DE2545496C2 - ω-(Arylsulfonamido)-alkylamine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung - Google Patents

Description

R-(CH,)„NH> ^(ll)

wobei R eine Aminogruppe bedeutet, welche acyliert sein kann, und η die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel (III)

R-SO₂X ^(I1I)

umsetzt wobei X ein Halogenatom bedeutet und R' die oben angegebene Bedeutung hat, und im Falle daß Tc Aminogmppe acyliert ist, die Acylgruppe entfernt, oder ein «-(Arylsulfonamidoi-alkansaureaz.d der forrnei

R'SO_:NH(CH,)„CON;

durch Curtius-Umlagerung in das entsprechende Amin umwandelt.

3MiUeVzUr Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, enthaltend als WirkstolTeme Vcrbmdung gemäß

Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft ω-{ Arylsulfonamido)-alkylamine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Mittel zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation. .

EssindbereiUeinige^ArylsulfommidoMkylam^

faktors untersucht wurden. Repräsentative bekannte Beispiele dieser Verbindung* asse »nd ^N-<5-Arn,noDcntv!»-n-tn!uo!suironamid (Monotosylcadaverin) (Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Bd. 15,^ Nr. 6, S 674-675) und N-(5-Aminopentyl)-4-jodbenzolsulfonamid (Chemical Abstracts, bü.sü ι ν/η, ^ι.-.νγ. 91081 t) Weitere bekannte Verbindungen dieser Art weisen als Arylgruppe unsutst.tu.erles Phenyl p-UC.,,11₄ oder P-BrC₆H₄ auf (Chemical Abstracts, 1963, S. 334Ie). Es wurden ferner auch bereits unsubst.tuicrtc „-(NaphtalinsulfonamidoJ-alkylamine hergestellt und als Inhibitoren des Fibrin-Stab.lis.erungsfuktors unlcr-

n. Suecica8, S.415-422, 1971).

"Diewir!^

chenaggregation wurden ebenfalls untersucht (Journal oiMedicinal Chemistry 1972, Bd 15, NrIS. ->» > I

Es hat sich jedoch herausgestellt, daß bei den bekannten Verbindungen die Wirksamkeit zur Inh.b.crung der !^i αϊ?

pharmakologischer Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen. .,,,,,,· , r„_rm -ι

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch (y-(Arylsulfonamido)-alkylamine der I-ormU

R'-SO;NH(CH_:)„R

wobei R eine Aminogruppe, R' eine Naphtylgruppe, welcne durch ein llalogcnalom substituiert ist, und „ eine ganze Zahl von 5-8 bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Salzsaure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise erhallen werden durch Umsetzung eines aliphatischen Diamins der Formel

R-(CH_:)„NH;

wobei R eine Aminogruppe bedeutet, welche acyliert sein kann, und η die oben angegebene Bedeutung hai, mit einem Arylsull'onylhalogenid der Formel

R'-SO; X

wobei R' die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet und, falls erforderlich, durch (ό nachfolgende Entfernung der die Aminogruppe schützenden Acylgruppe.

Ms Verbindungen der Formel (II) kann man Cadavcrin (1.5-Diaminopcntan). 1,6-Oiiim.nohcxan, 17-1).-)tan oder I 8-Diaminooetan verwenden oder ein Diaminoalkan, dessen eine Aminogruppe durch cmc ,e geschützt ist ζ H durch eine Acclylgruppc. eine Phthaloylgruppe oder eine Cnrbobe.voxy^ruppe.

Als Arylsulfonylhalogenid der Formel (III) kommen z.B. S-Brom-l-naphthalinsulfonylchlorid, 5-Chlor-lnaphthalinsulfonylchlorid in Frage.

