DE2610837A1 - Salicylanilid-derivate - Google Patents
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Description
JANSSEN PHARMACEUTICA N. V.
Beerse, Belgien
Beerse, Belgien
n Salicylanilid-Derivate "
Priorität: 18. März 1975, V.St.A., Nr. 559 616
13. Januar 1976, V.St.A., Nr. 648 681
Die Erfindung betrifft neue Salicylanilid-Derivate der allgemeinen
Formel I
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest
oder eine Nitrogruppe, R ein Wasserstoff- oder HaIo-
genatom, R e.in Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Nitrogruppe und R^ ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, und wenn R"3 eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest
bedeutet, R1 ein Wasserstoff atom darstellt, R^ ein Wasser-
609840/1151
Γ
-ζ-
stoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Ir ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe und Ar eine gegebenenfalls
durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste
oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Halogenthienyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, und
ihre Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich von den in der GB-PS 1 183 461 und BE-PS 796 406 beschriebenen
Verbindungen unter anderem durch die Gegenwart einer ct-Cyanoarylmethylgruppe
in der 4-Stellung des Anilinrestes.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" bedeutet
unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, tert.-Butyl- und Pentylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-," Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugte substituierte
Phenylgruppen sind Halogenphenyl-, Dihalogenphenyl-,
\c — ν —
Trihalogenphenyl-iyAlkylphenyx=77 Alkoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-
und Halogentrifluormethylphenylgruppen. Die bevorzugte Thienylgruppe ist die 2-Thienylgruppe. Die bevorzugte Halo
genthienylgruppe ist die 5-Chlor-2-thienylgruppe.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von pharmakologisch verträglichen Kationen oder Aminen
ab. Spezielle Beispiele für die Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Kupfer- und Eisensalze, sowie Piperidin-, PIperazin-,
J 609840/1151
Triäthylamin-, N-Methylglucamin-, Methylamin-, a-Methylbenzylamin
und Äthanolaminsalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Salicylaniliden hergestellt
werden, wie sie beispielsweise in der GB-PS 1 183 461 beschrieben sind.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der" Kondensation eines entsprechend
substituierten SaIicylsäurehalogenids der allgemeinen
Formel II
halogen
R OH
in der R, R , R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, vorzugsweise
des Chlorids, mit einem entsprechend substituierten Anilin der allgemeinen Formel III
.4
(III)
in der R , R und Ar die vorstehende Bedeutung haben. Das Amin
kann entweder inxForm der freien Base oder als Salz einer Säure
eingesetzt werden. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugs-
609840/1151
weise in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Triethylamin oder Pyridin, unter Rückflußkochen durchgeführt. Spezielle
Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung des Anilins der allgemeinen Formel III mit einem
Salicylsäureester, vorzugsweise einem Phenylester der allgemeinen Formel IV
,3
(IV)
1Z \to/~\
OH
in der R, R , R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt
werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
1,2,4-Trichlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Diphenyläther,
Diphenylmethan, Tetrahydronaphthalin oder Decahydronaphthalin, durchgeführt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Salicylsäure der allgemeinen Formel V mit einem Phosphorsäuretrianilid
der allgemeinen Formel VI nach folgendem Reaktionsschema:
609840/1151
+· O=P
(VI)
Die Substituenten in den allgemeinen Formeln haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Das Phosphorsäuretrianilid der allgemeinen Formel VI kann in situ durch Umsetzung des Anilins der allgemeinen Formel III
mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel; beispielsweise
einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Cyclohexan,
oder einem Gemisch dieser Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, oder einem
halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2,4-Trichlorbenzol, unter Rühren
durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung der Salicylsäure
der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII.
609840/1 1 51
Λ 5
in der R , R und Ar die vorstehende Bedeutung haben. Diese
Umsetzung wird in ähnlicher Weise durchgeführt, wie sie vorstehend für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel
V mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VI beschrieben wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können vorzugsweise in situ durch Umsetzung des Anilins der allgemeinen Formel
III mit Phosphortrichlorid hergestellt werden.
1 "5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R
jeweils Wasserstoffatome und R und R jeweils Jodatome bedeuten,
daß heißt die Verbindungen ,der nachstehend angegebenen
allgemeinen Formel I-a, können durch Jodierung einer Verbin-
1 dung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R, R ,
R und R^ Wasserstoffatome bedeuten. Diese Verbindungen werden
nachstehend durch die allgemeine. Formel I-b wiedergegeben. Die Jodierung wird vorzugsweise mit Jodmonochlorid in saurem
Medium, beispielsweise in einem Gemisch von Essigsäure und Wasser, durchgeführt. Jodmonochlorid wird durch Umsetzung von
Jod mit Chlor hergestellt. Diese Verfahrensvariante verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
0 8 8 4 0/1151
-7-
P \ CN
C~NH-f\cH-Ar + Tm CKLCOOH
OH *R
(I-b)
Ar + IC1 —
• - —.—-^
5 Hp0
O V CN
C-Nh/ \cH-Ar
OH
(i-a)
Die Verfahrensgemäß eingesetzten Salicylsäuren der allgemeinen
Formel V sowie ihre Halogenide der allgemeinen Formel II und die Ester, einschließlich der Phenylester der allgemeinen Formel
IV, sind im allgemeinen bekannt und können nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden.
