DE2600538C3 - 1 -Methyl-2-nitroimidazolderivate und deren Verwendung - Google Patents

Description

NO₁

CH₃

CH₃

durch eine Methoxy- oder Hydroxyalkylgruppe substituiert sind, wobei der Methoxy- bzw. Hydroxyrest an ein tertiäres, direkt mit dem Imidazolkern verbundenes Kohlenstoffatom gebunden ist Beispielsweise werden alkylsubstituierte 2-Nitroimidazole in den US-PS 34 20 842 und 3449 967 beschrieben; aus letzterer Patentschrift ist außerdem das S-Isopropyl-l-methyl-2-nitroimidazol bekannt In der ZA-PS 4 723 wird u. a. das 5-Hydroxymethyl-l -methyl-2-nitroimidazoI genannt, worin das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, ein primäres Kohlenstoffatom ist während in der BE-PS 7 41 692 eine allgemeine Klasse von Verbindungen genannt wird, die durch folgende Formel dargestellt wird

worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet

2. 5-[(l-Hydroxy-1 -methyl)ethyl]-1 -methyl-2-nitroimidazol.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch ! bei der Bekämpfung von Trichomonas vaginalis.

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.

Von der allgemeinen Formel I sind umfaßt das 5-[O -Hydroxy-1 -methyl)ethyl]-1 -methyl-2-nitroimidazol der Formel la

HO-C —

CH₃

CH,

und das 5-[(l-Hydroxy-1-methyl)ethyl]-l-methyl-2-nitroimidazol der Formel Ib

CH, CHjO-C —

CH₃

N CH,

Die erfindungsgemäBen Verbindungen sind außergewöhnliche antibakterielle Wirkstoffe.

Die 2-Nitroimidazole sind eine Klasse von Verbindungen, über die umfassende Untersuchungen angestellt wurden und noch werden, u. a. unter pharmakologischen Gesichtspunkten, insbesondere im Hinblick auf ihre bemerkenswerte Wirkung gegen eine experimentelle Infektion durch Trichomonas vaginalis [vgl. J. Med. Chem., Bd. 12, S. 775 (1969)}

Bislang wurden keine konkreten Beispiele von 2-Nitroimidazolen aufgezeigt, die in der 5-Stellung worin die Substituenten Ri und R2 derart definiert sind, daß wenn einer von ihnen eine niedere Alkylgruppe ist der andere eine Hydroxy-nied-alkylgruppe ist

Obgleich die erfindungsgemäße Verbindung Ia foimell von der vorstehenden allgemeinen Formel umfaßt ist sind jedoch in der genannten BE-PS nur Verbindungen explizit genannt bei denen die Hydroxynied.-alkylgruppe die 2-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxypropylgruppe, d. h. nur primäre oder sekundäre Alkohole.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante antibakterielle Eigenschaften, die durch die üblichen in vitro-Tests deutlich gemacht werden können. Sie besitzen jedoch auch eine außergewöhnli-

.J_nJQ₁ /|_a> ehe in vivo-Wirkung gegen die experimentelle Infektion

² 40 von Mäusen, hervorgerufen durch Trichomonas vagina

lis, ein Protozoon, das für Jucken und andere schmerzhafte und unangenehme Krankheiten des Vaginaltraktes verantwortlich ist. Diese Wirksamkeit, ausgedrückt als ED₅₀, beträgt im Falle der Verbindung la 23 mg/kg (Mäuse, oral). Sie ist mit einer sehr geringen Toxizität, ausgedrückt als LD₅₀, gekoppelt, welche [ermittelt nach der Methode von L i c h t f i e I d und W i I c ο χ ο η, Journ. Pharm. Exp. Ther, Bd. 96, S. 99 (1949)] im Falle der Verbindung la 730 mg/kg (Mäuse, oral) beträgt.

Im Falle der erfindungsgemäßen Verbindung Ia ist

"NO₂ j|j,j der therapeutisch«; Index (im folgenden als »TI«

bezeichnet) 317 und somit wesentlich höher als derjenige der besten bekannten 2-Nitroimidazole.

