DE2109602B2 - Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen - Google Patents

Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen

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Description

HO
OH
OH
IO
15
20
OH
HO
OH
und A. Züst, F. Lchse und E Hardegger, HeIv, Chim. Acta 43 (1960) 1274, beschrieben. Diese bekannten Verbindungen haben den Nachteil, daß ihre therapeutische Verwendung begrenzt und umständlich ist, was zweifellos davon herrührt, daß sie bei gewöhnlicher Temperatur in Wasser schlecht löslich sind.
In warmem Wasser sind dagegen die Catechine und Epicatechine leicht löslich. Es wurde festgestellt, daß diese Substanzen in heißem Wasser gelöst oder unter dem Einfluß von Mineralsäuren eine Selbstkondensation erleiden, wobei sie in amorphe Tannine umgewandelt werden. Diese sind zunächst farblose und in Wasser lösliche Substanzen, die sich allmählich in gefärbte unlösliche Substanzen umwandeln, die Polymere und unter dem Namen »Gerbstoffrot« bekannt sind.
Zur Zeit sind insbesondere die Acetyl-, Methyl-, Brom-, Bromacetyl-, Brommethyl-, Acetylmethyl-, Methyl-bromacetyl-, Methyl-tosyl-, Benzoyl-, Methyl-mesyl-, Methyl-benzyl-, Methyl-propionyl- und Methylchloracetylderivate der Catechine und Epicatechine bekannt
Aue diese bekannten Derivate sind bei gewöhnlicher Temperatur in Wasser praktisch unlöslich. Außerdem ist keine dieser Substanzen bis jetzt in der Therapie verwendet worden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen der allgemeinen Formeln
30
Die Catechine und Epicatechine sind 5,73',4'-TetrahydroxyfIavan-3-ole der Formel
OH
HO
OH
OH
OH
Sie wurden beispielsweise von E. Hardegger, H. Gempeler und A. Züst, HeIv. Chim. Acta 40 (1957) 1819, OH
OH «
in denen R ein Wasserstoffatom oder ein Alkali-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Catechin oder Epicatechin mit 1,5 bis 2 Mol -to eines Alkalibisulfits bei einer Temperatur von 55° C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart von Wasser erhitzt und das gebildete sulfonsaure Salz mittels eines polaren organischen Lösungsmittels abtrennt und gegebenenfalls in üblicher Weise das 4> erhaltene Salz mittels eines Kationenaustauschers in die freie Säure überführt und diese gegebenenfalls in ein anderes entsprechendes Salz überführt.
2. Alkali-( + )-epicatechin-2-sulfonai.
3. Natrium- + )-epicatechin-2-sulfonat. w
HO-
OH
OH
(+)-Epicatcchin-2-sulfonsäure
(R = H)
OH
HO
f>0
OH
OH
(-)-Epicatechin-2-sulfonsiiurc
(R=H)
in denen R ein Wasserstoffatom oder ein Alkali-, Calcium-, Magnesium- oder Amnioniumion bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man I Mol
Catechin oder Epicatechin mit 1,5 bis 2 Mol eines Alkalibisulfits bei einer Temperatur von 55°C bis zur RQckflußtemperatur in Gegenwart von Wasser erhitzt und das gebildete sulfonsaure Salz mittels eines polaren organischen Lösungsmittels abtrennt und gegebenenfalls in üblicher Weise das erhaltene Salz mittels eines Kationenaustauschers in die freie Saure überführt und diese gegebenenfalls in ein anderes entsprechendes Salz überführt
Ferner betrifft die Erfindung die betreffenden Alkali-epicatechin-2-sulfonate.
Aus der US-PS 32 70 003 ist es bekannt, daß bei der Behandlung von Holz- und Rindenmaterial welches Polyflavanoide oder Copolymere von Polyhydroxy-flavan-3-olen und Polyhydroxy-flavan-3,4-diole enthält, durch Behandlung mit Bisulfhen bei einer Temperatur von 105-20O0C, vorzugsweise 150—1700C, sulfonierte Polyflavanoide, die wahrscheinlich an der 4-Hydroxylgruppe des Pyranringes sulfoniert sind, erhalten werden. Dabei sind unterhalb 1050C gute Ausbeuten nur schwierig zu enhilten. Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem ennsdungsgemäBen Verfahren durch die Wahl der Ausgangsstoffe, der Reaktionstemperatur, sowie durch die erhaltenen, nicht genau definierten Endprodukte, wobei die Sulfonierung an anderer Stelle vermutet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft demgegenüber in anderer und überraschender Weise.