Die Aniline der allgemeinen Formel III, von denen eine Anzahl ebenfalls bekannt ist, können nach mehreren Verfahren hergestellt
werden, die nachstehend beispielsweise erläutert sindi
a) Umsetzung eines Arylacetonitrils.der nachstehend angegebenen
allgemeinen Formel VIII mit einem substituierten 4-Halogennitrobenzol der nachstehend angegebenen allgemeinen
Formel IX in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base und
6cn.fi απ/ 1151
b) anschließende Reduktion der Nitroverbindung der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel X zum Anilin beispielsweise
mit Zink in Essigsäure, Eisen in Gegenwart von Aramoniumchlorid, Natriumdithionit oder durch katalytische
Hydrierung mit beispielsweise Palladium-auf-Holzkohle.
Spezielle Beispiele für die zur Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel IX verwendbaren Basen sind Alkalimetallamide und -hydride, wie Katriumainid und Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate,
wie Natriumäthylat, und Alkalimetallhydroxide, wie Natrium-
und Kaliumhydroxid. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Toluol und Xylol, und Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther. Bevorzugt ist die Verwendung von Kaiiumhydroxid
in Pyridin.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Umsetzung der Verbindungen
der allgemeinen Formel VIII mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IX wird in zweiphasigem System durchgeführt,
wie es beispielsweise in Tetrahedron, Bd. 30 (1974), Seiten 3723 bis 3735, beschrieben ist. Bei dieser Methode wird
eine konzentrierte wäßrige Alkalihydroxidlösung, beispielsweise 40 bis 60prozentige Natronlauge, und ein mit Wasser nicht
mischbares inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in Gegenwart
eines quartären Ammoniumsalzes, vorzugsweise N,NfN-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid
(BTEAC), verwendet. Die vor-
609840/1151
stehend beschriebenen Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema
erläutert;
halo
NO
(VIII)
NaOH
BTEAC
Eisenfeile/NH4C1
"V.
(in)
Toluol
Die Aniline der allgemeinen Formel III können auch durch Kondensation
eines Arylacetonitrils der allgemeinen Formel VIII mit einem Nitrobenzol der nachstehend angegebenen allgemeinen
Formel XI unter Bildung eines Phenylcyanomethylenchinonoxims der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel XII und anschließende
Reduktion dieser Verbindung mit beispielsweise Zinkstaub und Essigsäure, Eisenfeile und Ammoniumchlorid oder
durch katalytische Hydrierung mit beispielsweise Palladium-auf
Holzkohle, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
609840/1151
(VIII) +'
KOH
Methanol
HON
(XI)
- Eisenfeile
(XII)
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, IX und XI sind im allgemeinen bekannt und können
nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechenden Salze überführt werden.
Aus den Salzen können die freien Salicylanilide v/ieder durch Behandlung mit einer Säure in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. sind wertvolle Arzneistoffe,
insbesondere starke Anthelminthica zur Bekämpfung beispielsweise des großen Leberegels (Fasciola hepatica) und
zur Bekämpfung von Haemonchus contortus in Schafen und Rindern.
Außerdem weisen diese Verbindungen eine starke Aktivität gegenüber einer Anzahl von parasitären Arthropoden auf, wie
beispielsweise Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis und Lucillia. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
609840/1151
- 11 -
I können somit als Breitspektrum-Antiparasitika bezeichnet
werden. Sie können oral oder parenteral oder zur äußerlichen Anwendung in üblichen Darreichungsformen verabfolgt v/erden.
Die Verbindungen können auch im Gemisch mit anderen Arzneistoffen eingesetzt werden, beispielsweise mit anderen bekannten
Anthelminthika, wie Tetramisol, Levamisol, Mebendazol, Thiabendazol, Pyrviniumpamoat, Piperazincitrat oder 2-ß~Methoxyäthylpyridin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel können schließlich auch Tierfutter und Trinkwasser zugesetzt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht,- sofern nichts anderes angegeben ist.
Ein auf -5°C gekühltes Gemisch von 325 Teilen Salpetersäure
und 975 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren tropfenweise mit 220 Teilen 1,2-DiChIOr^-(1,1-dimethyläthyl)-benzol
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch v/eitere 30 Minuten bei 50C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in Wasser gegossen. Das Produkt scheidet sich als Öl ab. Der wäßrige Überstand wird dekantiert und der ölige Rückstand
mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisation
aus Isopropanol werden 3^,5 Teile 1,2-Dichlor-4-(1,1-dimethyläthyl)-5-nitrobenzol
vom F. 800C erhalten.
1151
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1,2-Dichlor-4-(1-methyläthyl)-benzol das 1,2-Dichlor-4-(1-methyläthyl)-5-nitrobenzol
vom F. "C 500C hergestellt.
Eine Lösung von 39 Teilen Kaiiurahydroxid in 39 Teilen Pyridin
wird mit einer Lösung von 17 Teilen 1-Chlor-4-nitrobenzol in 46 Teilen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird auf -50C abgekühlt
und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 22 Teilen 2,4-Dichlorbenzolacetonitril in Pyridin versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Stunden bei O0C gerührt. Danach werden 90 Teile Benzol zugegeben.
Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit Benzol ausgewaschen und in Wasser aufgenommen. Das wäßrige Gemisch
wird mit Essigsäure angesäuert. Hierbei scheidet sich das Produkt als Öl ab, das mit Toluol extrahiert wird. Der
Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Diisopropyläther,
Petroläther und Trichlormethan umkristallisiert. Es wird das 2,4-Dichlor-ct-(4-nitrophenyl)-benzolacetonitril vom F. 81 bis
82,5°C erhalten.
Ein auf 300C erwärmtes Gemisch von 105 Teilen i-Chlor-4-nitro-2-(trifluorraethyl)-benzol,
10 Teilen Ν,Ν,Ν-Triäthylbenzolmethanairiniumchlorid,
900 Teilen 50prozentiger Natronlauge und 135 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise
609fU0/ 1151
2610337 „
mit einem Gemisch von 67,5 Teilen 4-Fluorbenzolacetonitril
und 450 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Es erfolgt eine exotherme
Reaktion, und die Temperatur des Gemisches steigt auf 500C an. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch v/eitere'5 Stunden
bei 6O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
auf zerstoßenes Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Das Produkt wird mit Toluol
extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläther suspendiert. Das Produkt wird abfiltriert. Es wird das a-(4-Fluorphenyl)~4-nitro-2-(trifluormethyl)-benzolacetonitril
vom F. 680C erhalten.
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen,werden folgende Nitrile
hergestellt:
609840/1151
| R4 | R5 | Ar | Smp., 0C | ■ | mm |
| H | Cl . | 3,4-Cl2-C6H3 | 105,8 | - | |
| H | CF OJi3 |
4-Br-C6H4 | 63,9 | 111 | |
| " H | CN | 4-C1-C.H. 6 4 |
- | ||
| H | CF3 - | 3-CF,-4-Cl-C,H, | 126,2 : | ||
| H | CF3 | 3 6 4 | 88?4 | ||
| H | Cl | 3~CF, -4-Cl-C^H, O OO |
110,2 , | ||
| H | CF3 | C6H5 | 70;4 | ||
| H | CF3 | 4-Cl-C6H4 | 60,2 . | ||
| . H | CF3 | 2,6-Cl_-C,H. Δ 0 3 |
122,1 , | ||
| - H | . CF3 | 2,4-Cl2^C6H3 | 107 | ||
| H. | CF3 | 4-OCH3-C6H4 | |||
| H | CF3 | 4-CH3-C6H4 | 87;4 | ||
| H | CF3 | 3,4-Cf2-C6H3 | 124 | ||
| H | Cl | .2,6-Cl2-C6H3 | 139/6 | ||
| H | Cl | 3-Cl-C6H4 | 70 | ||
| H | Cl | 3-CF "-0,H, 3 6 4 |
123 | ||
| H | CF3 | 3,4-(OCH3J2-C6H3 | 96-103 | ||
| H | Cl . | 2-naphthyl | " 171,7 | ||
| H | CF3 | 2-naphthyl- | 120 | ||
| H | Cl | 2-thienyl | |||
| CH, | Cl | 5-Cl-2-thienyl | |||
| H | Cl v | 5-Cl-2-thienyl | |||
| tC4H9 | Cl | 4-Cl-C6H4 | |||
| XC3H7 | Cl | 4-Cl-C,H. 6 4 |
609840/1151
Beispiel 6
190 Teile einer unter Rückfluß kochenden 0,78 η wäßrigen Ammoniumchloridlösung werden mit 20 Teilen Eisenfeile versetzt.
Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 20 Teilen 2,4-Dichlor-a-(4-nitrophenyl)-benzolacetonitril
in 180 Teilen Toluol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 16 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 6O0C abgekühlt und über Diatomeenerde filtriert.
Der Filterrückstand wird mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Diisopropyläther,
Methanol und Isopropanol in das Hydrochloric! verwandelt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Es
wird das a-(4-Aminophenyl)-2,4-dichlorbenzolacetonitrilhydrochlorid
vom F. 207,20C erhalten.