Wenn man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindung der Formel (II) einsetzt, welche eine Schulzgruppe trägt, so wird das Arylsulfonylhalogenid der Formel (ΙΠ) mit dem aliphatischen Diamin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels gemischt und umgesetzt. Das molare Verhältnis des Arylsulfonylhalogcnids zum aliphatischen Diamin liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5-5. Das Gewichtsverhältnis des Lösungsmittels zum Arylsulfony !halogenid liegt vorzugsweise im Bereich von 1 -100. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von. -10⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gewählt werden.

Wenn ein Halogenwasserstoff abfangendes Mittel bei der Reaktion eingesetzt wird, so kann die Menge des idiphatischen Diamins vorteilhafterweise gesenkt werden. Als Lösungsmittel für die Umsetzung kommen Wasser/ Aceton, Wasser/Äther oder Wasser/Halogenkohlenwasserstoff in Frage. Als Mittel zum Abfangen von Halogenwasserstoff eignen sich organische oder anorganische alkalische Verbindungen wie Triäthylamin, Pyridin, Alkalihydroxid oder Magnesiumoxid. Die erhaltenen Verbindungen sind in Wasser schwach löslich. Demgemäß erhält man im wesentlichen reine Verbindungen durch aufeinanderfolgendes Waschen der organischen Phusc mit einer verdünnten alkalischen Lösung, Wasser, einer verdünnten Säure und Wasser in dieser Reihenfolge und durch Entfernung des Lösungsmittels oder indem man zunächst das Lösungsmittel entfernt und dann den Rückstand in gleicher Weise wäscht. Sodann wird die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt.

Wenn man das erfindungsgemäße Verfahren unter Einsatz einer Verbindung der Formel (II) ohne Schutzgruppe durchführt, d. h. unter Einsatz eines Diaminoalkans, so wird das Arylsulfonylhalogenid der Formel (III) mit dem Diannnoalkan, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels gemischt und umgesetzt. Das molare Verhältnis des Aryisulfonylhaiogenids zum aliphatischen Diamin liegt vorzugsweise im Bereich von ! -30 und speziell im Bereich von 2-10. Das Gewichtsverhältnis des Lösungsmitteis zum Arylsulfonylhalogenid liegt vorzugsweise im Bereich von 2-200. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von - 10⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Alkanol, Wasser/Aceton, Dioxan und andere Lösungsmittel für Diaminoalkane in Frage. Der durch Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in herkömmlicher Weise durch Abtrennung des Produkts aufgearbeitet.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen R eine Aminogruppe ist, sind relativ schwer in Wasser löslich (schwach löslich). Demgemäß können in Wasser lösliche Verunreinigungen durch Waschen mit Wasser entfernt werden und das Produkt kann gereinigt und als Hydrochlorid abgetrennt werden. Wenn jedoch die Verbindung der Formel (I) eine acylierte Aminogruppe als Gruppe R trägt (z.B. eine Phüialoimidogruppe), und durch I lydrazinhydrat .ersetzt wird, so erhält man durch Deacylierung eine Verbindung mit einer freien Aminogruppe als Gruppe R. Dabei ist es jedoch schwierig, das als Nebenprodukt gebildete 1,4-DiketophthaIazin nach obigem Verfahren wirksam und vollständig zu entfernen. In diesem Fall ist es bevorzugt, das Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform ode-r 1,2-Dichloräthan, zu extrahieren. Die erfindungsgemäß eingesetzten Diuminoalkane sind gewöhnlich in Wasser löslich. Somit kann ein Überschuß an Diaminoalkan nach der Reaktion durch Waschen des Rückstandes, aus dem das Lösungsmitte! entfernt wurde, mit Wasser beseitigt werden. Das als Nebenprodukt gebildete Bis-Acyl des Diaminoalkans ist in Wasser oder Methanol schwach löslich. Demge muß kann dieses Nebenprodukt leicht durch Entfernung des Überschusses an Diaminoalkan durch Waschen mit Wasser und nachfolgende Bildung des Hydrochloridsalzes und Abtrennung des gebildetes Prodt'.i's mit Wasser oder Methanol entfernt werden.