Die Reaktion mit dem Allcali-bisulfit kann wenigstens anfänglich unter Ausschluß von Sauerstoff e-folgen. Die Catechine wandeln sich während der Reaktion allmählich in Epicatechine um und diese werden dann sulfoniert Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen erhält man die gleichen Derivate, wenn man von den Epicatechinen ausgeht
Um aus der freien Säure die betreffenden Salze herzustellen, kann man die Säure direkt in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel der stöchiometrischen Menge einer entsprechenden Base umsetzen:. Falls das
ίο gebildete Salz nicht ausfällt, kann man es durch Eindampfen oder Versprühen der Lösung gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Alkali-epicatOchin-2-suIfonate haben den Vorzug bei gewöhnlicher Temperatur in Wasser außerordentlich gut löslich und praktisch nicht toxisch zu sein, und sie besitzen eine pharmakologische un:! klinische Wirksamkeit, die derjenigen der Catechine und Epicatechine deutlich überlegen ist So zeigt z. B. Natriumsalz der ( + J-Epicatechin^-sulfonsäure (Beispiel la) eine wesentlich stärkere Wirkung auf die Cytochromoxydase eines Homogenats von Rattenleber als (-)-Epicatechin, (+)-Catechin oder Rutin, wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht:
Die Leber von 250 g schweren Aübinoratten wurden bei 0° in einem Phosphatpuffer vom pH = 7,4 homogeni siert und die Cytochromoxydase mit der manometri schen Methode von Wartburg bestimmt Dazu wurde der Sauerstoff in μΐ gemessen, der in 30 Minuten von 0,4 ml Homogenat (10%ig) welchem bestimmte Mengen der Wirkstoffe zugegegeben wurden, verbraucht
jo wurden. Es wurden folgende Resultate erhalten:
Menge Wirkstoff Sauerstofrverbrauch in μΐ während 30 (-)-Epicatechin Min. Natriumsalz der
in mg (+)-Catechin Rutin catechin-2-sul-
fonsäure
65.5 62.8
0 68.2 65.0 61.2 64.1
0,05 67.7 65.7 70.6 67.4
0,1 66.4 70.0 66.5 69.5
0,5 73.9 87.8 69.1 80.8
1 9OJ 130.4 68.8 150.4
5 153.4 169.1 111.6 168.6
10 190.0 199.3 113.5 209.0
15 215.2 181.3 108.9 244.2
20 201.0 174.4 123.6 260.2
40 114.0 167.9 122.9 268.3
80 70.0 gegen 55 118.2 Beispiel 1
idungsgemäßen Verbindungen sind
Gefäßerkrankungen und Störungen des Bindegewebes wirksam.
Aus der FR-PS 6417 M ist ein Tri-{hydroxypropyl)-äther des Rutins bekannt, der eine gute Wasserlöslich -keit besitzt und eine verstärkende Wirkung auf das periphere Gefäßsystem hat Im Vergleich dazu bewirkt das Natrium ( + )-Epicatechin-2-sulfonat eine etwa 25 χ größere Hemmung der sauren Phosphatase bei In-vitro-Versuchen an menschlicher Vena saphena.
Aus der FR-PS 6 816 M ist das 3,4,5.7,3',4'-Hexahydroxy-flavan bekannt, das eine gute Vitamin-P-Wirkung aufweist, jedoch ähnliche Lösungseigenschaften zeigt wie Catechin.
a) Natrium-( + )-epicatechin-2-sulfonat
290 g (1 Mol) ( + )-Catechin werden in 1000 ml demineralisiertem Wasser unter gereinigtem Stickstoff suspendiert. Unter Rühren erwärmt man auf 55° C, um das Catechin vollständig zu lösen. Zu dieser Lösung gibt man 182 g (1,75 Mol) Natriumbisulfit, das sich vollständig löst. Man erhitzt bis zu schwachem Rückfluß und hält während 6 Stunden auf dieser Temperatur. Zu Beginn der Rückflußtemperatur findet eine lebhafte SC>2-Entwicklung statt, worauf man die Stickstoffspühlung unterbrechen kann. Nach Beendigung der Reaktion kühlt man auf ZimmertemDeratur ab. destilliert das
Wasser im Vakuum ab, trocknet den Rückstand und siebt und wägt ihn.
