NL7900964A

NL7900964A - Nieuwe radioactief gemerkte aminen, werkwijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede diagnostische preparaten op basis van de nieuwe verbindingen.

Info

Publication number: NL7900964A
Application number: NL7900964A
Authority: NL
Original assignee: Byk Mallinckrodt Cil Bv
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1979-02-07
Publication date: 1980-08-11
Also published as: CA1204769A; IL59328A; GB2066255A; IT1133062B; CH644832A5; BE881600A; GB2066255B; IL59328A0; SE447729B; IT8067175A0; AU542676B2; JPS56500297A; WO1980001685A1; US4406875A; SE8101438L; AU5526180A; NL8020051A; ZA80729B; FR2448528B1; FR2448528A1

Description

N * i : i I BYK-MALLINCKRODT CIL B.V. te PETTEN. j

I I

Nieuwe radioactief gemerkte aminen, werkwijze ter bereiding i ivan de nieuwe verbindingen, alsmede diagnostische preparaten | op basis van de nieuwe verbindingen.

i i i 5 i De uitvinding heeft betrekking op nieuwe j [radioactief gemerkte aminen, alsmede op een werkwijze ter i [bereiding van de nieuwe verbindingen. Voorts heeft de uitvin- i . . .

tdrng betrekking op diagnostische preparaten op basis van de ;nieuwe verbindingen en op het gebruik van deze preparaten bij 10 !het uitvoeren van een radiodiagnostisch onderzoek.

i

Met radioisotopen gemerkte verbindingen worden toegepast voor diagnostisch onderzoek, bijv. naar afwijkingen in vorm of functie van inwendige organen. Hiertoe [wordt aan de patient een preparaat waarin de radioactieve ver·· 15 [binding aanwezig is toegediend, bijv. als injectievloeistof.

Door middel van geëigende detectieapparatuur kan, door waar-ineming van de uitgezonden straling, vervolgens een beeld ver- i [kregen worden van bijv. het orgaan of het ziektekundig proces jwaarin de radioactieve verbinding is opgenomen.

20 | Zo is het uit een overzichtsartikel van i [K.A. Krohn en L.C. Knight (Seminars of Nuclear Medicine - Vol.

VII, No. 3 (July) 1977, 219-228) bekend dat fibrinogeen gemerkt met een radioactief isotoop dienstig kan zijn aan de bepaling! van plaats en omvang van een optredend proces van bloedstolling.

25 Voor de klinische behandeling van pa tiënten met ongewenste bloedstolselvormingen is kennis van de plaats van het stolsel van buitengewoon belang, omdat levenbedreigende toestanden ontstaan kunnen welke bij voldoende kennijs voor succesvolle behandeling open staan. j 30 Fibrinogeen, een in de bloedvaten circu-? llerend complex eiwit, wordt ter plekke van een optredende stol!- i jling verbruikt in de vorming van een fibrinenetwerk. De toe- i gediende hoeveelheid radioactief gemerkt fibrinogeen blijft 790 0 9 64.

-2- * Λ noodzakelijk gering ten opzichte van de grote hoeveelheid fibrinogeen aanwezig in het circulerend bloed. Dientengevolge is ook de hoeveelheid radioactief gemerkt fibrinogeen welke bij optredende stolling in het fibrinenetwerk ingebouwd wordt 5 gering. Het stolsel is hierdoor bij het beeldvormend onderzoec niet duidelijk van de omgeving af te grenzen.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe radioactief gemerkte verbindingen welke lich-aamsvreemd zijn en bij de·fibrinenetwerk vorming actief in 10 het netwerk vastgelegd worden. De hierdoor optredende verdwij ning van de radioactieve verbindingen uit het vrij circulerende bloed voert tot een voor beeldvormende diagnostische onderzoeken gunstige verhouding tussen aanwezigheid van radioactiviteit in het stolsel en in de rest van het lichaam.