Wenn Diaminoalkan als Ausgangsmaterial verwendet wird, so ist die Ausbeute niedrig im Vergleich zu dem Fall einer Verwendung von Diaminoalkan mit einer Schutzgruppe. Diese Arbeitsweise ist jedoch vom Standpunkt der Arbeitsweise und der Zugänglichkeit des Ausgangsmaterials vorteilhaft.

Die (y-(ArylsuIfonamido)-alkylamine können ferner dadurch hergestellt werden, daß man oHArylsulfonamido)-alkansüurcazide der Formel

R'SOjNI 1(CHj)₁₁CON,

durch Curtius-Umlagerung in das entsprechende Amin umwandelt. Die <y-(Arylsulfonamido)-alkansäureazide können durch Umsetzung von <u-(ArylsuIfonamido)-alkansäure oder einem funktioneilen Derivat derselben mit I lydrazin und salpetriger Säure oder Alkaliazid hergestellt werden. Die <a-(Ary!sulfonamido)-alkansäuren können durch Umsetzung der entsprechenden Aminoalkansäure mit einem Arylsulfonylhalogenid hergestellt werden. Die funktioneilen Derivate der «-(ArylsulfonamidoJ-alkansäuren können Anhydride, Ester oder Säurehalogcnidc sein. Ester und Säurechloride sind bevorzugt.

Bei dem letzteren Verfahren wird die <y-(AryIsuIfonamido)-alkansäure oder das funktionell Derivat derselben mit llydra/inhydrat in einem Lösungsmittel gemischt und umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Alkenole in Frage, wie Äthanol. Das erhaltene Säurehydrazid wird mit salpetriger Säure vermischt und umgesetzt, wobei man das ω-( A rylsullbnamidol-alkansüureazid erhält. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Zugabe einer Lösung von Natriumnitrit in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt.

Das «-(Arylsulfonamido)-alkansäureazid kann ferner durch Umsetzung von (u-(Arylsulfonamido)-alkansäure oder einem funktionellen Derivat derselben mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid und nachfolgende Umsetzung des gebildeten Säurechlorids mit einem Alkaliazid, wie Natriumazid, hergestellt werden. Die w-(Arylsulfonamido)-alkansiiureazide werden für die Curtius-Umlagerung ohne vorherige Isolierung verwendet, da sie leicht zersetzt werden. Die Curtius-Umlagerung kann unter den üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Nach der Umlagerung wird das Produkt in Gegenwart von Säure hydrolysiert, wobei man das <u-(AryI-

ψ. .sullbnamidot-alkylamin erhält. Das Produkt kann in herkömmlicher Weise gereinigt werden.

\:': Hie Erfinder haben die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung untersucht. Es

' wurde festgestellt, daß Verbindungen der Formel (1) eine Aggregation der Blutpliiltchen verhindern oder inhi-

bieren und sich somit als verhütende oder therapeutische Medikamente bei Thrombosen des I lirngeläßsystcms oder des Herzgefäßsystems eignen.

Zur Untersuchung der die Aggregation der Blutplättchen verhindernden Wirkung der erfindungsgemäßen Blutplättchen wurde ein an Blutplättchen angereichertes Plasma durch Zentrifugieren einer Mischung von frischem menschlichen Blut und 3,8% Natriumeitrat in einem Verhältnis von 9 : 1 bereitet. Die Wirkungen der Verbindungen auf eine durch Kollagen oder Adenosindiphosphat (ADP) oder Epinephrin oder Thrombin induzierte Aggregation der Blutplättchen wurde untersucht. Die Aggregation der Blutplättchen wurde mittels eines handelsüblichen Aggregometers getestet Dabei wird die Änderung der Lichtdurchlässigkeit gemessen. Die Lichtdurchlässigkeit wächst proportional mit der Aggregation der Blutplättchen. Die Lichtdurchlässigkeit von Blutplasma, aus dem die Blutplättchen durch Zentrifugenabscheidung abgetrennt wurden, wird mit 100 Teilchen und die Lichtdurchlässigkeit des mit Blutplättchen angereicherten Plasmas wird mit 0 bezeichnet. Die durch Aggregation erhöhte Lichtdurchlässigkeit wird als Aggregationsgrad (%) bezeichnet. Der relative Aggregationsgrad (%) ergibt sich durch Dividieren des Aggregationsgrades durch den Aggregationsgrad einer Vergleichsprobe, bei de·· die Inhibitorverbindung durch eine gepufferte isotonische Natriumchloridlösung ersetzt wurde. Der Inhibitionsgrad (%) der Blutplättchenaggregation durch die jeweilige Verbindung wird durch Subtraktion des relativen Aggregat!onsgrades von 100 erhalten.

