DE2216072C2 - Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BrausetablettenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten, die die folgenden Bestandteile
enthalten:
a) Ein Medikament, insbesondere Acetylsalicylsäure oer Paracetamol, gegebenenfalls in Kombination m.-t
Ascorbinsäure,
b) ein Brausegemisch, das ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat und eine aliphatische Polycarbonsäure oder
ein Alkalisalz dieser Säure enthält und
c) gegebenenfalls die üblichen Bestandteile wie Bindemittel,
Süßungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe usw.
Die klassische Herstellung von Brausetabletten umfaßt Im wesentlichen die folgenden Arbeitsgänge:
a) Herstellung des Brausegemisches,
b) Herstellung des das Medikament enthaltenden aktiven Gemisches,
c) Vereinigung der beiden Gemische zu einem Endgemisch und Tablettieren dieses Endgemisches.
Im einzelnen wird be! dieser klassischen Herstellung
das Brausegemisch hergestellt, indem das Alkalibicarbonat mit der aliphatischen Polycarbonsäure trocken in
Pulverform gemischt werden und über dem erhaltenen Gemisch eine unterschiedliche Wassermenge zur Granulierung verdampft wird. Das erhaltene Granulat wird in
dünner Schicht auf Böden oder Horden im Ofen während einer unterschiedlichen Zeit von 2 bis 3 Stunden In
Abhängigkeit vom relativen Feuchtigkeitsgehalt im Innern ues Ofens getrocknet. Das erhaltene BrausegemiM'h
wird dann dem aktiven Gemisch zugesetzt und den Heißluft In der Wirbelschicht mit einer
maximalen Strömungsgeschwindigkeit der Trokkenluft von etwa 6 bis 8 m/s bis der restliche
Wassergehalt des Granulats unter 0,25 Gew.-t Hegt,
durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Endtrocknung bis zu einem restlichen
Wassergehalt des Granulats zwischen 0,05 und 0,15% vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtdauer der Vortrocknung
und der Endtrocknung 25 bis 30 Minuten bei einer Anfangskorngröße des Brausegemisches von
nicht mehr als 2 mm beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zunächst höchstens die Hälfte des Alkalibicarbonats mit einer wässrigen Natriumsaccharinatlösung
befeuchtet, dann
b) als Medikament Paracetamol zumischt und
c) das erhaltene Gemisch der Vor- und Endtrocknung unterzieht,
d) man anschließend das restliche Alkalibicarbonat mit einer benetzenden Flüssigkeit, die Wasser
oder ein G^tpisch von Äthanol oder Aceton mit
30 bis 70% Wasseranteilen sein kann, befeuchtet, dann das in den Schritten ί bis 3 erhaltene Produkt
und danach Mononatriumzitrat und wasserfreie Citronensäure durch Kneten in das befeuchtete
Gemisch einarbeitet und
e) das erhaltene Gesamtgemisch der Vor- und Endtrocknung unterzieht, bis der Wassergehalt des
Granulats nicht mehr als 0,2 Gew.-% beträgt.
erneut in dünner Schicht auf Horden oder Böden im Ofen für eine Zelt von Ii Stunden, getrocknet und
abschließend tablettiert.
Im Buch von W. H. Ritschel, »Die Tablette«, Editio Cantor KG 1966 ist ein Wirbelschicht-Granulierverfahren
beschrieben, bei dem die im Wirbelbett befindlichen Teilchen mit einer Lösung oder Suspension zum Granulieren
besprüht werden, so daß ein Granulat entsteht. Die in der Granulierflüssigkelt enthaltenen Stoffe haften
nach Verdampfen des Lösungsmittels an den Partikeln und bewirken im Übergangszustand bis zum Trocknen
die Granulatbildung. Das gebildete Granulat wird nach dem Besprühen im Fließbett-Granulator mit der kontinuierlich
zirkulierenden Luft bei einer Temperatur von 40° C getrocknet.