15 De radioactief gemerkte verbindingen volgens de uitvindi-iïg zijn gekenmerkt door de algemene formula Y —* CH^ X —* CH2^~ NH2 waarin X een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een methyleen-groep, een ethyleengroep, een trimethyleengroep of 2q een radioactief gemerkt seleen- of telluuratoom voor stelt, en waarin, indien X een radioactief gemerkt seleen- of telluuratoom is, Y een benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, di- 25 benzylamino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydryl- aminogroep voorstelt, waarvan de naftyl- of fenyl-rest(en) gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of meer substituenten, of waarin, indien X een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een 30 methyleengroep, een ethyleengroep of een trimethyleen groep is, Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, dibenzyly 790 0 9 64 κ* Η.

-3- ' ” ” ” " ι amino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydrylaminogroeip voorstelt, waarvan de naftyl- of fenylrest(en) behalve met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerd j kan (kunnen) zijn met een of meer substituenten, f 5 - of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.

| Deze verbindingen blijken zeer geschikt i te zijn voor gebruik in radiodiagnostische preparaten, in het ! bijzonder voor het opsporen en/of lokaliseren van thrombi in i

Io } het lichaam.

De uitvinding heeft vooral betrekking ! op radioactief gemerkte verbindingen met de algemene formule : *' —« CH2*r X’ —* ca2*2- NH2 : waarin X’ een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een methyleen-15 groep, een ethyleengroep of een trimethyleengroep ; is, en Y1 een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde benzeensulfonamido—, naftaleensulfonamido-, diben-! zylamino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydrylamino-

20 j êroep voorstelt, waarvan de naftyl- of fenylrest(en I

behalve met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of meer substituenten, of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.

25 Meer in het bijzonder betreft de uitvin ding radioactief gemerkte verbindingen met de algemene formule Y2 -( cH2*2” X' -Ê CH2*2“ NH2 waarin X’ de hiervoor gegeven betekenis heeft, | 2 . . , 1 en Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde j 30 benzeensulfonamido- of naftaleensulfonamidogroep ! voorstelt, waarvan de naftyl- of fenylrest bovendien 7900964 -4- gesubstitueerd kan zijn met een of meer substituen-ten , of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.

5 Wanneer de hiervoor genoemde naftyl- of fenylrest(en) gesubstitueerd is (zijn) met een of meer substi-tuenten, zijn deze substituenten bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, alkanoyl met 2 tot 5 koolstofato-10 men, aminoalkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, mono- of dialkyl-amino met 1 tot 4 koolstofatomen, nitro, cyaan, halogeen, car-boxy, hydroxy en alkoxycarbonyl met 2 tot 5 koolstofatomen.

Bij uitstek geschikt voor bovengenoemde toepassing blijken verbindingen te zijn met de algemene for-15 mule ï3 —* CH2*T~ HH2 3 waarin Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde naftaleensulfonamidogroep voorstelt. of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel 20 zuur, bij voorbeeld N-(5-aminopentyl)-5-j oodnaftaleen-1-sulfonamide--I fƒA&fTC 1-zout daarvan.

Als voorbeelden van farmaceutisch acceptabele zuren kunnen zoutzuur en fumaarzuur worden vermeld.

25 In Radiopharmaceuticals, ed. Subramaniau, publ. Soc. Nucl. Med. Inc. N.Y. 1975 wordt op blz. 521 door de auteurs Rhodes, Bell en Som voorgesteld radioactief gemerk :e aminen te gebruiken om bloedstolsels te merken. Deze suggestie wordt echter doorgeen enkel voorbeeld geconcretiseerd.

30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn nieuw en kunnen bereid worden op een voor de synthese van verwante verbindingen op zich bekende wijze.

i 790 0 9 64 ar -t -5-

Zo kan men de verbindingen met de algemene formule j i | ï1 —(r CH2^- X' —* CB2^- HH2 waarin X’ en Y* de hiervoor gegeven betekenis hebben, ibereiden door een verbinding met de algemene formule » i i l t 5 ;'(a) Y4 -¢. CH X' -É CH2^2“ NH2 | .waarin X’ de hiervoor gegeven betekenis heeft, 4 en Y een met jodium gesubstitueerde benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, dibenzylamino-, bis(fenyl-ethyl)amino- of benzhydrylaminogroep voorstelt, waar-10 ; van de naftyl- of fenylrest(en) behalve met jodium . gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of meer substituenten, of E f :(b) YJ e CH2-)y- X’ (: <&2ϊγ- m2 ! i t i t • t » 1 jWaarm X' de hiervoor gegeven betekenis heeft, j 5 15 ; en Y een benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, di- ï j benzylamino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydryl- i aminogroep voorstelt, waarvan de naftyl of fenylrest I: S (en) gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of j meer substituenten, ! 20 in reactie te brengen met een radioactief gemerkt alkalimetaal-j odide.