Daseingesetzte Kollagenagens wird durch Dispergieren von 300 mg unlöslichen Kollagens in 15 ml einer isotonischen Kochsalzlösung und Entfernung der groben Teilchen durch Zentrifugenabscheidung gewonnen.
Andererseits kann man eine ADP-Lösung dadurch erhalten, daß man ADP in einer isotonischen Kochsaizlösung bis zu 3,7 Χ 10"⁴M auflöst und die Lösung in gefrorenem Zustand hält und unmittelbar vor der Verwendung auftaut und mit der 8fachen Menge einer isotonischen Kochsalzlösung verdünnt. Ep-.^phrin wird durch Verdünnen einer Adrenalinlösung (1 m^/ml) mit der 20fachen Menge einer isotonischen Koch salzlösung hergestellt. Thrombin wird durch Auflösen von 500 Einheiten menschlichen Thrombins in 2 ml 50%igem Glycerin hergestellt. Die Lösung wird bei -20⁰C gehalten und mit der20fachen Menge einer isotonischen Kochsalzlö-

25 sung verdünnt.

Die Ergebnisse der Untersuchung der Blutplättchen-Aggregation nach Induktion mit Kollagen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Die Verbindungen (A)-(F) werden gemäß den nachstehenden Hcrstellungsbeispielen erhalten.

30 Tabelle 1

Testbedingungen

Tesiverbindung

Endkonzen	Aggre	RcI.	Inhi
tration	gations	Aggre	bitions
	grad	gations	gnid
		grad

(M)

Kollagen 8 :J	Vergleich	4,4 X 8,S-X	ίο-' ίο-'	92
Zahl der Blutplättchen 33 x lOVmm3	Verbindung A	4,4 x 8,9 x	ΙΟ"5 ΙΟ"'	68 0
	Verbindung B	7,4 x 1,5 x 4,4 X	ΙΟ"6 ΙΟ"' ΙΟ"'	71 0
	Verbindung C	7,4 X 1,5 x 4,4 X	10"6 ΙΟ"' ΙΟ"'	85 8 0
	Verbindung D	b\9x 8,9 X	ίο-' ΙΟ"'	92 14 0
	Verbindung E (Vergleich) Verbindung F (Vergleich)	Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Vergleichsbeispiel 1 Vergleichsbeispiel 2		32 28
Verbindung A Verbindung B Verbindung C Verbindung D Vergleichsverbindung E Vergleichsverbindung F