Es wurde nun gefunden, daß während der Granulierung des Brausegemisches durch Befeuchten Innerhalb
dieses Gemisches eine chemische Reaktion zwischen der Säure und dem Bicarbonat unter Freiwerden von Kohlensäuregas
stattfindet, wodurch die Körner aufgebläht werden und Wasser gebildet wird, das diese Reaktion noch
beschleunigt. Es ist daher unbedingt notwendig, diese chemische Reaktion so schnell wie möglich zum Still·
stand zu bringen, um den Abbau des Brausegemisches zu begrenzen.
Aufgabe der Erfindung ist es. die Nachtelle der bekannten Arbeitsweise beim Wirbelschichtgranulieren
zu vermelden, insbesondere die Befeuchtungs- und Trocknungsbedingungen so auszubilden, daß sich keine
harte Kruste an 4er Cmci-fUrtie der Gnmulatkörperchen
bildet, die einen Durchtritt von Wasser verhindern wurde und unter denen die Dlffusfn von Wasser aus dem
(Cernbereich zur Peripherie der Granuiatkömer erleichtert ist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren gemäß dem kennzeichnenden Teil des Patentanspruch 1.
In den Unteransprüchen sind bevorzugte Verfahrensfohrungen
beschrieben.
Im allgemeinen beträgt die Gesamtdauer der Vortrocknung
und der Abschlußtrocknung etwa 25 bis 30 Minuten (während bei dem klassischen Verfahren die Trocknungsdausr
des Brausegemisches etwa 11 Stunden beträgt), so daß die chemische Reaktion schnell abgebrochen
wird.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden während der Vortrocknung die Trocknungsbedingungen schrittweise
gemilden. Dadurch wird der größte Teil des sich an der Obeifläche befindenden Wassers abgeführt, die
Granulatkörperchen werden porös, ihre Dichte nimmt ab. In einem zweiten Schritt der Vortrocknung und zu einem
dritten Schritt werden Strömungsgeschwindigkeit, Durchsatz -und Zeitdauer verringert. Um die «stellte
Aufgabe zu lösen, findet auch die Endtrocknung unter vergleichsweise schonenden Bedingungen statt. Sie ist
relativ kurzzeitig und zielt insbesondere darauf ab, den Kembereich der Granulatkörperchen für eine Lagerung
ausreichend zu trocknen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine verbesserte und insgesamt auch gegenüber der bekannten
Arbeitsweise nicht verlängerte Trocknung. Ein besonderer Vorteil besteht darin, daß die Kruste der Granulatkörpchen
ausreichend elastisch ist, um bei Stoß mit anderen Teilchen nicht aufzuplatzen. Auch ist das
Granulat homogen bis in den Kern hinein getrocknet.
Das erfindungsgemäß erhaltene Brausegemisch wird anschließend mit dem getrennt hergestellten aktiven
Gemisch vereinigt, und das Endgemisch wird unmittelbar tablettiert, ohne daß es notwendig Ist, es erneut zu
trocknen. Die erhaltenen Tabletten lösen sich sehr schnell in Wasser (40 Sekunden bis 1 Minute).
Bei Verwendung von Paracematol als zugesetztem Medikament ist es besonders vorteilhaft, dieses zunächst
mit einer Teilmenge an Alkalicarbonat zu granulieren und zu trocknen. Dieses Teilgranulat wird dann mit
angefeuchtetem Alkalicarbonat verknetet und das erhaltene Gesamtgemisch der schrittweisen Vor- und Endtrocknung
im Wirbelbett unterzogen. Nach Einarbeiten von Natriumbenzoat und gegebenenfalls Vitamin C kann
das Endgemisch unmittelbar tablettiert werden. Bei so Verwendung von Acetylsalizylsäure und gegebenenfalls
Ascorbinsäure als Medikament ist es vorteilhaft, das granulierte erfindungsgemäß hergestellte Brausegemisch
mit einem die aktiven Stoffe enthaltenden trockenen Gemisch zu vereinigen und die Endmischung zu tablettieren.