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Nitroverbindungen, werden folgende 4-Aminoa-arylbenzolacetonitrile
bzw. deren Hydrochloride hergestellt:
609RA0/1151
| 4 R |
H TT |
R5 | Ar ' | Salz | Smp., 0C |
| H . | rl | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | HCl | 220-227 |
| ' H | H | Cl | 3-C1-CH. 6 4 |
r · | .. 103;5 |
| ' .H | H | ' Cl . | 3-CF3^-Cl-C6H3 | - | . 68;1 · |
| H | CH3 | Cl | •3-CF3-C6H4 | 87.5 | |
| H | H | PF3 | 3-CF--4-C1-C.H, ό Oj |
- | 114 . |
| H . | 'C4H9 iC3H7 |
CF3 | 3-CF,-CH. 3 6 4 |
■ ' - | • 78?3 |
| H | CN | 4-C1-CH. 6 4 |
101;9 | ||
| . H | CF3 | 4-Br-C,H. 6 4 |
' - ■ | 93;5 | |
| H ■ | Cl | 2,6-Cl2-C6H3 | - '■ | 123;7 | |
| H | Cl | 3,4-Cl2-C6H3 | 125r2 . t |
||
| H | CF3 | 4-F-C6H4 | |||
| H · | CF3 | 4-C1-C.H, o 4 |
- ^ | ||
| H ■ | ?F3 | 2,6-Cl- -C H. Δ OJ |
- | 162 | |
| H | CF3 | C6H5 : · | 124 | ||
| H | CF3 | 4-OCH3-C6H4 | - | ||
| H | CP3 | 2,4-Cl2-C6H3 | - | ||
| H | CF, | 3,4-Cl2-C6H3 | -· | '114, 3 | |
| H | CF3 | 4-CH3-C6H3' | 100,4 | ||
| Cl | ' Cl | 4-Cl-C6H4 ■ | .- . | 130,4 | |
| Cl | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | • - | 150;3 | |
| CF3 | 3,4-(OCH3J2-C6H3 | • - | 168 | ||
| CF3 | 2 -naplith y 1 | HCl | - | ||
| Cl | 2-naphthyl | — | - | ||
| Cl | 2 -thienyl | - | 87 | ||
| Cl | 5 -C1-.2 -thienyl | - | 147 | ||
| Cl | 5 -Cl-2 -thienyl | HCl | 130 | ||
| Cl Cl |
4-C1-CH. 6 4 4-C1-CH. ο 4 |
HCl | |||
| I... |
6Π98Α0/1151
Beispiel 8
Eine Lösung von 75 Teilen Kaliurahydroxid in 240 Teilen Methanol
wird unter Rühren mit 27 Teilen 2,4-Dichlorbenzolacetonitril
versetzt. Sodann wird eine Lösung von 25,5 Teilen 1-Chlor-4-raethyl-3-nitrobenzol in 40 Teilen Methanol zugegeben.
Es erfolgt eine exotherme Reaktion,und die Temperatur
steigt auf 4O0C an. Das Geraisch wird weitere 2 Stunden gerührt.
Dabei kühlt sich das Gemisch auf 20 bis 25°C ab. Nach Zugabe von 1000 Teilen Wasser und eines Gemisches gleicher Volumteile
Essigsäure und Wasser scheidet sich ein Öl ab. Der wäßrige Überstand wird dekantiert und das Öl in Toluol aufgenommen.
Die Lösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläther digeriert.
Es wird das 2,4-Dichlor-a-/2-chlor-4-(hydroxyimino)-5-methyl-2,5-cyclohexadien-1-yliden7-benzolacetonitril
erhalten.
370 Teile einer 0,78 η wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid werden unter Rückfluß erhitzt und unter Rühren mit 37 Teilen
Eisenfeile sowie anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 37 Teilen des Benzolacetonitrils in 333 Teilen Toluol versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
auf 6O0C abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und
die Waschlösung werden vereinigt, getrocknet," filtriert und eingedampft. Dar ^Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in einem Geraisch von Diisopropyläther und Isopropa- nol in das Hydrochlorid verwandelt. Es wird das 4-Amino-2-
J 609840/1151
chlor-a-(2,4-dichlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril-hydrochlorid
erhalten.
Ein Gemisch von 40 Teilen 4-Chlor-a-/2-chlor-4-(hydroxyimino)-5-methyl-2,S-cyclohexadien-i-ylidenZ-benzolacetonitr-il,
50 Teilen Eisenfeile, 1500 Teilen einer 0,78 η wäßrigen Ammoniumchloridlösung
und 270 Teilen Toluol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das R.eaktions gemisch
über Diatomeenerde filtriert und der Filterrückstand mit 4-Methyl-2-pentanon ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung
v/erden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand v/ird aus Toluol umkristallisiert.
Nach nochmaliger Umkristallisation aus Toluol wird das 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5~methylbenzolacetonitril
vom F. 152,6°C erhalten.
Ein Gemisch von 4 Teilen 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzoylchlorid,
2,9 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril
und 75 Teilen 1,4-Dioxan wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
eingedampft und der ölige Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute 5,3 Teile N-/5-Chlor-4-/Q:-(4-chlorphenyl)-α-cyanomethy:i7-2-raethylphenyl3
-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 217,80C.
