angerieben. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es wird das freie_ Tetrapeptid erhalten.
Beispiel 40 Prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gein-iss Beispiel 39 gemäss den Stufen 1 bis 12 hergestellt. Der N-terminale Prolylrest wird hierauf durch Wieder-
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OBKAiNAL INSPECTED
holen der Verfahren der Stufen 6 und 7 eingeführt. Das erhaltene Peptid wird gernäss Beispiel 39 von der Harzmatrix abgespalten und als freies Pentapeptid erhalten.
Beispiel 41 Threonyl-prolyl-glutaijinyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird geinäss Beispiel 40 bis zu der Stufe der Abspaltung des Peptids von der Harzmatrix hergestellt.. OLe Stufen 1 bis 5 werden wiederholt und der N-terminale Threonylrest durch Kupplung des Tetrapeptide mit tert.-Butyl oxy carbonyl-C-beiizylthreonin in Dichlormethan eingeführt. Das erhaltene Peptid wird von der Harzmatrix gemäss Beispiel 39 abgespalten.
Beispiel 42 Prolyl-threonyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird geinäss Beispiel 41 bis zur Stufe der Abspaltung des Peptids von der Harzmatrix hergestellt. Der li~terminale Prolylrest wird hierauf durch Wiederholen der Verfahren der Stufen 6 und 7 eingeführt. Das erhaltene Peptid wird von der Harzmatrix gemäss Beispiel 39 abgespalten.
Beispiel 43 Arginyl-prolyl-threop.yl-prolyl-glutaniinyl-is öl eucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 42 bis zur Stufe der Abspaltung des.Peptids der Harzmatrix hergestellt. Hierauf wird der
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N-terminale Arginylrest mit N -tert.-Butyloxycarbonyl-nitroarginin in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Dichlorinethan (1 : 1) eingeführt. Das erhaltene Peptid wird von der Harzmatrix gemäss Beispiel 39 abgespalten. Die Nitro-Scfcutpgruppe des Arginylrostes wird hierauf durch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 44
PΓolyl-arginyl-prolyl-threonyl-prolyl~gl·utaminyl-·iBoleucylprolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 43'bis zur Stufe der Abspaltung dee Peptide von der Harzmatrix hergestellt. Hierauf wird der N-terminale Prolylrest durch Wiederholen der Verfahren der Stufen 6 und 7 eingeführt. Das erhaltene Peptid wird von der Harzmatrix gemäss Beispiel 39 abgespalten; Die Nitro-Schutzgruppe des Arginylrestes wird durch'Hydrogenolyse entfernt.
Beispiel 45
Tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-threonyl-prolyl-glutaiainylisoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung \vird gemäss Beispiel 44 bis zur Stufe_der Abspaltung des Peptide von der Harzmatrix hergestellt. Hierauf wird der N-terminale Tryptophylrest unter Verwendung einer Lösung von 3,67 g tert.-Butyloxycarbonyl-tryptoplian in oiner: Geniscii aus 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlormethan u:id 20-minütiges Schütteln eingeführt. Das erhaltene Peptid wird von der Harzisatrix gemäss Beispiel 39 in Gegenwart von Mercaptoäthanol und
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Anisol abgespalten. Die Nitroschutzgruppe des Arginylrestes wird hierauf dureh Hydrogenolyse entfernt.
Beispiel 46 G-lutamyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbi-.ic.ung wird gemäss Beispiel 59 hergestellt, anstelle des tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wird der tert.-Butyloxyearbonyl-glutaminsäure- 1J -benzylestor vnd Dicyclo- ' bexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 47 Prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 40 hergestellt, anstelle des tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wird der tert.-Butyloxycarbonyl-glutaminsäure- ^-benzylester und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 4B Threonyl-prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-pro]in
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 41 hergestellt, anstelle des tert .-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wirc'i der tert.~But;?loxycarbonyl-glutaminHäure-Xc-ben£ylecter und Dicyclohexylcarbodiimid veivendet.
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Beispiel· 49 Pr-olyl-threonyl-prolyl-glulaayl-iBoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 42 hergestellt, anstelle de& tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wird der tert.-Butyloxycarbonyl-glutaminsäure- i-benzylester und Dieyclohexylcarbodiiniid verwendet.
Beispiel 50 Arginyl-prolyl-threonyl-prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-proli.n
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 43 hergestellt, anstelle des tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wird der tert.-Butyloxycarbonyl-glutaminsäure- 3-benzylester und Dioyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 51 . . .