Brausetabletten, die Aspirin mit Vitaminzusatz enthalten,
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Zusammensetzung einer Brausetablette von 3,50 g
Acetylsalicylsüure
Ascorbinsäure
Glykokoll
Natriumbicarbonat
wasserfreie Citronensaur:
Natrlumbenzoat
0.330 g 0.200 g 0.100 g 1.743 g I.O79g
0.048 g Zunächst wird das Brausegemlsch in der nachstehend beschriebenen Welse aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt;
Glykokoll (Bindemittel) 7,500 kg
Natriumblcarbonat 130,725 kg
wasserfreie Citronensäure 80,925 kg
Diese Bestandteile sind vorher durch ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm gegeben worden.
In einem Trommelmischer, der mit Schabern versehen ist, die eine Ansatzbildung verhindern, wird das Natriumbicarbonat
gegeben, worauf der Mischer I Minute in Betrieb genommen wird. Anschließend werden il25nl
entsalztes Wasser zerstäubt. Der Mischer wird dann abgestellt, worauf die Citronensäure und das Glykokoll
zugesetzt werden. Anschließend wird der Mischer 3 Minuten in Betrieb gehalten. Das staubförmige Gemisch
wird kompakt. Es wird in einen Wagen ausgetragen und getrocknet. Der zu diesem Zweck verwendete Trockner
ist in der Abbildung schematisch dargestellt.
Ein solcher Trockner arbeitet wie folgt: Das Granulat
wird in der Wirbeischicht getrocknet, indem ein Heißluftstrom mit geregeltem Feuchtigkeitsgehalt so durchgeleitet
wird, daß das Produkt im Raum in den Schwebezustand überführt wird. Der erforderliche Luftstrom wird
durch eine Turbine 1 erzeugt, die im oberen Teil der Vorrichtung untergebracht und direkt mit einem Antriebsmotor
2 gwKuppelt ist. Die von außen angesaugte Luft wird bei 3 zugeführt, mit einem Vorfilter 4 entstaubt und
dann von einem Vorwärmer 5 auf die gewünschte Temperatur (60° C) gebracht. Die Luft, die von unten nach
oben in Richtung der Pfeile F1, F2 und Fj durch den
Wagen 6 geführt wird, der das zu trocknende Produkt enthält, trocknet das Granulat in sehr kurzer Zeit. Zu
diesem Zweck besteht der Boden des Wagens aus einem perforierten Blech, auf dem ein feinmaschiges Sieb aus
nichtrostendem Stahl befestigt ist.
Durch Regelung der Durchgangsgeschwindigkeit der Luft kann die Turbulenz des zu trocknenden Materials
verringert oder gesteigert werden. Ein Filter 7 aus Nylon bedeckt den Wagen und verhindert, daß Feinteile des
Materials mitgerissen werden. Nach der Trocknung genügt es, das Filter von Hand oder mit Hilfe einer
mechanischen Vorrichtung zu schütteln, um diese feinen Teilchen In den Wagen fallen zu lassen.
Die mit Feuchtigkeit gesättigte Luft wird nach außen
abgeführt. Ein Teil dieser Luft wird mit Hilfe eines Schiebers 8 über einen Verteiler 9 und einen Filter 10
zurückgeführt und mit Frischluft, die durch ein Gebläse II zugeführt wird, gemischt. Das Gemisch wird in einem
Trockner 12 getrocknet und zum Eintritt bei 3 zurückgeführt.