609840/1151
- 19
Beispiel 11
Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechend substituierten Salicyloylchlorids und des
entsprechend substituierten 4-Amino-a-arylbenzolacetonitrils
oder dessen Hydrochlorids, werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
O \ CN
R1-/ \c-NH-/
OH
| R1 | κ* | R | 4 R · |
E5 | Ar | Smp., 0C |
| . η' | I | I | H | H | 3-CH3-C6H4 | 223-225 |
| H | I | I | • H | H | 4-"Cl-CH,, 6 4 |
238,2 |
| H | I | I | H | H | 4-CH,-C,H. 3 6 4 |
24479 |
| H | I | - . I | H | ■ . H | 4-OCR5-CH,, j 6 4 |
205,4 |
| H | . I | I | H | Cl | 3,4-Cl2-C6H3 | 240;6 |
| H | I | I | H | Cl | 2,6-Cl2-C6H3 | 245r3 |
| H | I | I | . .H | Cl | 3-Cl-CH,, 6 4 |
205-206 |
| H | I | I | H | ' Cl | 238,7 | |
| H H |
I I |
I I |
H H |
H
Cl |
2,4-Cl2-C6H3 C6H5 ' |
238 199;1 |
| H | I | I | CH3 | Cl | 2.4-Cl2-C6H3 | 249 |
| Cl | Cl | Cl | H | H ·. | 4-F-C.H. 6 4 |
247 r 8 |
| Cl | Cl | Cl | H | H | C6H5 | 259rl |
| Cl | Cl | Cl | H | H | 4-OCH3-C6H4 | 231;6 |
| Cl | Cl | Cl | H ' | ". Ή | 4-Cl-CH. 6 4 |
244-245 |
| Cl | Cl | Cl | ■ H | H | 3-CH3-C6H4 | 249-250 |
| Cl | Cl | Cl | H | H | 4-CH--CH, ■5 6 4 |
254,2 |
| • ei | Cl | Cl | H | .Cl | 4-Cl-CH. '6 4 |
227 j 6 |
| Cl | Cl | Cl | H | .Cl | 216 | |
| Cl | Cl | Cl | Ή | Cl | 2,6-Cl_-CH_ ' ό O-J |
297 |
609840/1151
~I
| R1 | R2 | R | R4 . | R5 | Ar | Cmp.,0C |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 3-Cl-C-Hx ο 4 |
248;2 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | C6H5 | 244 |
| Cl | Cl | Cl | CH3 | Cl | 4-Cl-C6H4 | 207,2 |
| Cl | Cl | Cl | CH3 | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | 244,1 |
| Cl | Cl | Cl | Cl ' | Cl | 4-Cl-CH. ο 4 |
232 |
| H | I | I | Cl | Cl | 4-Cl-CH, ο 4 |
242-247 |
| Cl | Cl | Cl | Cl | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | 244,1 |
| H | I | I | Cl | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | 219;6- 221.2 |
| H | I | I | H | - H | 4-F-CH. ο 4 |
232 . |
| H | I | I | Η" | CF3 | 3-CF3-C6H4 | 206.3 |
| H | I | I | H | CF3 | C6H5 | I94.8 |
| H | I | I | H | CF3 | 4-F-C6H4 | 207;l |
| H | I | I | H | CF3 | 4-Br-C6H4 | 213;3 " |
| H | I | I | H | Cl | 3-CF3^-Cl-C6H3 | 210 |
| H | I | I | H | Cl | 3-CF3-C6H4 | 184.4 |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 | 3 -CF3^-Cl- CZ | 219-221 |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 | 3-CF3-C6H4 | 208,2 |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 | 4-Br-C6H4 | 199^5 |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 | 4-F-C6H4 | 226-228 |
| Cl | ei | Cl | H | 1 CF3 | C6H5 | 232;3 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 3-CF3^-Cl-C6H3 | 229 |
| H | I | I | H | CF3 | 3-CF3^Cl-C6H3 | 203. 3 |
| H | Br | Br | H | CF3 | 2,4-Cl2-C6H3 | 241; 2 · |
| H | I | I | H | CF3 | 3,4-Cl2-C6H3 | 252,1 |
| H | I | I | H | CF3 | 4-CH3-C6H4 | 208,5 |
| Cl Cl |
Cl Cl |
Cl Cl |
H H |
CF3 .CF3 |
2,4-Cl2-C6H3 4-OCH3-C6H4 |
109,9 219-220 |
| H | I | I | H | CF3 | 2,6-Cl2-C6H3 | 247?8 |
| Cl | Cl | Cl | • H ... | CF3 | 3; 4-Cl2-C6H3 | 146.5 |
| Cl H |
Cl I |
Nci I |
H H |
H CN |
2,4-Cl--C, H, C. OJ 4-Cl-C6H4 |
142.8 250-252 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 3-CF3-C6H4 | 233. 1 |
| Cl | Cl | Cl | H | CN | 4-Cl-C6H4 | 247 |
609 R-40/1151
| R1 | R2 | R | R4 . | R5 | P-.r | Smp., C |
| H | I | I | H | H | C6H5 | 243.3 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | 240-242 |
| Cl | Cl | Cl | H * |
CF3 | 4-Cl-C6H4 | 195-197 |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 | 4-CH3-C6H4 | 202-203. |
| H. | I | I | H | ■ CF3 | 2,4-Cl2-C6H3 | 220-222 |
| H | I . | I | H | CF3 | 4-Cl-C6H4 | 202.5-203.5 |
| H | I | I | H | CF3 | 4-OCH_-CH. 3 6 4 |
198-200 |
| H | I | I | H | Cl | 2 -tMenyl | 233.6 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 2-tMenyl | 229.9 |
| Cl | Cl | Cl- | CH3 | Cl | 5-Cl-2-tMenyl | 209-211 |
| H | I ' | I | CH3 | Cl | 5-Cl-2-tMenyl | 180.3 |
| H | H | H | H | . Cl | 4-C1-CH,, 6 4 |
173.5 |
| Cl | ei · | Cl | H | CF3 | 2-naphthy I | 221.7 (1/2 H2O) |
| Cl | Cl | Cl | H | ei | 5-Cl-2-tMenyl | 205.4 |
| .tu | I | I | H | Cl | 5-Cl-2-tMenyl | 180-183 |
| H | ι ■ | I | H | Cl | 2-naplithyl · | 263.8 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 2 ~naphth yl | 249.2 |
| H | r | I | H | CF3. | 2-naphth yl | 249.3 |
| H | H | H | H | ' CF3 | 4-CH3-C6H4 | 165.5 |
| H | H | H | H | CF3 | 3, 4-(OCH3^- | 194.6 |
| Cl | Cl | Cl | Cl | . C6H3 4-C1-CH,, |
207.1 |
Beispiel 12-
Ein Gemisch von 12 Teilen 3,5-DiQodsalicyloylchlorid, 8,3 Teilen
2-(4-Amino-2-chlor)-2-(p-chlorphenyl)-acetonitril und
150 Teilen Dioxan wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und
gerührt. Danach wird das Gemisch auf etwa 50 Volumteile einge-
609840/1151
dampft und mit 160 Teilen Methanol und 5 Teilen Wasser versetzt. Hierbei erfolgt Kristallisation. Nach vollständiger
Auskristallisation wird das Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wird das 3'-Chlor-α-(p-chlorphenyl)~a-cyano-3,5-dijod-psalicylotoluidid
vom F. 2290C erhalten.