Wanneer de hiervoor genoemde naftyl of fenylrest(en) gesubstitueerd is (zijn) met een of meer sub-stituenten, zijn deze substituenten bij voorkeur gekozen uit i i 25 jde groep bestaande uit alkyl met I tot 4 kools tof atomen, alkaxjy •met 1 tot 4 koolstofatomen, alkanoyl met 2 tot 5 koolstofato- , t ken, aminoalkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, mono- of dialkyl- i * iamino met 1 tot 4 koolstofatomen, nitro, cyaan, halogeen, car— boxy, hydroxy en alkoxycarbonyl met 2 tot 5 koolstofatomen.

790 0 9 64 -6- I De reactie van component (a) met een i radioactief gemerkt alkalimetaaljodide wordt bij voorbeeld uitgevoerd als een smeltreactie, dwz. dat men de beide reactie-componenten zonder oplosmiddel door samensmelten tot reactie 5 brengt. Ook kan men de reactie tot stand brengen in een inert organisch oplosmiddel, desgewenst in aanwezigheid van een katalysator.

De reactie van een radioactief gemerkt, alkalimetaaljodide met verbinding (b) is een electrofiele aromatische substitutie, 10 die plaats vindt onder invloed van een intermediair gevormd jodoniumion. Dit jodoniumion ontstaat onder daarvoor geschikte reactiecondities, bijvoorbeeld in een polair oplosmiddel, zoals een mengsel van methanol en water, en onder invloed van een oxidatiemiddel of een jodonium ianen-genererende stof, 15 zoals chlooramine-T.

Voor diagnostische toepassing worden de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding in een voor diagnostische doeleinden geschikte vorm gebracht; gewoonlijk wordt daarbij gebruik gemaakt van een voor het lichaam verdraagbaar 20 vloeibaar of vast dragermateriaal, zoals een fysiologische zoutoplossing. Het preparaat kan als radiodiagnosticum worden toegepast door het bv. intraveneus toe te dienen in een hoeveelheid welke overeenkomt met een radioactiviteit van 10jiQ,i tot 25 mCi.

25 De uitvinding zal aan de hand van de volgende uitvoeringsvoorbeelden nader worden toegelicht.

VOORBEELD 1

Bereiding van N-(5-aminopenty1)-5-joodnaftaleen-1-sulfonamide- ty 30 Aan ca. 4 mg N-(5-aminoperty 1)-5-j oodnaf taleenr-sulf onami de met een smeltpunt van 121-J22°C in een glazen ampul werd een waterige oplossing van dragervrij Nal (1131) met een radioactiviteit van ca. 20 mCi toegevoegd. De inhoud van de ampul werd in vacuum drooggevroren, waarna de ampul onder vacuum werd 35 afgesmolten. De ampul werd nu in zijn geheel gedurende 3 uren 790 0 9 6 4 -7- *>-' -©