Beispielsweise hat das 5-Isopropyl-l-methyl-2-nitroimidazol, das in der US-PS 34 99 967 beschrieben und darin als eines der besten in vivo gegen Trichomonas vaginalis wirksamen 2-Nitroimidazole bezeichnet wird, einen therapeutischen Index von nur 102.

Die pharmakologischen Ergebnisse, die durch Untersuchung der Antitrichomonaswirksamkeit in vivo der erfindungsgemäßen Verbindung la erzielt wurden, sind völlig überraschend. Diese Ergebnisse sind im wesentlichen der speziellen (l-Hydroxy-l-methyl)ethylgruppe

ei zuzuschreiben, die in der 5-Stellung des Imidazolrings vorliegt, wobei in dieser Gruppe der Hydroxylrest an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebunden ist, das seinerseits direkt mit dem heterocyclischen Ring

verbunden ist. Die überraschende Auswirkung der vorstehenden Struktur auf den therapeutischen Index, wird durch folgende Vergleichsversuche verdeutlicht.

1) Es wurden die Anti-Trichomonas-Wirksamkeiten in vivo und die therapeutischen Indices (TI) der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel lainachstehend als »Verbindung A« bezeichnet) mit vier bekannten 5-Hydroxyalkyl-2-nitroimidazolen verglichen. In diesen vier Verbindungen ist die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom gebunden, das nicht unbedingt an den Imidazokern gebunden sein muß. Die nachstehend wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß Verbindung A mit ihrer besonderen Gruppierung in der 5-Stellung die weitaus größte in vivo-Wirksamkeit und den besten therapeutischen Index besitzt:

Tabelle I Verbindung

ED₅₀ (mg/kg) oral, Mäuse

LD,₀ (mg/kg) oral, Mäuse

TI

B. HO — CH,

CH₃

-NO₂

14,1

350

24.8

C. HO-CH₂-CH₂-

N
i
CH₃

-NO₂

35

1500

43

D. CH₃-CH-CH₂-OH

CH₃

17

670

39,4

E. HOCH₂-CH

CH₃

N
CH₃

NO₂

20

776

38,8

Verbindung A

2,3

730

317

Die Verbindungen B) bis E) sind Vergleichsverbindungen, und zwar wurden B) in der ZA-PS 4 723, und C) sowie D) in der BE-PS 7 41 692 beschrieben; während E) von der in der BE-PS 7 41 692 angegebenen allgemeinen Formel umfaßt ist.

Besonders bemerkenswert ist der durch die chemische Struktur bewirkte Unterschied zwischen den therapeutischen Indices bei den Verbindungen A und B; bei beiden befindet sich die Hydroxygruppe an einem Kohlenstoffatom, das direkt mit dem Imidazolkern verbunden ist, jedoch ist bei der Verbindung B das die Hydroxygruppe tragende Kohlenstoffatom ein primäres.

2) Folgende Versuche zeigen die (positiven oder negativen) Unterschiede ΔΎ\ der therapeutischen Indizes zwischen einigen bekannten 5-Alkyl-2-nitroimidazolen und den entsprechenden 5-Hydroxyalkyl-2-nitroimidazolen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindung A. Alle Verbindungen wurden auf ihre in vivo-Wirksamkeit gegen Trichomonas vaginalis getestet. Die Ergebnisse für die ersten vier Paare von Verbindungen in nachstehender Tabelle zeigen, daß der therapeutische Index der bekannten 5-Hydroxy-alkyl-2-nitroimidazole, entweder schlechter oder im wesentlichen der gleiche ist wie derjenige der entsprechenden Alkylverbindungen. Das bedeutet, daß beim letzten Stoffpaar, d. h. Verbindung K und Verbindung A (die erfindungsgemäße Verbindung la) ein genauso unwesentlicher oder ungünstiger Unterschied des therapeutischen Indexes zu erwarten war. Im Gegensatz dazu b^r, wurde für die Verbindung A ein äußerst günstiger, unvorhersehbarer Unterschied dieses Parameters beobachtet.