100

74 0

77 0

92 9 0

100

15

35 30

26 100

23 100

91

100

85

100

65 70

Aus den llrgcbnisscn erkennt man klar, daß die Verbindungen C und D sich am besten zur Verhinderung der Ululplällehen-Aggrcgation eignen. Bei einer Endkonzentration von 1,5 x IO ⁵M wird die durch Kollagen induzierte lilulplütlehcn-Aggrcgation bis zu einem Grad von etwa 80-100% verhindern. Es wurde festgestellt, daß der InhibilionsclTckt um so größer ist, je langer die Zeitdauer des Kontakts der Verbindung mit den Blutplättchen ist und je kleiner die Zahl der Blutplättchen ist und je kleinerdie Menge des Kollagens ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die gleiche Inhibitionswirkung auf die Blutplättchen-Aggregation auch in den lullen einer Aggregation durch Epinephrin oder Thrombin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht wirksam zur Verhinderung einer primären Aggregation durch ADP. Sie zeigen jedoch eine beträchtliche Wirksamkeit zur Verhinderung einer sekundären Aggregation durch ADP. Es wird daher angenommen, daß die erfind'jngsgcmäßen Verbindungen sich zur Verhinderung einer irreversiblen Aggregation, welche durch Umsetzung ι« verschiedener Amino und Koagulationspromotoren unter morphologischer Änderung der Blutplättchen durch die verschiedenen Stimulantien eignen.

Die Wirkung der crfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindungen auf die Blutgefäße wurde unter Verwendung einer isolierten Kaninchen-Aorta in Rocks-Lösung bei 37°C untersucht. Die isolierte Kaninchen-Aorta ist in Gegenwart von 1 X 10 ⁴ M dieser Verbindungen beträchtlich entspannt.

Experiment

Der EiinlluB der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Blutplättchen-Aggregation \on Kaninchen wird durch Intravasation der Verbindungen untersucht.

(1) Wirkung der Verbindung B

Die Inlravasation von 100 ml einer Lösung von 2 mM der Verbindung B (mit Tris gepufferte isotonische Kochsalzlösung) bei einem Kaninchen (3,5 kg Gewicht) wird allmählich durchgeführt. Vor und nach der Intravasation wird das Blut in bestimmten Zeitabständen durch Cardiopunktur gammelt. Die Blutplättchen-Aggregation wird nach der beschriebenen Methode untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

.-u Tabelle 2

	Grad durch	der Aggregation Kollagen	Grad durch	der Aggregation Adrenalin
	("·'..)		("■>)
Vor der Intravasation	64,2		70,6
Nach der Intravasation I h 3 h 24 h	46 71 83		0 0 80,9

Die Intravasation von 12 ml einer Lösung von 2 mM der Verbindung B bei einem Kaninchen (3,5 kg Gewicht) wird durchgcfuhrt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

(2) Wirkung der Verbindung D

Die intravasation von 6 mi einer Lösung von 5 mM der Verbindung D wird bei einem Kaninchen (4,3 kg Ge- t-< wicht) durchgeführt. Vor und nach der Intravasation wird das Blut mit einem in die Schenkelarterie eingeführten Katheder entnommen. Die Blutplättchen-Aggregation wird nach der beschriebenen Methode untersucht. Die Krucbnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 3	Grad	der Aggregation
	durch	Kollagen
	69
Vor der Intravasation
Nach der Intravasation	0
2h	60
4h	68
24 h

Tabelle 4

Grad der Aggregation
durch Kollagen

Ci'..)

Vor der Intravasation	64,4
Nach der Intravasation
30 min	54,4
1 h	46,6
2h	37,6
4h	0
5 h	0
6h	25
24 h	70

Herstellung von Ausgangsverbindungen

a) S-Phthaliniidopentylaminhydrochlorid

32 g f-Phthalimidocapronsäure werden mit 80 ml Thionylchlorid vermischt, und die Mischung wird hei Zimmertemperatur etwa 1 h stehengelassen, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff^ beendet ist. Danach wird die Mischung wahrend 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt eingeengt und getrocknet, und der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen und dann in 100 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 18 g Natriumazid in 50 ml Wasser bei 10°C gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 10-15° C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die obere Phase des zweiphasigen Reaktionsproduktes abgetrennt. Die obere flüssige Phase wird tropfenweise zu 100 ml von auf 60°C erhitztem Benzol gegeben,

.ίο und die Mischung wird während 2 h auf 60°C gehalten, bis die Entwicklung von Stickstoffgas beendet ist. Die Mischung wird auf etwa '/.-· des Volumens unter vermindertem Druck eingeengt, und 100 ml 2 N-IICI werden hinzugegeben. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 21,6 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser flockiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 —2t3⁰C (Ausbeute 66%) erhält.