Das Arbeitsprogramrr. läuft wie folgt ab: 1) Die Vortrocknung mit Heißluft von 60° C in der
Wirbelschicht besteht aus folgenden Stufen:
a) Einer ersten Trocknungsstufe von 8 Minuten mit einer Strömungsgeschwindigkeit der Luft, die vom
Beginn bis zum Ende der Trocknungsstufe von 8 m/sec auf Nuil fällt, wobei die Durchflußmenge
der Luft stufenweise von 29 mVmln auf Null sinkt;
b) einer zweiten Trocknungsstufe von 7 Minuten mit einer Durchflußgeschwlndigkelt der Luft, die von
6 m/scc auf Null fällt, wobei die Durchfluumenge
der Luft von 22 m'/niin auf Null sinkt, und
c) einer dritten Trocknungsstule von 4 Minuten mit einer nurchflußgcschwindlgkclt der Luft, die von
5.5 m/sec auf Null füllt, wobei die DurchfliiU-menge
der Luft von 20 m'/Mlnutc auf Null sinkt.
wird bei Beendigung jeder Arbeitsstulc /usiimnionsci/uni: einer Brauset.iblette \on 3 g
l),is Filter
geschüttelt.
geschüttelt.
2) Die Tiocknung mit llcil.tlu't von 60 C in der Wirbelschicht
dauert 6 Minuten, wobei die lull mit einer
linearen Strömungsgeschwindigkeit von 6 m/Sckunde und einer Menge von 22 m'/Minute durchgeleitet
wird. Die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Trocknung des Granulats betrügt 25 Minuten.
Das Brausegemisch wird nach der Trocknung mit einem Granulator von 1.4 mm Maschenweite granuliert, Das Granulat wird in einem Behälter aufgefangen. Sein Wassergehalt beträgt 0.05 bis 0.15'·,,.
Das Brausegemisch wird nach der Trocknung mit einem Granulator von 1.4 mm Maschenweite granuliert, Das Granulat wird in einem Behälter aufgefangen. Sein Wassergehalt beträgt 0.05 bis 0.15'·,,.
Getrennt hLrvon wird das aktive Gemisch aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Acetylsalicvlsäure 148.5 kg
Ascorbinsäure 90.9 kg
Natriumbenzoat (Bindemittel) 21,6 kg
Die Ace.t> !salicylsäure und ti ie Ascorbinsäure werden
.ml ein Sieh einer Maschenweite von 2 mm gegeben. Die
Produkte werden .inschließend gewogen und in einet; Mischer gegeben Das vorher gesiebte Natriumben/oal
■ ,rd gewogen und dann in ilen Mischer geschüttet. Der
Mischvorgang dauert \2 Minuten
Das Brausegemisch und das aktive Gemisch »erden in
einem Mischer /usammengegeben. Die Mischdauer ,-i.'.rägt 2n Minuten. Das Endgemisch wird den Tablet-•,.rm.ischinen
zugeführt. Hierbei werden Tabletten erhallen. Jle ejnen Durchmesser von 23 mm. ein durchschnittliches
Gewicht von 3.50 g. eine mittlere Dicke von
5.5t'! mm. eine Durcklestigkeit von 4 bis 6 kg und eine Autiösungs/eit von 40 bis 60 Sekunden haben.