Tabelle Il (Fortsetzung)

Tabelle II Verbiudung

ED₅₀ (mg/kg) oral, Mäuse

LD₅₀ (mg/kg) oral, Mäuse

-N

F. CH₃-!¹

NO₂

N CH₃ 10,5

246

G. CH₃-CH₂-I >-N0₂ N

CH₃ 9,8

372

H. CH₃CH₂CH₂

N CH₃

560

21,6

CH,

K. CH

/
CH₃

-N

IL

N CH₃

NO₂

265

102

CH₃

CH₃

-N

'ν'

CH₃

-NO₂

265

102

Verbindung

ED₃₀ (mg/kg) oral. Mäuse

LD_i0 (mg/kg) oral, Mäuse

TI Λ TI

-N

B. HOCH₂ -A y—NO₂

14.1

350

24,8 +5,4

C. HOCH₂CH,

CH.

NO,

35

1500

43 +5

l-'ortset/iiiij!

Verbindung

D. CH₁CH CII,

Oll

■Ν

< H,

[. N

CH '^; NO,

IKKII,
I·..

(II,

(II,

Λ. HOC I' NO,

CH,

CU,

ED_5n (mgkg)
oral, Mäuse

LD₅₀ (mg kg)
oral, Mäuse

670

TI

39.4

ITI

f I 7,8

776

730

317 (215

Die Verbindungen l·" bis K sind in der IJS PS 34 99 967 beschrieben. Bezüglich Verbindungen B bis F-; siehe Fußnote zu Tabelle I.

Λ TI ist der Unterschied zwischen dem therapeutischen Index der 5-Hydroxyalkyl- und 5-Alkylverbindungen.

3) In diesem dritten Versuch wurde ermittelt, wie die .Substituierung von zwei Wasserstoffatomen durch zwei Methylrestc in 5-Stellung in der Verbindung F-" der F'ormcl

NO,

CH,

sich im Vergleich zur Substituicrung von zwei Wasserstoffatomen durch zwei Methylrestc in Verbindung B der F'ormel

Die Veioindiingen wurden hinsichtlich ihrer Anti-Tri chomonas- Wirkungen in vivo untersucht.

Die Substituicrung in Verbindung F-' ergibt Verbin in dung K der f-'ormel

CH,

CH

cn.,

■— N

)■

N
CH,

NO,

HOC I

NO,

auf den therapeutischen Index auswirkt. Tabelle III

während die Substituierung in Verbindung B Verbin dung A. nämlich die erfindungsgemäße Verbindung I; ergibt. Die erzielten Ergebnisse, die in nachstehende Tabelle III zusammengefaßt sind, bestätigen weiterhii die wichtige Rolle, die die Gruppierung in 5-Stellung ii Verbindung A spielt, und die Tatsache, daß diese zi ausgezeichneten und unerwarteten therapeutischei Ergebnissen führt. Bei Betrachtung des Unterschied des therapeutischen Index zwischen Verbindung F um Verbindung K hätte man ohne weiteres annehmei müssen, daß etwa der gleiche Unterschied zwiscnei Verbindung B und Verbindung A auftreten würde Jedoch war in letzterem Fall ganz im Gegenteil dei therapeutische Index wesentlich günstiger als zi erwarten war.

Verbindung

ED₅₀ (mg/kg)
oral, Mäuse

LD₅₀ (mg/leg)
oral. Mäuse

TI

ί . CIl, -^: ,--NvO,

n'

CH,

10.5

23.4

•'orlscl/imii

Verbindung

KD_5n (mg/kg)
oral, Mäuse

1.D_5n (mg/kg)
oral, Mäuse

Tl

- N
H. ^ OCII, ^|; ' NO,

ν' πι,

I ahcllc III [I οιtscl/unu)

14.1

350

24.8

Verbindung

IiD_5n (mg kg)
oral, Mäuse

1.D_5n (mg. kg)
oral. Mäuse

I ΓΙ

CM,

K. C

CII,

(II,

NO,

CH,

ⁿV ^N

Λ. HO C Ί .- NO,

CII,

11)2 78.ii

730

292.2

In Tabelle IM bedeutet /ITI den Unterschied zwischen den therapeutischen Indices der Verbindungen K und A und der Verbindungen F und B.