Der Rückstand wird in 3,71 eines Gemisches von Methanol und Aceton (22 :78 v/v) suspendiert und die Suspension während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Man kühlt über Nacht auf -10° C ab. Die unlöslichen Mineralsalze werden auf einem Büchnerfilter abfiltriert und zweimal mit 0,75 1 des erwähnten Lösungsmittelgemisches gewaschen.
Die organischen Extrakte werden vereinigt und bei ι ο gewöhnlichem Druck eingedampft Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet Der trockene Rückstand wird in demineralisiertem Wasser in einer Konzentration von etwa 15% gelöst und diese Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft Der erhaltene Rückstand wird getrocknet und gesiebt, er besteht aus 354—377 g Natrium-+)-epicatechin-2-sulfonat (Ausbeute
90-96% dThOO]? = +35,5° ± 0.8 (Aceton-Wasser 1 :1 v/v, C = 0.2), Rf = 0,76 (mobile Phase: Essigsäure-Wasser (5 :95 v/v).
b) (+)-Epieatechin-2-sulfonsäure
Aus dem oben erhaltenen Natrium-(+)-epicatechin-2-sulfonat wird eine 10%ige wäßrige Lösung hergestellt und über einen Kationenaustauscher geleitet Das bei einem pH von 1,7 aufgefangene Eluat stellt eine wäßrige Lösung der (+)-Epicatechin-2-sulfonsäure dar. Diese Lösung absorbiert im UV bei 279 nm.
Die Säure kann aus wäßriger Lösung durch Konzentrieren, auch im Vakuum, nicht gewonnen werden, da dabei eine teilweise Zersetzung eintritt
Für die Umsetzung nach Beispiel la) wurden verschiedene Laboratoriumsversuche durchgeführt um den Einfluß der Reaktionsbedingungen zu untersuchen. Folgendes wurde festgestellt:
Verhältnis der Ausgangsmaterialien
Das optimale Verhältnis liegt zwischen 1,5 bis 2,0 Mol Natriumbisulfit pro 1 Mol ( + )-Catechin. Verwendet man weniger als 1,5 Mol Natriumbisulfit, so erhält man eine Mischung, die noch (+ )-Catechin und (-f)-Epicatechin enthält Verwendet man mehr als 2,0 Mol Natriumbisulfit so wird das Natrium-+ )-epicatechin-2-sulfonat in nicht identifizierte und unerwünschte Nebenprodukte umgewandelt «
Mischungsweise tier Reagentien
Es empfiehlt sich, in folgender Reihenfolge zu mischen: demineralisiertes Wasser, (+ )-Ca\echin, Natriumbisulfit Gießt man das Wasser zum (-t-)-Catechin, so kann die Auflösung beim Erwärmen schwierig sein und es kann sich eine kompakte Masse auf dem Grund des Reaktionsgefäßes bilden, welche Masse beim Erwärmen thermisch zersetzt werden kann. Das Bisulfit gibt man normalerweise in Kristallform zu, doch kann es auch als wäßrige Lösung zugegeben werden.
Reinheit der Reagentien
Es ist vorteilhaft, mit möglichst reinem (+ )-Catechin zu arbeiten. (+ )-Catechin enthält manchmal organische ^o Verunreinigungen pflanzlicher Herkunft, welche zweckmäßig durch wiederholtes Umkristallisieren aus Wasser in Gegenwart von Aktivkohle entfernt werden.
Konzentration des Reaktionsgemisches
Die Konzentration des Reaktionsgemisches wird durch die Löslichkeit des ( + )-Catechins beschränkt, doch ist es mögi,ch, mit Konzentrationen von etwas über 30% (+)-Catechin zu arbeiten, was für technisches Arbeiten von Vorteil ist Bei niedrigeren Konzentrationen ist die Reaktion immer möglich.
Reaktionsdauer
Während der ersten halben Stunde unter Rückfluß bildet sich keine (+)-Epicatechin-2-sulfonsäure, sondern es findet teilweise Epimerisation des (+)-Catechins statt Die Reaktionsdauer ist durch die Konzentration der Reaktionsmischung bedingt Sie ist länger für verdünnte Mischungen und kürzer für konzentrierte Mischungen. Es wurde gefunden, daß die Reaktionsdauer etwa fünfmal kurzer wird, wenn mar. von einer 3%igen Lösung zu einer30%igen Lösung übergeht
Reaktionstemperatur
Unterhalb von 55° C erfolgt praktisch keine Reaktion, zwischen 55° und 85°C ist die Reaktion langsam und oberhalb 85°C geht sie gut vor sich. Die Temperatur des schwachen Rückflusses ist sehr günstig für den Reaktionsverlauf.