Elemeniar-Analyse: Ο-.Η,-Ν,Οα
berechnet: C 58.09; H 6,38; N 10,43;

gefunden: C 58,62: H 6,44; N 10,45.

b) Herstellung von 6-Acetamidohexylamin

50,1 g 1,6-Diaminohexan werden mit 20 ml Wasser vermischt sowie mit 13,2 g Äthylacetat, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Lösung wird bei Zimmertempe.aturwährend 2 Tagen stehengelassen, und dann werden Wasser und Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Wenn 30 g des 1,6-Diaminohexans als Fraktion mit einem Siedepunkt von 82-84⁰C 16 mbar(12 mmHg) abdcstillicrt sind, erhält man 14,9 g 6-Acetamidohexylamin als Fraktion mit einem Siedepunkt von 17O-175°C 9,33 mbar (7 mmHg) (Ausbeute 65,8%).

M) Das Hydrochlorid dieses Produkts liegt in Form von farblosen nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 142-I43°C vor (umkristallisiert aus Äthanol).

CH-.CONH(CH_:)„NH_: · HCI

Elementar-Analyse: C_sH,_gN,OCI

berechnet: C 49,35: H 9.84; N 14,39;
gefunden: C 49,18: H 10.05; N 14,38.

Beispiele
Beispiel I

•I.S μ .vl'liilKilimidoponlyliiminhydrochlorid werden in einer Lösung von 3,3 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser .suspendiert, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 5 min gerührt, und dann gibt man 50 ml Chloroform hinzu. 100 ml Chloroformlösung von 5 g 5- Brom-l-naphthalinsulfonylchlorid werden unter K till run /u der Lösung gugeben, und das ganze wird bei Zimmertemperatur während 1,5 h umgesetzt. Die ChIorolormhase wird abgetrennt und der Reihe nach mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Chloroform/Äthanol und danach aus der 200fachen Menge Äthanol umkrislallisierl, wobei man 7,9 g der nachstehenden Verbindung in Form gelber prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157-158° C (Ausbeute 96"/,,) erhält.

2(1

SO₂NH(CH₂J₅-N

Flcmenlar-Analyse: CmIImOiN.SBr

berechnet: C 55,09; 114,22; N 5,59;
gefunden: C 55,19; 114,04; N 5,61.

5 g des erhaltenen N-(5'-Phlalimidopentyl)-5-brom-l-naphthalinsulfonamids werden zu 50 ml Äthanol gege- Mt ben und unler Krwärmenaufdcm heißen Wasserbad während etwa 20 min aufgelöst. 1 ml 100"/.. Hydrazinhydrat werden zu der Lösung gegeben, und die Mischung wird am Rückfluß während 1,5 h erhitzt und dann eingeengt und getrocknet. 15 ml 2N-I ICl werden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wird auf einem siedenden Wasserbad während 30 min erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und mit heißem Wasser gewaschen. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit werden vermischt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung als alkalischer Lösung versetzt. Danach erfolgt eine Extraktion mit Chloroform, und die Chloroform-Iäsung wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert, und der Rückstand wird mit 0,7 ml 2 N-I ICl vermischt und unter Erwärmen aufgelöst. Die Lösung wird eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216-217°C (Ausbeute 80%).

SO₂NH(CH₂)₅NH₂HC1

Hlenienlar-Analysc: C,UUNiChSBrCI 5u

berechnet: C 44,18; H 4,94; N 6,87;
gefunden: C 44,09: 114,79; N 6,85.