Ks wurden ferner Versuche durchgeführt, durch welche die Wirksamkeit der beiden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel la und Ib und von Metronidazol sowie von Nimorazol als Vergleichssubstanzen gegen Trichomonas vaginalis ermittelt wurden. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle IV wiedergegeben:

Tabelle IV

Verbindung

KDsii gegen Trichomnnus vag. (mg/kg), subkutan

5-[(l -Hydroxy-1 -methyljethyll- 1,65

l-methyl-2-nitroimidazol (Verb, la)

5-[(l-Methoxy-l-methyl)ethyl]- 2,00

l-methyl-2-nitroimidazol (Verb. Ib)

1 -(2-Hydroxyethyl)-2-methyl- 5,77

5-nitroimidazol (Metronidazol;

Vergleich)

l-(2-Morpholinethyl)-5-nitro- 37,9

imidazol (Nimorazol; Vergleich)

Diese Versuchsergebnisse zeigen nicht nur die wirkungsmäßige sondern auch die therapeutische Überlegenheit der beiden beanspruchten Verbindungen, wenn man berücksichtigt, daß man im vorliegenden Fall ausnahmsweise allein auf die FD ,„Werte abstellen darf, da sowohl die erfindungsgemäßen als auch die Vergleichsverbindungeri ein Lind derselben Substanz klasse (Nitroimida/ole) angehören, die sich bekanntlich durch eine solch geringe Toxi/ität auszeichnet, daß sie vernachlässigt werden kann, weil die therapeutischen Dosen weitaus geringer als die toxischen Dosen sind.

Eine therapeutische Überlegenheit der .beiden erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem aus der DE-OS 23 30 279 bekannten l-Methyl-2-(2'-pyridylihiomcthyl)-5-nitroimidazol erscheint hinreichend glaubhaft, wenn man sich die vorstehenden Ergebnisse und ferner die aus Tabelle I auf Seite 6 dieser DE-OS ableitbare Tatsache vor Augen hält, daß vorgenannte bekannte Verbindung (gegenüber Trichomonas foetus) zwar mehr als doppelt, jedoch auf keinen Fall dreifach so wirksam wie Metronidazol ist. Ausweislich vorgenannter Tabelle führte nämlich eine zweimalige Dosis der bekannten Verbindung zu je 12,5 mg/kg bei allen 4 Versuchstieren zu einer Erregerdichte 0, während eine zweimalige Dosis von Metronidazol zu je 25 mg/kg nur bei einem Tier zur Erregerdichte 0 führte, im Falle von jeweils 50 mg/kg jedoch ebenfalls bei allen Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise oral, subkutan oder topisch. Zur oralen Verabreichung werden sie als Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Sirups oder Lösungen formuliert. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen vermischt enthalten, bei-

spielsweise mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Caleiumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Kalk, Granulierungs- und Sprengmitteln, wie beispielsweise Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemitteln, wie beispielsweise Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmitlein, wie beispielsweise Magnesiumstearat. Stearinsäure und Talg.

Sirups und Lönangen werden auf bekannte Art formuliert. Zusammen mit dem Wirkstoff können sie Suspendiermittel enthalten, wie beispielsweise Methylccllulosc, Hydroxycthylcelliilosc, Traganth und Natritmiiilginat, Netzmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polyoxy et hy lens tea rate und Polyoxy et hy lcnsorbi tan monooleat und die üblichen Konservierungs-. Süßungs- und Puffermittel.

L^:ine Kapsel oder Tablette kann den Wirkstoff allein oder vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise C'iilciumcarbonat, C'alciumphosphat und Kaolin, enthalten.