Ein Gemisch von 3,1 Teilen 2-Hydroxybsnzoylchlorid, 4,2 Teilen
4-Amino-a-phenylbonzolacetonitril und 100 Teilen 1,4-Dioxan
wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden 0,7 Teile Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird
eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute
2,3 Teile N-/4-(a-Cyano-a-phenylmethyl)-phenyl/-2-hydroxybenzamid
vom F. 176,80C.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 3,1 Teilen 2-Hydroxybenzoylchlorid, 4,4 Teilen
4-Amino-a-(4-methylphenyl)-benzolacetonitril und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt.
Während dieser Zeit werden 0,7 Teile Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Reaktionsgeraisch eingedampft und der Rückstand
in Äthanol verrührte Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Danach wird das Produkt in
Aceton gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 0,9 Teile N-/4-/a-Cyano-a-(4-methylphenyl)-methyl/-phenyl}-2-hydroxybenzamid
vom F. 157,4°C.
609840/1151
Beispiel 15
Ein Gemisch von 6,5 Teilen SjS-Dijod^-hyclroxybenzoylchlorid,
5,3 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-(1,1-dimethyläthyl)~benzolacetonitril
und 60 Teilen 1,4-Dioxan wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit .Tri chlorine than als Lauf mittel chromatographisch gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Das Produkt wird
abfiltriert und getrocknet. Ausbeute "2,2 Teile N-{5-ChIor-4-/α-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl7-2-(1,1-dimethyläthyl)-phenyl}
-2-hydroxy-3, 5-dijodbenzamid vom F. 149,10C.
Ein Gemisch von 2,9 Teilen 3,4,5-Trichlor-2-hydroxybenzoylchlorid,
3,3 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)--5~(1,1-dimethyläthyl)-benzolacetonitril
und 60 Teilen 1,4-Dioxan wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Trichlormethan als Laufmittel chroraatographisch
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert und bei- 1000C/10"*^ Torr
getrocknet. Ausbeute 3,5 TMIe 3,4,5-Trichlor-N-f5-chlor-4-/ö-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-(1,1-dimethyläthyl)-phenyl}-2-hydroxybenzamid
vom F. 231,90C.
L -J
6Q9ft4 0/ 1151
Beispiel 17
Ein Geraisch von 4,8 Teilen Z-Rydroxy-J^-dijodbenzoylchlorid,
6, 5 Teilen 4-Amino-2~chlor-a-(4-chlorpb.enyl)-5-(1~raethylätli3rl)-benzolacetonitril-hydrochlorid
und 60 Teilen 1,4-Dioxan wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgcl mit einem Gemisch von Trichlorrnethan, Hexan und Methanol
(50 : 50 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 4,2 Teile N-/5-Chlor-4-/a-(4-chlorphenyl)~a-cyanomothyl/-2-(1
-methyläthyl )-pheny-±}-2-hydroxy-3» 5-dioodbenzainid vom
F. 200, 60CV
Eine warme .Lösung von 1 Teil N-{5-Chlor-4-/ä-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl7-2-methylphenyl}-2~hydroxy-3,5-dijodbenzamid,
0,3 Teilen einer 10 η Natronlauge, 8 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser v/ird kristallisieren gelassen. Das Produkt
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,7 Teile (67,5 % d. Th.) N-?r5-Chlor-4^-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenylj
-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid
als Hydrat des Natriumsalzes vom F. 270 bis 3000C.
0,65 Teile N-/5-Chlor-4-/a-(4~chlorphenyl)-a-cyanomethyl7-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid
und 0,1 Teile Piperidin werden in 4 Teilen Methanol und 5 Teilen 1,4-Dioxan
609R40/1151
9610837
gelöst. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diisopropylätlier'digeriert.
Dabei verfestigt sich das Produkt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Diisopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen
wird die Piperidinverbindung von N-f5-Chlor-4~/a- (4-ChIOr-PhG-nyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenyl}-2"hydroxy-3,5-dijodbenzamid
vom F. 140,3°C (Zers.) erhalten.
: Beispiel 20
0,494 Teile N-/*5~Chlor-4-/a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenylJ-2-hydroxy~3,5--dijodbenzamid
und 0,1 Teile a-Methylbenzylamin werden in 4 Teilen Methanol und 5 Teilen
1,4-Dioxan gelöst. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Diisopropyläther. Das Produkt wird abfiltriert,
mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Es wird die cc-Methylbonzylaminverbindung mit N-/5~Chlor-4-/ä-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/^-methylphenyl}-2-hydroxy~3,5-dijod~
benzamid vom F. 116,70C (Zers.) erhalten.