op I30°C verhit. De inhoud van de ampul werd opgelost in 0,3 I i . I

iml methanol en de oplossing chromatografisch gezuiverd over I

:0,5 g silicagel 100; afmeting van de kolom: 200 x 3 mm. j tDe uit de kolom stromende vloeistof werd langs een GM-buis 5 geleid waarbij de radioactiviteit van de uitstromende vloei- istof via een telsnelheidsmeter en schrijver geregistreerd werd. Door elutie met ca. 3 ml methanol werden vrije jodium- ionen geëlueerd; een volgende elutie werd uitgevoerd met 1% azijnzuur in methanol. De fractie -waarin radioactiviteit 10 werd gemeten werd aangezuurd met 2 N HC1 en in vacuum droog- !gevroren. Het residu werd opgelost in ca. 15 ml fysiologische [zoutoplossing, met 0,1 N HC1 op pH 5 gebracht en vervolgens [door een milliporefilter 0,22 nm gefiltreerd. Het eindproduct [werd gekarakteriseerd als volgt: i Q * 15 Smeltpunt 121 C; geen smeltpuntsdepressie met'· het uitgangs- j-sulfonamide. Dunne-laag chromatografie met de uitgangsstof- ! fen als referentie (loopmiddel 1% azijnzuur in methanol): ;eindproduct = 0,5; uitgangs-sulfonamide R^ = 0,5; niet ge- :reageerd jodide R- = 0,85.

i 1 20 :Met behulp van een hiervoor geschikt meetinstrument werd de j * i [verdeling van de radioactiviteit op de dunne-laag plaat be-! ! paald. Meer dan 98% van de radioactiviteit werd gevonden op [ de plaats van het N-(5-aminopentyl)-5-joodnaftaleen-I-sulfon- jamide-I 131, dus bij een R^ waarde van 0,5.

25 VOORBEELD 2 |

In vitro test van N-(5-aminopentyl)-5-joodnaftaleen-1-sulfon- amide-I 131.

De mogelijkheid om de in voorbeeld 1 verkregen radioactief gemerkte verbinding met behulp van de bloedstollingsfactor 30 XIII in fibrine in te bouwen, werd in vitro onderzocht.

' v .-<·*·* j· [Het onderzoek werd als volgt uitgevoerd: ï ’ i* ! :Aan 400ytl van een fysiologische zoutoplossing, die 10 eenh.

•Factor XIII pe-r m-1 bevatte, werden echte re envo lgens toegevoegd 790 09 64 -8- ! 50 -al van een 0,5 molaire oplossing van cysteine in een buf- i I feroplossing van tris(hydroxymethyl)aminomethaan met een pH van 7,4 , 100 van een bufferoplossing van tris (hydroxymethyl) aminomethaan met een pH van 7,4 , waarin 2.50 eenh.

5 thrombine per ml waren opgelost, 1200ytl van een bufferoplos- sing van tris (hydroxymethyl) aminomethaan, 50^fl van een 0,4 molaire oplossing van calciumchloride in water, en 200/il van een 5%-ige oplossing van caseine in water.

Aan de verkregen oplossing werd 20J*· 1 van een oplossing van '10 het HCl-zout van .de te onderzoeken verbinding in water toege- voegd in een concentratie van 0,2 g per ml, zodat de eindcon-centratie van de te onderzoeken stof in de totale oplossing -3 2 x 10 bedroeg.

Op overeenkomstige wijze werden testvloeistoffen bereid, waar- 15 in de eindconcentraties van de te onderzoeken stof resp, -3 -k n -4 1x10 ,5x10 en 2,5 » 10 bedroegen.

Na incubatie gedurende 15 min. bij 37°C werd de reactie gestopt door toevoeging van 200y&l van een 1 molaire oplossing Ivan monojoodazijnzuur die met natronloog op een pH van 7,4 20 |was gebracht.

Vervolgens werd met behulp van een Sephadex kolom een scheiding tot stand gebracht tussen het hoogmoleculaire caseine en laagmoleculair materiaal. In de hoogmoleculaire fractie werd radioactiviteit gemeten, waaruit is af te leiden dat de 25 te onderzoeken radioactive stof inderdaad in caseine is ingebouwd.

Uit de gemeten radioactiviteit kon door middel van een zogenaamde "Lineweaver-Burke plot" de K -waarde worden berekend, m dwz. de concentratie van de radioactief gemerkte verbinding 30 als substraat waarbij het enzym voor 50% bezet is. Bepaald werd een K -waarde van 2,5 x 10 ^ molair. N-(5-aminopentyl)-m -5-joodnaftaleen-1-sulfonamide-I 131 had dus minder affiniteit voor het enzym dan fibrine en caseine, met K -waarden van resp.