Zur topischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Formeln la und Ib in Salben oder Vaginaleinlagen eingearbeitet werden.

Die für die Bekämpfung der Infektion durch Trichomonas vaginalis wirksame Dosierung der Verbindungen der Formeln la und Ib schwankt in sehr weiten Grenzen. Die besten Ergebnisse werden im allgemeinen erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einmal täglich in einer Dosis von etwa 35 bis etwa 100 mg verabreicht werden, und zwar 10 Tage oder langer, je nach Schwere der Infektion. Die für diesen Zweck brauchbaren Dosierungsformen enthalten im allgemeinen etwa 35 bis 1000 mg des Wirkstoffs im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die erfindungsgumäßen Verbindungen lassen sich durch ein Mehrstufenverfahren, das durch nachstehendes Schema wiedergegeben wird, herstellen:

Stufe Λ

CH,
(H₁O C' (IK)

CH,

CH₁NII, McCN

CII, CN

ι
Stufe H CII,O C CII

CH, NlICH,
(III)

CII, CN
CH₁O C CH

CW, NIICH,
Uli)

Mc Alkalinict.

I, Pd Nil,CN

CII,

CII,

(IV)

CII,O C " ■ NII,

CW,

cn,

Stufe C CH₁O C

en,

(IV)

Mc Alkalimclal

NH,

cn,

HHI₄ McNO, t Cu

cn,

HO C
ι lh]

N
CH,

(la)

NO,

Gemäß Stufe A) des vorstehenden .Schemas wird t Moläquivalent der Verbindung der Formel II, die ihrerseits aus Isobuiyraldehyd gemäß US-PS 3b 52 579 herstellbar ist, bei einer Temperatur von etwa 5"C mit etwa 2 bis 3 Moläquivalenten Methylamin in Gegenwart von Wasser als Reaktionslösungsmittel umgesetzt und dann nach etwa einstündigem Rühren bei der gleichen Temperatur mit I Moläquivalent eines Alkalimetallcyanids, z. B. Kaliumcyanid, versezt. Das Rühren wird etwa 2 weitere Stunden fortgesetzt, während die Temperatur auf IO bis etwa 15°C gehalten wird, obgleich dieser Bereich in keiner Weise kritisch ist. Das Reaktionsgemisch wird schließlich nach bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die Verbindung der Formel III, nämlich 3-Methoxy-3-methyl-2-methy'amino-butyronitril, als ölige Substanz erhalten wird. Diese Verbindung wird in einem stark sauren Medium bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck gemäß dem ersten Teil von Stufe B) katalytisch hydriert. Unter den üblicherweise verwendeten Hydrierungskatalysatoren ist 10% Pailadium-auf-Kohle der am meisten bevorzugte, während konzentrierte Salzsäur·.- zweckmäßigerweise als der saure Reaktionspartner verwendet wird. Die Hydrierung wird durchgeführt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff verbraucht worden ist, wonach der Reaktionslösung nach Abfiltrieren des Katalysators und Einstellen des pH-Wertes des Reaktionsmediums auf etwa 4,5 bis 5 ein schwach molarer Überschuß Cyanamid zugesetzt wird, wonach etwa 2 Stunden lang a..if etwa 30 bis etwa 60⁰C erwärmt wird.

Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei man einen rohen öligen

Rückstand erhall, der als solcher für die nachfolgende Stuff C) verwendet wird. Dieser rohe Rückstand besteht im wesentlichen aus der Verbindung der Formel IV, nämlich 2-Amino-5-[( 1 -methoxy-1 -nicthyl)-cthyl]-1 methylimidazol, als dessen Säureadditionssalz, z. B. Hydrochlorid. wenn Salzsäure als saurer Reaktionspartner verwendet wurde, und aus Verunreinigungen, die absolut keinen Einfluß auf den günstigen Verlauf der anschließenden Stufe haben. Jedoch kann die Verbindung der Formel IV gegebenenfalls dadurch identifiziert werden, daß man sie in ein geeignetes Derivat, beispielsweise ein inneres Salz mit Picrin, Trinilrobcn-/o- oder Styphninsäure, überführt.