B e i s ρ i e I 2

13,5 g S-Phlhalimidopentylaminhydrochlorid werden zu 71 ml einer wäßrigen Lösung von 8,1 g Natriumbicarhonal unter Rühren gegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. 71ml Aceton und 130 ml einer Acetonlösung von 11,8 g S-Chlor-l-naphlhalinsulfonylchlorid werden der Reihe nach zu dieser Lösung unter Rühren gegeben, und das ganze wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt. Die Mischung wird unter Rühren auf 50⁰C f>o erhitzt und dann aufZimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird in etwa 500 ml Wasser gegossen. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und der Reihe nach mit 0,2N-HCl und Wasser gewaschen und dann an Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 19,6 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmeizpunkt von 143-145°C (Ausbeute 95,6%).

III 15 2(1

Vl

SO₂NH(CH₂)S-N

Elementar-Analysc: C-.H^₁O₄N.SCl
berechnet: C 60,45: H 4,63;
gefunden: C 60,52; H 4,44;

N 6,13;
N 6,03.

18,5 g des erhaltenen N-(5'-Phtalimidopentyl)-5-chlor-l-naphthalinsulfonamids werden in 1ίΙ5 ml heißem Äihanul aufgelöst, und 6,1 g 100% Mydrazmhydrat werden hinzugegeben. Die Mischung wird während 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen und in Chloroform aufgelöst Hin f'hlnrnformlösung wird der Reihe nach mit 5"Ό NaOlI und Wasser gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird in Methanol aufgelö'..;·, und konzentrierte Salzsäure .vird zur Einstellung des pH auf 2 hinzugegeben. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11,2 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser flockiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 210-211⁰C (Ausbeute 76,2%).

SO₂NH(CH₂)₅NH₂HC1

Elementar-Analysc: ChH₁₁₁N₁OiSCIi
berechnet: C 49,59;" H 5.55;
gefunden: C 49,76: H 5.54;

N 7,71;
N 7,67.

Vergleichsbeispiel 1

-»ο 20 ml Äthyläther werden zu 24 ml einer wäßrigen Lösung von 4,76 g 6-Acetamidohexylamin gegeben. 6,X g ff-N'aphthalinsulfonylchlorid und 4 ml 7,5N-NaOH werden alternierend nach und nach unter Rühren /u der Mischung gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der ölige R :-:ksland wird in 50 ml Äthanol aufgelöst und zu 120 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird während 8 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man konzentrierte Salzsäure hinzu, um den pFI auf 1 einzustellen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wird mit Methanol vermischt, und die unlöslichen anorganischen Bestandteile werden abfiltriert. Dann wird das Methanol abdcstüliert, und das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5.7 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmel/punkl von 158-160⁰C (Ausbeute 55,5"·,.).

(lO

SO₂NH(CHj)₆NH₂- HCl

Elementar-Analyse: C,_hH-;O,N>SCl

berechnet: C 56.05:" H 6,76; N 8,17;
gefunden: C 56,15: H 6,69; N 8,15.

65

Vergleichsbeispiel 2

Das Verfahren gemäß Vergleichsbeispiel 1 wird wiederholt, wobei man 6,8 g //-Naphihaiinsuilonylchiorid anstelle des ff-Naphthalinsulfonylchlorids einsetzt. Man erhält 5,2 g der nachstehenden Verbindung in Form farhloser nadeiartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156—157°C (Ausbeute 51%).

SO₂NH(CHj)₆NH₂-HCI

Hlementar-Analyse: C₁₆H^N₁O₂SCI

berechnet: C 56,05:" H 6,76; N 8,17;
gefunden: C 56,08; H 6,79; N 8,23.