-5 -5 131 . .

4x10 en 2 x 10 , maar ruim voldoende om efficient in 35 caseine te worden ingebouwd. Het is algemesa bekend, dat 790 0 9 6 4

Claims

5 Het verkregen resultaat is een duide- ; lijke indicatie, dat de geteste radioactief gemerkte verbin-I ding met succes kan worden toegepast voor het opsporen en/of | lokaliseren van thrombi in het lichaam. i I | CONCLUSIES ! } - j
10 I. Radioactief gemerkte verbinding met j | de algemene formule J • I ! : I i y —f ch2>5- x —f ch2^- nh2 . waarin X een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een methyleen- t groep, een ethyleengroep, een trimethyleengroep of 15 een radioactief gemerkt seleen- of telluuratoom voorstelt, j I I i en waarin, indien X een radioactief gemerkt seleen- of telluur- ï , . · i atoom is, i | Y een benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, di- 20 benzylamino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydryl- aminogroep voorstelt, waarvan de naftyl- of fenyl- ! rest(en) gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een j i of meer substituenten, of waarin, indien X een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een 25 methyleengroep, een ethyleengroep of een trimethyl- eengroep is, Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde i benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, dibenz- j ylamino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydrylamino-30 groep voorstelt, waarvan de naftyl- of fenylrest(en)' behalve met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerd I kan (kunnen) zijn met een of meer substituenten, of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel 790 0 9 64 -10- ti zuur.
2. Radioactief gemerkte verbinding.met de algemene formule Y1 —f ch2^- X- -4 CH^ nh2 5 waarin X’ een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een methyleen- groep, een efebyleengroep of een trimethyleengroep is, en Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, dibenz- 10 y1amino-, bis(fenylethy1)amino- of benzïïydrylamino- groep voorstelt, waarvan de naftyl- of fenylrest(en] behalve met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of meer subs ti tuentei., of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel 15 zuur.
3. Radioactief gemerkte verbinding met de algemene formule Y2 -(r CH2-)y- X' ;cH2-)y- NH2 waarin X' een zuurstofatoom, een zwavelatoom, een methyleen- 20 groep, een ethyleengroep of een trimethyleengroep is , en 2 . Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde benzeensulfonamido- of naftaleensulfonamidogroep voorstelt, waarvan de naftyl- of fenylrest bovendien 25 gesubstitueerd kan zijn met een of meer substituenten, of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.
4. Radioactief gemerkte verbinding met de algemene formule volgens conclusie 1, 2 of 3, waarin de 30 naftyl- of fenylrest(en) gesubstitueerd is (zijn) met een of meer substituenten, die gekozen zijn uit de groep bestaande ' 79 0 0 9 64 -II- ί ί uit alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 kool- stofatomen, alkanoyl met 2 tot 5 koolstofatomen, aminoalkyl j j ; met 1 tot 4 koolstofatomen, mono- of dialkylamino met 1 tot 4( j ! •koolstofatomen, nitro, cyaan, halogeen, carboxy, hydroxy en 5 alkoxycarbonyl met 2 tot 5 koolstofatomen,
5. Radioactief gemerkte verbinding met I de algemene formule i { I Y3 —(· ch2^- nh2 i 1 ^ waarin Y een met radioactief gemerkt jodium gesubstitueerde j 10 naftaleensulfonamidogroep voorstelt, j of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel ! zuur. ' 6. N-(5-aminopeutyl)-5-j oodnaf taleen-1 - f '—sulfonamide—I 131, of het HCl-zout daarvan. i 15 i 7. Werkwijze ter bereiding van verbin- I dingen met de algemene formule " \ ‘ i t : Y —< CH2^- X —f CH2*j- HE j ! ! » : jwaarin X en Y de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, jmet het kenmerk, dat men de verbindingen bereidt op een voor 20 jde synthese van verwante verbindingen op zich bekende wijze, j
8. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule Y1 —i ch2^- X· —f CS2^- 8H2 waarin Xf en Y de in conclusie 2 gegeven betekenis hebben, 25 met het kenmerk, dat men de verbindingen bereidt door een j ! | [verbinding met de algemene formule ; i i I I ju) ï4 -e ch2*2- X' —¢. ch2^- nh2 i 790 0 9 64 •W'*· ~ V -12- waarin X’ da in conclusie 2 gegeven betekenis heeft, en 4 Y een met jodium gesubstitueerde benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, dibenzylamino-, bis(fenyl-ethyl)amino- of benzhydrylaminogroep voorstelt, 5 waarvan de naftyl- of fenylrest (en) behalve met jodium gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of meer substituenten, of (b) Y5 -6 CH2-)y- X’ -£ CH2-)y~NH2 waarin X' de in conclusie 2 gegeven betekenis heeft, en 10 Y een benzeensulfonamido-, naftaleensulfonamido-, di benzy lamino-, bis(fenylethyl)amino- of benzhydry1-aminogroep voorstelt, waarvan de naftyl of fenylrest (en) gesubstitueerd kan (kunnen) zijn met een of meer s'ubstituenten, 15 in reactie te brengen met een radioactief gemerkt alkalimetaaL-j odide.
9. Radiodiagnostisch preparaat, in het bijzonder te gebruiken voor het opsporen en/of lokaliseren van thrombi in het-lichaam, met het kenmerk, dat het preparaa: 20 behalve een voor het lichaam verdraagbaar vloeibaar of vast dragermateriaal een radioactief gemerkte verbinding bevat met de algemene formule Y —<· oh2^- X —oh2^- kh2 waarin X en Y de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, 25 of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur·
10, Radiodiagnostisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het preparaat een radioactief gemerkte verbinding bevat met de algemene formule Y ^ CH2^2“ X* -1 CH2^~ NH? ! _____________z._^ _________j 790 0 9 6 4 -SS* -13- waarin X’ en Y1 de in conclusie 2 gegeven betekenis hebben, J of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur. j * II. Radiodiagnostisch preparaat volgens! conclusie 9, met het kenmerk, dat het preparaat een radioac-5 tief gemerkte verbinding bevat met de algemene formule Y2 —eCH2*2~ x? —* CE2^T~ NH2 2 waarin X* en Y de in conclusie 3 gegeven betekenis hebben, |of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.
12. Radiodiagnostisch preparaat volgens! i 10 |conclusie 9, met het kenmerk, dat het preparaat een radioac- Itief gemerkte verbinding bevat met de algemene formule vol- i igens conclusie 9, 10 of 11, waarin de naftyl- of fenylrest(en) jgesubstitueerd is (zijn) met een of meer substituenten met jde in conclusie 4 gegeven betekenis, 15 !of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.
13. Radio diagnostisch preparaat volgens! i conclusie 9, met het kenmerk, dat het preparaat een radioac- , » tief gemerkte verbinding bevat met de algemene formule J ! Y3 —<· CH2^ NH2 J 3 . ; 20 waarin Y de in conclusie 5 gegeven betekenis heeft, j of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur.
14. Radiodiagnostisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het preparaat N-(5-amino-pentyl)-5-joodnaftaleen-1-sulfonamide-I 131 of het HCl-zout 25 daarvan als radioactief gemerkte verbinding bevat.
15. Werkwijze ter bereiding van een radiodiagnostisch preparaat volgens conclusie 9, met het ken-s i merk, dat men een verbinding met de algemene formule | Y -(· CH2^- X -f ce2*T~ NH2 1 790 0 9 64 -14- waarin X en Y de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout daarvan met een farmaceutisch acceptabel zuur, in een voor diagnostische doeleinden geschikte vorm brengt.
16. Werkwijze voor het uitvoeren van 5 een radiodiagnostisch'onderzoek, in het bijzonder voor het opsporen en/of lokaliseren van thrombi in het lichaam, met het kenmerk, dat men daarbij als radiodiagnostisch preparaat een preparaat gebruikt zoals aangegeven in een der conclusies 9-14 in een hoeveelheid overeenkomend met een radioactiviteit 10 van 10JlCi to 25 mCi. 790 0 9 64