Die Verbindung der Formel IV wird schließlich in die Endverbindung der Formel la im wesentlichen nach is dem gleichen Verfahren, wie es in der GBPS Il 14 154 beschrieben wird, überführt. Dieses Verfahren besteht H;iriii dall man /iirru das vrirstnhondr ?-Aminnimiflavnl der Fo.mel IV mit einem Alkalimetallnitrit in konzentrier» . Fluoborsäure diazotiert und dann das erhaltene Diazodcrivat mit einem Alkalimctallnitrit in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Kupfcrpulver als Katalysator in Kontakt bringt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa - 20 und etwa - 10°C durchgeführt und ist in etwa 4 Stunden beendet. Das Gemisch wird dann nach üblichen Methoden zur Gewinnung eines Produktes aus einem Reaktionsmedium aufgearbeitet. Diese Methoden umfassen Extraktionen mit organischen Lösungsmitteln. Reinigung durch Säulenchromatographic und Unikri- «> stallisierung aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelsystemcn, wodurch die Verbindung der Formel la in reiner Form gewonnen wird.

Es wurde beobachtet, daß die Spaltung der Ätherfunktion unvollständig sein kann und somit zusammen j> mit der Verbindung der Formel la auch eine kleine Menge der Verbindung Ib

CH-CH₁O C-Js

CH₃

NO,

(Ib)

entstehen kann, nämlich 5-[(l-Mcihoxy-l-methyl)ethyl]-l-melhyl-2-nitroimidazol. das gcwünschtcnfalls durch Säurehydrolyse in die Verbindung la übergeführt werden kann.

Beispiel

5-[( 1 -Hydroxy-1 -methy!)ethyl]-1 -methyl-2-nitroimidazol

A) 149.7 g (1,465 Mol) «-Methoxyisobutyraldehyd (Kp. = 95 bis 100°C) wurden tropfenweise einer Lösung von 65 g Natriummetabisulfit in 150 ml Wasser bei einer Temperatur zwischen —2 und 0⁰C zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit 314 ml einer wäßrigen Lösung, die 35 Gew.-% Methylamin (3,25 Mol) enthielt, versetzt. Während der ZugaDe der wäßrigen Lösung von Methylamin stieg die Temperatur und wurde auf etwa 5° C durch Zirkulieren von kaltem Wasser gehalten. Nach etwa lstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 943 g (1,46 Mol) Kaliumcyanid in kleinen Portionen zugesetzt, das dabei entstehende Gemisch weiter unter etwa lstündigem Rühren bei 10 bis 15⁰C gehalten und der sich bildende Feststoff anschließend abfiltriert. Das wäßrige Filtrat wurde wiederholte Male mit Diethylether extrahiert, dann wurden die organischen Extrakte gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei man 118 g S-Methoxy-S-methyl^-methylamino-butyronitril erhielt, Siedepunkt 98 bis IOI°C/2Omin Hg. Das Hydrochlorid schmilzt bei 198 bis 200°C(aus Isopropanol).

B) 25,3 g (0,178 Mol) der gemäß A) hergcstcll'cn Verbindung wurden in einem geschlossenen System bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 380 ml ! N-Salzsäure und 3 g 10% Palladium-auf-Kohlc katalytisch hydriert. Die Hydrierung wurde ctwii

StiinHnn lano Hiirr'hcrffiihrl t\

stoff wurde während dieser Zeit verbraucht) und dann der Katalysator abfiltriert, der pH-Wert der Lösung auf etwa 4,6 mit Hilfe von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid eingestellt, und anschließend wurden 11,5 g (0,274 Mol)Cyanamid zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang auf etwa 60°C unter heftigem Rühren erhitzt, dann zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand zuerst mit heißem Diethylether und dann mit kaltem absolutem Ethanol extrahiert. Die Etherphase wurde verworfen. Nach Eindampfen des Äthanols in Vakuum wurden 35 g eines öligen Produktes gewonnen, das im wesentlichen aus der Verbindung der Formel IV bestand, nämlich 2-Ami no-5-[(l-met hoxy-1-met hy l)ä thy I]-I-methylimidazol als Hydrochlorid. Diese Verbindung wurde als ' solche für die nachfolgende Stufe verwendet. Das Picrat der Verbindung der Formel IV sintert bei 169 bit 170°C und schmilzt bei 198 bis 200°C.