Prolyl-arginyl-prolyl-threonyl-prolyl-glutamyl-isoleucylprolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 44 hergestellt, anstelle des tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wird der tert.-Butyloxycarbonyl-glutaminsäure-% -benzylester und Dicyclohexylcacbodiimid verv/endet.
Beispiel 52
Tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-threonyl-prolyl-glutamyliBoleucyl-prolyl-prolin
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INSPECTED
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 45 hergestellt, ans teil ο :\<~v. tert.-Butyloxycarbonyl-glutamin-p-nitrophenylesters wird der tertr-Butyloxycarbonyl-glutaminsäure-^ -benzylester und Dioyoloiiexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 53 Glycjl-prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die YerlDindung wird ,"omasa Beispiel 48 hergestellt, anstelle von tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threonin wird das tert.-Butyioxycarbonyl-glyoin in Dichlormethan verwendet.
Beispiel 54 Prolyl-glycyl-prolyl-filutamyl-l&oleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel" 49 hergestellt, anstelle des tert.-Butyloxycarbonyl-O-benayl-threonins wird das tert.-Butyloxycarbcmyl-glycin in Dichlormethan verwendet.
Beispiel 55 Arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutamyl-isol·eucyl-prol·yl--prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 50 hergestellt, anstelle de-3 tert--ButyloxycarboTiyl-0-benzyl-thx*eonins wird das tert.-Butyloxycarbonyl-glycin in Dichlormethan verwendet. .
10 9 8 4 0/1808 «AD ORIGINAL.
Beispiel 56
Prol .y~l-argl·^lyl-prolyl-f;lvcyl-prolyl-glutamyl--i.Boleucylprolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 51 hergestellt, anstelle des tert.-Butyloxycarbcmyl-O-benzyl-threonins wird das tert .-Bityloxycarbonyl-glyein in Dichlormethan verv/endet.
Beispiel 57
f Tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutamyl isoleueyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 52 hergestellt, anstelle dee tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-Uireonins wird das tert.-Butyloxycarbonyl-glycin in Di chlorine than verwendet.
Beispiel 58 Pyroglutamyl-tr.yptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glycyl-prolin
Die Verbindung v/ird gemäss Beispiel 12 hergestellt, anstelle des tei't.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threonine wird das tert.-Butyloxycarbonyl-glycin verwendet.
BeispieL 59 Glycyl-prolyl-glutaminyl-isolsucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 41 hergestellt, anstelle dee tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threonins wird das tert.-Butyl- :
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ORDINAL INSPECTED
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oxycarbonyl-glycin verwendet.
Beispiel 60 Prolyl-glycyl-prolyl-glutaminyl-isöleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 42 hergestellt, ansteL.o des tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threonins wird das tert .· .io.tyloxycarbonyl-glycin verwendet.
Beispiel 61 Arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glulaminyl-isoleucyl-prolyl-pT-oT j-n
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 43 hergestellt, anstelle disc; tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-tbreonins wird das tert.-Butyloxycarbonyl-glycin verwendet.
Beispiel 62
Prolyl-arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutaT.inyl-iG öl euoylprolyl-prolin
Die Verbindung v/ird gemäss Beispiel 44 hergestellt, anstelle ο "j? tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threonins v;ird das" tert.-Butyloxycarbonyl-glyciii verwendet.
Beispiel 63
Tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutaninylisoleucyl-prolyl-prolin
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 45 hergestellt, anstelle des
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•AD GWCMNAL
tert.-Butyloxyearbcmyl-O-benzyl--threonine wird das tert.-Butyloxycarbonyl-glycin verwendet.