\ul die in Beispiel I beschriebene Weise werden Aspirin-Brausetabletten
ohne Vitamin C .ius den folgenden Bestandteilen hergestellt:
/us.immensei/ung einer Brausetablette von 3.2 a
| Zusammen | Zusammen | |
| setzung | setzung | |
| ohne | mit | |
| kaliumion | Na/K-Ionen | |
| Acet> !salicylsäure | 0.330 g | 0.330 e |
| "viiriumbicarbona! | 1.643 g | 1.573 g |
| Kaliumbicarbonat | 0.0"0 a | |
| W asserlreie Citronensäure | 1.079 | 1.079 g |
| G!> ·..>«. ill | 0.1 Oi) g | 0.100 a |
| Namumbcn/oa! | 0.048 | 0.048 g |
| /u>.ipi~ensetzung einer Brausetablette von | ||
| Zusammen | ||
| setzung | ||
| mit | ||
| Na/K-Ionen | ||
| Zusammen | ||
| setzung | ||
| ohne | ||
| Kaliumion |
Acetylsalicvlsäure
Natriumbicarbonat
Kaliumbicarbonat
Citronensäure
Glvkokoll
0.500 g
1.900 g
1.900 g
1.200 g
0.100 g
0.100 g
0.500 ε
1.820 e
0,080 g
I.200 s
0.100 g
1.820 e
0,080 g
I.200 s
0.100 g
Paracetamol
Vitamin C
Nalriumsacchariiiai
Mononalrlumcarbonat
MonokaliunKarlion.it
Mononatriumcitrat
Natriuniben/o.it
Wasser!rcic Citronensäure
.330 g .20Og 003 g .262 g ,046 g
.045 g 200 g 914 u
Parace'.amoi-Brauselabietlen mit Vitaminzusatz werden
aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Zunächst wird l'aracelamol-dranul.it aus lolgenden
Bestandteilen hergestellt:
l'.n.icetamol 24."5 kg
Mononatriiimcarbunai P.325 kg
Natriumsaccharinat n..i25 kg
Gereinigtes Wasser l.5~>sk;:
Das Natriumsacchartna! wird in W.is.er gelöst Da
Mononatriumcarbonat und J.is Paracetamol werdei.
getrenn! mit einem Sieh einer Maschenweite von 2 mm
gesiebt. Das gesiebte Mimonat-iumcarbon.it wir:! in einer
Mischer gegeben, der mit Schabern zur Verhinderung der
Ans.it/hildung versehen ist. Nach Beleuchtung mit dvi
wäl.irigen Saccharinatlösung wird 2 Minuten gemischt
Dann win' das Paracetanv ! /ugeset/t. worauf 5 Minuten
gemischt wird. Dann wird die l-nileerungsklappe geölt
net. während tier Mischer sich weiter dreht. Das Produkt wird ;n einen Wagen ausgetragen und ϊ·■>
der Wirbel· schick· in einem mit Heißluft arb. itenden Wirhel.schichttrockner
auf die in Bespiel I beschriebene Weise etwa 3n Minuten bei 60 C getrocknet. Die für tlie Trocknung
verwendete LuIt wird vorher in einer geeigneten Vorrichtung
so behandelt, daß ihr Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 5 g/m' gesenkt wird. Wenn das Gemisch trocken
ist. wird es mit einem Granulator unter Verwendung eines Siebes einer Maschenweite von 1.40 mm klassiert
Aufdie.se Weise wird das Gemisch Nr. 1 (72.3 kg) erhalten.
Anschließend wird das Granulat des das Paracetamol enthaltenden Brausegemisches aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Mononatriumcarbonat 47.325 kg
Monokaliumearbonat 3.450 kg
Mononatriumcitrat 3.375 kg
Wasserfreie Citronensäure 68.550 kg
Gemisch Nr. 1 7Z.300 kg
Destilliertes Wasser 0.500 kg
90%iges Ätano! 0.500 kg
Das Mononatriumcarbonat und das Monokaliumearbonat werden mit einem Sieb einer .Maschenweite von
2 mm gesiebt. Die Carbonate werden in einen λ'ischer
von großem Fassungsvermögen gegeben, der mit Schabern
zur Verhinderung der Ansatzbildung versehen ist. Der Mischer wird eingeschaltet, worauf das destillierte
Wasser und das Äthanol zugesetzt werden und der Mischer 5 Minuten betätigt wird. Anschließend wird das
Gemisch Nr. 1 zugesetzt und 2 Minuten gemischt. Dann werden das Mononatriumcitrat und die wasserfreie Citronensäure,
die vorher gesiebt und kurz gemischt worden sind, zugesetzt, worauf man den Mischer 2 Minuten drehen
läßt. Das Gemisch wird in einen Wagen ausgetragen und in einem Wirbelschichttrockner mit Heißluft auf die
in Beispiel 1 beschriebene Weise bei 60° C für etwa 30 Minuten getrocknet, bis der Wassergehalt nicht mehr als
0.20% beträgt. Das Gemisch wird anschließend in der beschriebenen Weise mit einem Granulator unter
Verwendune eines Siebes einer Maschenweite von
1.4mm klassier!. Hierbei «erden ll>5 ku des Gemisches
Nr. 2 erhallen.