C) 35 g der nach B) hergestellten Verbindung wurde in 75 ml Wasser gelöst und anschließend mit 120 ml 40%iger wäßriger Kiuoborsäure versetzt. Das Gemisch wurde auf -20⁰C gekühlt und anschließend mit einer Lösung von 10 g Natriumhydrid in 40 ml Wasser langsam während 15 Minuten unter Rühren versetzt. Nach 15minütigcm Stehen bei -10°Cbis -20"C wurde die Flüssigkeit in ein Gemisch aus 29 g Kupfcrpulver. 95,2 g Natriumnitrit und 1400 ml Wasser unter heftigem Rühren, das 1.5 Stunden fortgesetzt wurde, gegossen. Während dieser Phase wurde Slickstoffgas in die Reaktionslösung eingcblascn. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert mit lO'Vuiger Salzsäure auf 5 eingestellt, das Einblasen von Stickstoff wurde weitere 30 Minuten forlgesetzt, und dann wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 10°/oigem wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der zuerst aus Benzol kristallisiert und dann durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Man gewann 5,9 g der im Titel dieses Beispiels genannten Verbindung. Schmelzpunkil60bisl62°C.

Die Benzolmutterlaugen wurden zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Silicagel unter Verwendung von Benzol, das 5% Ethylacetat enthielt (V/V), Chromatographien. Die erhaltenen Fraktionen wurden mit Hiife von Dünnschichichromatographie an Silicagel untersucht. Die Fraktionen mit einem Rr-Wert von 0,70 wurden gesammelt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus

Diethyleiher/Leichtbenzin umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g der Verbindung der Formel Ib, nämlich 5-[(l-

Methoxy-l-methyl)ethyl]-l-methyl-2-nitroimidazol,
Schmelzpunkt 120 bis 121"C. Die Fraktionen mit einem R,-Wert von 0,43 wurden gesammelt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 2,03 g der im Titel dieses Beispiels genannten Verbindung, Schmelzpunkt 160 bis 162°C. Die erhaltenen 0,6 g der Verbindung der Formel V wurden 60 ml einer 1 N-HCI zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch bei etwa 80⁰C so lange erhitzt, bis sich alles gelöst hatte. Nach lOminütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und ein Feststoff gewonnen, der aus Benzol umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,350 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 163 bis 162° C.

Beispiel 2

Eine Kapsel wurde hergestellt aus

5-[( I-Hydroxy-1-methyl)ethyl]-1-methyl-

2-nitroimidazol 50 mg

Lactose 120 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Beispiel 3
Eine Vaginaleinlage wurde hergestellt aus

5-[( 1 -Hydroxy-1 -methyl)ethyl]-1 -meihyl-2-iiitroimidazol 100 ιτ

HalbsynthetischeGlyceridead 2 g

in Beisρiel 4

Eine 1 %ige Salbe wurde hergestellt aus

5-[( 1 -Hydroxy-1 -methyl)ethyl]-1 -methyl-

₍- 2-nitroimidazol 1 g

Cetostearylalkohol 7 g

Vaseline 12 g

Vaselinöl 10 g Teilweise mit Fettsäure verestertes PoIy-

,.. oxyethylenderivat von Sorbitanhydrid 2 g

Sorbitanester-Emulgator 2 g

Wasser ad 100 s

809 683,

Claims (1)

Patentansprüche:

1. l-Methyl-2-nitroimidazolderivate der allgemeinen Formel

CH₃ RO-C —

-N