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Claims (19)

  1. Patentansprüche
    Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II der allgemeinen Formel I
    A-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y ι'ϊ)
    in der A ein acylierter Lysinrest ist und die Acylgruppe aich ableitet von N-Carboxymethylmaleinimid, 1-Carboxypropylazetidin-4-on, 1-Carhoxyphenylazetidin-4-an, Jodessig-säure, 2-Benzyloxyoarbonylamino-5-chlorlävulinsäure oder 8-Hydraxyehinolin-5-sülfons£.urei dem Pyroglutamyl-, Pyroglutainyl-norleucyl-, Pyroglutamyl-histidyl-, Pyroglutamylarginyl-, Pyroglutamyl-crnithyl-, N -Pyrooslutamyl-lysyl- oder Benzyloxycarbonyl-6-diazo-5-.oxo-norleucylrest und Y eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylschutzgruppe ist, oder der allgemeinen Formel II
    Pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-B (II)
    in dar B den Alanin-, Isoleucyl-prolin-, Threonyl-prolin-, Alanyl-glycin- oder Alanyl-sarcosinrest bedeutet, oder der allgemeinen Formel III
    Pyroglutamyl-lysyl-C-alanyl-prolyl-Y (HI)
    in der C den Phenylalanyl-, Histidyl-, p-Aminobenzoj-i- oOer D-Tryptophanylrest bedeutet und 7 eine Hydroxygruppe cder eine Carfcox3äscimt2£;ruppe ist, Dder der allgemeinen Forme.1! IV
    E-tryptophyli.-proiyl-arginyl-prolyl-F-prolyl-G-isoleucylprolyl-prolyl-Y (IV)
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    in der E der Pyroglutamyl- oder Pyroglutamyl-glycyl-glycyirest, F der Threonyl- oder Glycyirest und G der Glutaminyl- oder Glutamylrest und Y eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylschutzgruppe ist.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (Γι) -G-isoleucyl-prolyl-prolyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminoschutzgruppe bedeui.et, η den Wert 0 oder 1 hat und G und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. " '
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (R) -prolyl-G-isoleucyl-prolyl-prolyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet, η den Wert 0 oder 1 hat und G und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (R^-F-prolyl-G-isoleucyl-proiyl-prolyl-Y
    in der R eine Ii-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und F, G und Y die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen.
  5. 5· Verbindungen der allgemeinen Formel
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    in der R eine N-terminale Aminosehutzgruppe bedeutet, η den Wert 0 oder 1 hat und F, G und Y die in Anspruch angegebene Bedeutung haben.
  6. 6. Verbindungen der allgemeiner! Formel
    (R) -arginyl-prolyl-F-prolyl-G-isoleucyl-prolyl-prcIiyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminosehutzgruppe bedeutet, ti den Wert O oder 1 hat und F, G und Y die in Anspruch angegebene Bedeutung haben.
  7. 7· Verbindungen der allgemeinen Formel
    (H)n-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-F-proiyl-G-isoleucyl-prolyl-prolyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminosehutzgruppe bedeutet, ' η den Wert O oder i hat und F, G und Y die in Anspruch angegebene Bedeutung haben.
  8. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (R) -pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginylprolyl-F-prolyl-Y
    in dsr R eine N-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und F uni Y die in Anspruch angegebene Bedeutung haben.
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  9. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (R)n-alanyl-prolyl-y
    in der R eine N-terminale Aminoschui. zgrupps bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  10. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (R)n-G-alanyl-prolyl-Y
    in der R eine ΙΊ-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und 0 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  11. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (f)n (R)n-lysyl-C-alanyl-prolyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet, η den Wert 0 oder 1 hat und C und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  12. 12. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (γ κ
    (R) -pyrcglutamyl-lysyl-O-alanyl-prolyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet, η den V/ert 0 oder 1 hat und C und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R1 eine Ne -Aminoschutzgruppe ist,
    109840/1808
  13. 13· Vei-bindungen der allgemeinen Formel
    (R)n-tryptophyl-B
    in der R ei'uc ri-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet,
    η den Wert O oder 1 hat und B die in Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzt.
  14. 14· Verbindungen der allgemeiiaen Formel
    Lysyl-tryptophyl-3 in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  15. 15· Verbindungen der allgemeinen Formel
    (Rf)n (R) -pyroglutamyl—lysyl-tryptophyl-B
    in der R eine U-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet,
    η den Wert O oder 1 hat, R* eine Έ -Aminoschutzgruppe ist
    und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  16. 16. Verbindungen äer allgemeinen Formel
    (R)n-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y
    in .'!er R eine ll-tcrminale iminoschutzgruppe bedeutet,
    η den Wert O oder 1 hat und Y die in Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzt.
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  17. 17. Verbindungen der allgemeinen Formel
    A-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y in der A und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  18. 18. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (R)n-pyroglutamyl-(X)n-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y
    in der R eine ii-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet,
    X der Norleucyl-, hxstidyl-, Arginy.l- oder Ornithylrest ist.
  19. 19. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (RMn
    (R)n-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y
    in der R eine N-terminale Aminoschutzgruppe bedeutet,
    η den Wert O oder 1 hat, R1 eine H^- -Aminoschutiigruppe ist
    und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
    109840/1808
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2703828A1 (de) * 1976-02-13 1977-08-18 Squibb & Sons Inc Prolinderivate und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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