Das Ijiduemiseh wird anschließend nie loltil hergestellt:
In einen wiirlellörmiuen Mischer werden 15 kü
Vitamin C und 15 ';μ Natriumhen/oal. das als Gleitmittel
dien! und vorher mit einem Sieh einer Maschenweite von
1 mm eesiebt worden is'., ueiiehen. Anschließend wird
das Gemisch Nr. 2 /uueset/t. woraul man den Mischer
20 Mi-., (en hinten IaHt. Hierbei werden 225 ky ties I ndeemisches
erhalten.
Das Hnduemisch wird in die Aultiahetrichter von Tablettiermaschinen
uelüllt. mit denen .VO'i n-Tahletten
(75()OI) r.iblettenl her.uextdlt worden, die einen Duriiimesser
Min 2.1MiIiIi. eine miniere Dicke Min vlllmiii.
eine Drucklestlukelt mmi mehr aU .Uü tif.t eine \nlli>·.
iim;s/eit um wenietr .iN 2 Nlinule'i h iivn
Ii e i s ρ i e I 4
Aiii die in Beispiel .1 neschriehene Weise werden l'aracetaniiil-Urauselabletten
(ohne \it;imin C) aus lokenden Hesiandteilen hergestellt:
Paracetamol
K.iliumbicarbonat
Natriumbicarbonnt
Wasserlreie C'itronensiiiire
Wasserfreies Mononatriumcitrat
Nalriiimsaccharinat
N.iiriumhen/oat
(1.(142 s Ι.ΠΟ >
0.1M-I >_ 0.(145
O.'lfi/ s
O.'lfi/ s
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten, die wenigstens ein Medikament, ein aus wenigstens
einem Alkalibicarbonat und einer aliphatischen Polycarbonsäure und/oder einem sauren Alkalisalz der
Saure bestehendes Brausegemisch und gegebenenfalls übliche Bestandteile wie Bindemittel, Süßungsmittel
und Gleitmittel für die Tablettierung enthalten, bei dem zur Granulierung des, ggf. schon das Medikament
enthaltenden, Brausepulvergemisches eine geregelte Befeuchtung dieses Gemisches oder eines seiner
Bestandteile mit einer Wassermenge zur Auslösung der chemischen Reaktion zwischen dem Bicarbonat is
und der Säure in Gegenwart von Feuchtigkeit unter Freiwerden von Kohlensäuregas und Bildung von
Wasser, und eine Trocknung dieses befeuchteten Brausegemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft,
die eine Temperatur von nicht mehr als 60° C hat, durchgeführt werden, dadurch gekennzeichnet,
daß die zttr Befeuchtung verwendete Wassermenge unter I Gew.-* des Alkalibicarbonats liegt und daß
die Trocknung in mindestens zwei einzelnen Trocknungsschritten erfolgt, wobei eine
a) Vortrocknung des befeuchteten Brausegemisches mittels einer einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht
mehr als 5 g/mJ aufweisenden Heißluft in kurzzeitigen, aufeinanderfolgenden Stufen von je 4 bis
8 Minuten Dauer und einer Strömungsgeschwindigkeit der Trockenluft, die von einem Maximum
von etwrt 6 bis 8 m/s am Schluß des einzelnen
Trocknungsvorgang auf ^JuII fällt, und
b) eine Endtrocknung nittels einer, einen Feuchtigkeitsgehalt
von nicht mehr; '3 5 g/m' aufweisen-
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