Beispiel 2 Natrium-—)-epicatechin-2-sulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterial (—)-Catechin oder (—J-Epicatechin. Das Natrium-—)-epicatechin-2-suIfonat wird in einer Ausbeute von 90—96% erhalten. [«]? = 34,9° (Aceton-Wasser 1:1 v/v, c = 5).
Beispiel 3 ■ Kalhim-(+)-epicatechin-2-sulfonat
Die nach Beispiel Ib) hergestellte wäßrige Lösung von (+}-Epicatechin-2-sulfonsäure wird mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd neutralisiert. Man dampft diese Lösung bei 40—50° C im Vakuum ein. Der Rückstand wird bei 100— 120cC getrocknet und dann gesiebt Man erhält in quantitativer Ausbeute das Kalium-(+)-epicatecbin-2-sulfonat UV-Spektrum: max. 278 nm (in Wasser); max. 354 und 290 nm (in NaOH 0,01 n>
Beispiel 4 Ammonium^+)-epicatechin-2-sulfonat
Die nach Beispiel Ib) erhaltene wäßrige Lösung von (+)-Epicatechin-2-sulfonsäure wird mit Ammoniakwasser neutralisiert Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet und gesiebt. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Ammonium-(+)-epicatechin-2-sulfonat UV-Spektrum: max. 278 nm (in Wasser; max. 355 und 290 nm (in NaOH 0,01 -n).
Beispiel 5 Magnesium-(+}-epicatechin-2-sulfonat
Die nach Beispiel Ib) erhaltene wäßrige Lösung von (-t-J-EpicaUxhin^-sulfonsäure wird durch Zugabe der stödiiometrischen Menge von basischem Magnesiumcarbonat in Pulverform neutralisiert Man rührt die Mischung, bis alles basische Magnjsiumcarbonai gelöst ist Gleich zu Beginn der Reaktion setzt eine COrEntwicklung ein, und der pH-Wert steigt von 1,3 auf 5,2. Hicrabf steifet der pH-Wert langsam auf 6,5 und bleibt bei diesem Wert Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand getrocknet. Er besteht
aus Magnesium-( + J-epicatechin^-sulfonat. Die Ausbeute ist quantitativ. UV-Spektrum: max. 278 nm (in Wasser); max. 355-295 nm (in NaOH 001-n).
Beispiel 6
29 g ( + )-Catechin werden unter Stickstoff und mechanischem Rühren in 100 ml demineralisiertem Wasser suspendiert Man erwärmt auf 55"C, wobei sich das (-f)-Catechin vollständig löst, gibt dann 21.6 g Kaliumbisulfit zu und erwärmt bis zu schwachem Rückfluß. Bei Erreichen der Rückflußtemperatur entsteht eine lebhafte SOj-Entwicklung, worauf die Stickstoffspülung abgebrochen wird. Nach ungefähr 5l/2Stündigem Erwärmen unter Rückfluß ist die SO2-Entwicklung beendet. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand getrocknet.
Der erhaltene Rückstand wird in ungefähr 350 ml eines Gemisches aus 22 Volumenteilen Methanol und 78 Volumenteilen Aceton suspendiert, das ganze 45 Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und über Nacht bei — 100C stehen gelassen. Die unlöslichen Mineralsalze werden auf einem Büchnerfilter abfiltriert und zweimal mit 75 ml des erwähnten Lösungsmittelgemisches gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, bei normalem Druck eingedampft, der Rückstand in demineralisiertem Wasser aufgenommen, so daß eine ungefähr 15%ige Lösung entsteht, die Lösung filtriert und im Vakuum getrocknet.
Der erhaltene Rückstand stellt das Kalium-( + )-2-sulfat dar, das bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wird. Ausbeute 37 g. UV-Spektrum: max. 278 nm (in Wasser); max. 354 und 290 nm (in NaOH 0,01 -n).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-Sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalzen der allgemeinen Formeln
OH
DE19712109602 1970-03-13 1971-02-25 Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen Expired DE2109602C3 (de)

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