ίο Beispiel 3

6.97 g 1,6-Diaminohexan werden in 80 ml Dioxan aufgelöst, und 3,05 g 5-Brom-l-naphthaIinsulfonylchloridnulver werden unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur zu der Lösung gegeben, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung wird während 1 h gerührt und während 30 min über einem siedenden Wasserbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt, und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und an Luft getrocknet. Das Produkt wird mit 200 ml Methanol vermischt, und die Mischung wird erhitzt, und das unlösliche Bis-Acyl wird abfiltriert. Konzentrierte Salzsäure wird zu der Mutterlauge gegeben, um den pH auf 2 einzustellen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,98 g der nachstehenden Verbindung in Form färbloser bluttcheriformi^er Kristsüe mit einem Schmelzpunkt von 228—229°C 'Ausbeute 47%* erhält

SO₂NH(CHj)₆NH₂-HCI '

Elcmentar-Analyse: Ci₁₁H₁₁N₁O₁SCIBr

berechnet: C 45,56: H 5,26; N 6,64;
gerunden: C 45,56; H 5,22; N 6,68.

Beispiel 4

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man 2,61 g 5-Chlor-l-naphthalinsulfonylchlorid anstelle von S-Brom-l-naphthalinsuIfonylchlorid einsetzt. Man erhält 2,3 g der nachstehenden Verbindung in l-'orm farbloser nadclartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2I9°C (Ausbeute 61%). -to

■15

SO₂NH(CHj)₆NH₂-HCl

FJemcnlar-Analyse: Ci₁₁H₁-N-O₁CI₁ berechnet: C 50,92: H 5,88; N 7,43;
gefunden: C 51,02; H 5,83; N 7,43.

Beispiel 5

2 g 1,7-Diaminoheptan werden in 70 ml Dioxan aufgelöst, und 0,8 g 5-Brom-1 -naphthalinsulfonylchlorid werden unter heftigem Rühren zu der Lösung gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und während 30 min auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und umgesetzt. Das Lösungsmittel wird ahdcstillicrt, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben, und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, M) mit Wasser gewaschen und in Methanol aufgelöst. Das unlösliche Bis-Acyl wird abfiltriert. Zu der Mutterlauge gibt man konzentrierte Salzsäure, um den pH auf 2 einzustellen. Die Lösung wird eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser blätichenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208-21O⁰C (Ausbeute 70,2%) erhält. (»5

-HCl

Elementar-Analyse: C₁₇H₇₄N₁O, - SBrCl
berechnet: C 46,85; H 5,55; N 6,43;

gefunden: C 46,75; H 5,51; N 6,39.

Beispiel 6

3,7 g 1,8-Diamino-octan werden in 100 ml Dioxan aufgelöst, und 1,55 g 5-Brom-l-naphthalinsulfonylchloridpulver werden unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur zu der Lösung gegeben, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung wird während 1 h gerührt und während 30 min auf einem sV.-lcnden Wasserbad erhitzt und eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt, und die unlöslichen Bestandteile werden abflltriert und mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Das Produkt wird mit 200 ml Methanol vermischt, und die Mischung wird während 30 min am Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Bis-Acyl wird in der Hitze abflltriert. Die Mutterlauge wird mit Aktivkohle behandelt, und 2N-HCI wird zu der Lösung gegeben, um den pH auf 2 einzustellen. Die Mischung wird eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser blättchcniormiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216-217°C erhält (Ausbeute 66%).

SO₂NH(CH₂)JNH₂-HCl

Elementar-Analyse: C|_SH,„O>N,BrCI

berechnet: C 48,06; H 5,83; N £.23;
gefunden: C 48,09; H 5,86; N 6,21.

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   1. (B-(ArylsuIfonamido)-alkylamine der Formel (I)

   R'-SO₂NH(CHj)„R ^Ü)

   wobei R eine Aminogruppe, R' eine Naphtylgruppe, welche durch ein Halogenatom substituiert ist, und // eine ganze Zahl von 5-8 bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Salzsaure.
2. 2 Verfahren zur Herstellung eines _ö-(Arylsulfonamido)-aIkylamins nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichneu daß man in an sich bekannter Weise ein aliphatisches Diamin der Formel (II)