Ein Gemisch von 9,2 Teilen 2,6-Dihydroxybenzoesäurephenylester,
9 Teilen 4-Amino-a-(4-fluorphenyl)-benzolacetonitril
und 30 Teilen 1,2,4-Trichlorbenzol wird 10 Minuten auf 2000C
erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 15Q Teilen Trichlormethan versetzt. Das auskristallisierte
Produkt wird abfiltriert, mit Trichlormethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,4 Teile N-^4-/a-Cyano-a-
609840/1151
2R10837
(4-f luorplienyl )-inethyl7-phenyl} -2, 6-dihydroxybenzamid vom
F. 2390C,
Gemäß Beispiel 21, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsverbindungenwerden folgende Verbindungen hergestellt?
R'
OH O
-NH
OH
| R . | R2 | R5 | Ar | Snip., 0C |
| H | H | H | 4-CH3-C6H4 | 211;4 |
| H | H | Cl | C6H5 | 229, 5 |
| H | H | H | C6H5 | 229;3 |
| H | H | H | 4-OCH~-C,H. 3 6 4- |
199,6 |
| H | NO2 | CF ? |
2,4-Cl,-C, H, | 220;9 |
| H | NO2 | CF 3 |
4-9CH3-C6H4 | 200 |
| H | H ' | Cl | 3-CF3-C6H4 | 240;5 |
| Br | NO2 | CF3 | 2,'4-Clo-C, H- | 246;6 |
| Br | NO2 | CF3 | 4-OCH--C,H. 3 6 4 |
197 |
| H | • H | CF3 | 4-OCH,-C,H " 3 6 4 |
181j5 |
| H | H | CF3 | 2,4-Cl_.-C,H- | 199; 5 |
| Cl | NO2 | CF3 | 4-Cl-C,H. 6 4 |
18671 |
| H | H | CF3 | 4-F-C6H4 | 206;4 |
| Cl | NO2 | CF3 | 2,4-Cl2-C6H3 | 224,7 |
| H | H | CF3 | 4-Cl-C6H4 ·. ' | 187;7 |
| H | H | CF3 | 3,4-Cl2-C6H3 | 189; 7 |
| H | H | CF3 | 4-CH3-C6H4 | 212;5 |
| H | H | CF3 | C6H5 | 201 |
609840/1151
| R | R2 | r5 | Ar | Smp., 0C |
| Br | NO2 | CF3 | 4-Cl-C6H4 | 200,7 |
| Cl | NO2 | CH3 | 4-OCH3-C6H4 | 206,4 |
| H H |
H H |
CN CL |
4--Cl-C6H4 | +3,00 (Zers.)' 162?8 |
| H | H | CF3 | 4-Br-C6H4 | 190,6 |
Beispiel 23 -
Ein Gemisch von 4 Teilen 3-(i,1-Diraethyläthyl)-2~hydroxy-6~
methyl-5-nitrobenzoesäure, 6,9 Teilen 4~Ainino~2-chlor-a~(4-chlorphenyl)-5-metbylbenzolacetonitril
und 55 Teilen Chlorbenzol wird, tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 Teilen
Phosphoroxychlorid in 11 Teilen Chlorbenzol bei 6O0C versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in
450 Teile Petroläther gegossen. Der Überstand wird dekantiert
und die Fällung in 350 Teilen Diäthyläthftr aufgekocht. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und über
Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 4 Teile (47 % d. Th.) N-{5-Chlor-4-/a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl7-2-methylphenyl}*3-(1,1-dimethyläthyl)->.2-hydroxy-6-methyl-5-nitrobenzaraid
vom F. 133,40C.
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Beispiel 24
Gemäß Beispiel 23, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen
der entsprechenden Aus gangs verbindungen, v/erden folgende Verbindungen hergestellt;
CH,
CN
'--NH-/ YcH-Ar
| R4 | R5 | Ar | Srap., 0C |
| H | Cl | 3-CF3-C6H4 | 118,6 |
| H | H | 2,4-Cl2-C6H3 | 175,9 |
| H | Cl | 4-Cl-C6H^ | ·. 185,4 |
| Cl | Cl | 4-Cl-C6H4 | 161,2 |
| H | ■ CF3 | 3-CF.-C,H. 3 6 4 |
146^,7 |
| ■:' η | CF3 | 4-Cl-C,H. 0 4 |
211;8 |
| H ' | CF3 | 4-Br-C, H, 6 4 |
'211;5 |
| CH3 | Cl | 2,4-Cl2-C6H3 | 141;9 |
| H | CF3 | C6H5 | 188?8 |
| H | CN | 4-Cl-C,H. 6 4 |
233, 5 |
| H • |
CF3 | 2,4-Cl2-C6H3 | 213,4 |
| tC4Hg | Cl. | 4-Cl-C6H4 | 20672 |
| . iC3H7 | Cl | 4-Cl-C6H4 ■ | 205/3 |
Beispiel 25
Eine Lösung von 5 Teilen 3-(1,1-Dimethyläthyl)-2-hydroxy-5-jod-6-methylbenzoesäure
und 5 Teilen 4-Amino-a-(4-chlorphenyl)-2-trifluormethyl)-benzolacetonitril
in 55 Teilen Chlor-
609H40/ 1151
- 29 - 2610337
benzol wird unter Rühren und Erwärmen auf 600C tropfenweise
mit einer Lösung von 1,25 Teilen Phosphoroxychlorid in 11 Teilen Chlorbenzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das
Gemisch weitere 2 Stunden bei 12O0C gerührt. Nach dem Abkühlen
auf 6O0C werden nochmals 2,5 Teile 4-Amino-oc-(4-chlorphenyl)-2-(trif
luormethyl )-benzolacetonitril zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 1200C gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300 Teilen Trichlormethan
versetzt. Die Lösung wird über Diatomeenerde filtriert, das Filtrat mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan,
Hexan und Methanol (50 : 50 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 2,5 Teile N-M~/a-(4-Chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-3-(trifluormethyl)-phenyl}
-3-(1,1-dimethyläthyl)-2-hydroxy-5-jod-6-methylbenzamid
vom F. 154,30C.
Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen der
allgemeinen Formel I hergestellt:
3,5-Dibrom-N- {5~ciu.or-h~/ä- (4-chlorphenyl)-iv-cyanomethyl7-2-methylphenyl}
-2-hydroxybenzamid;
3,5-Dibrom-N- f5-chlor-4-/ä-(4-chlorphenyl)-cc-cyanomethyl7-phenyl}-2-hydroxybenzamid;
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N- /2-Chlor-4-/a-(4-chlorphenyl)-α-cyanoraethyl/-phenyl}-2-hydroxy-3,5-d.i
jodbenzamid;
3,4,5-Trichlor-N"f2-chlor-4-/ä-(4-chloi"phGnyl)-a-cyanoraethyl7-p'henyl}
-2-hydroxybenzamid;
4-0^0^^/5-^10^4-/«-(4-chlorphenyl )-a-cyanomethyiy-2-methylphenyl}
-2-hydroxy-3,5-diJodbenzamid; 4-Chlor-N-[5-chlor-4-/ä-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl7-phenyl}
-2-hydroxy-3,5-diöodbenzaraid;
3-Brom-4,5-dicM.or- N- fS-chlor-A·-/«- (4-chlorphenyl )-a-cyanomethyl7-2-methylphenyi}-2-hydroxybenzamid
und 3-Brora-4,5-dichlor-N-f5-chlor-4-/ä-(4-chlorphenyl)-α-cyanomethyl/-phenyl}--2-hydroxybenzaraid.
Ein Gemisch von 8,75 Teilen 4-Amino-2-chlor-cc-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril,
2,10 Teilen.Phosphortrichlorid und 176 Teilen Chlorbenzol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und gerührt. Nach dem Abkühlen auf 6O0C werden 11,7 Teile
2-Hydroxy-3,5-dijodbenzoesäure zugegeben,und das Gemisch wird
auf 115°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reakti'onsgemisch noch heiß filtriert. Bei
Raumtemperatur kristallisiert das Produkt aus dem Filtrat. Es wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 10,5 Teile
(52,8 % d. Th.) N-{5-Chlorr4-/ä-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid
vom F. 2170C.
Ein Gemisch von 4,14 Teilen 2-Hydroxybenzoesäure, 8,75 Teilen
4-Amino-2-chlor-a~(4-chlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril j
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und 176 Teilen Chlorbenzol wird unter Rühren mit 2,8 Teilen Phosphortrichlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann auf Raumtemperatur
abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 132 Teilen Hexan versetzt. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert und bei 5O0C
unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 10 Teile (81,3 % d.Th.) N-f5-Chlor-4-/ä-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenylj--2-hydroxybenzamid
vom F. 183 bis 186,50C.
Teilen
Ein Gemisch von 8,22 / der erhaltenen Verbindung und 40 Teilen Essigsäure wird rasch mit 12,9 Teilen einer Lösung von Jodmonochlorid in Essigsäure versetzt. Nach Zusatz von 86 Teilen Wasser wird das Gemisch 45 Minuten bei 800C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 170C abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit 20 Teilen Wasser, 20 Teilen Essigsäure und nochmals mit 20 Teilen Wasser gewaschen und 30 Minuten mit 80 Teilen Aceton verrührt. Danach werden 150 Teile Wasser zugegeben,und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Chlorbenzol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 Teile (76,3 % d. Th.) N-f5-Chlor-4-A-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenyl} -2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 214 bis 2160C.
Ein Gemisch von 8,22 / der erhaltenen Verbindung und 40 Teilen Essigsäure wird rasch mit 12,9 Teilen einer Lösung von Jodmonochlorid in Essigsäure versetzt. Nach Zusatz von 86 Teilen Wasser wird das Gemisch 45 Minuten bei 800C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 170C abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit 20 Teilen Wasser, 20 Teilen Essigsäure und nochmals mit 20 Teilen Wasser gewaschen und 30 Minuten mit 80 Teilen Aceton verrührt. Danach werden 150 Teile Wasser zugegeben,und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Chlorbenzol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 Teile (76,3 % d. Th.) N-f5-Chlor-4-A-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenyl} -2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 214 bis 2160C.
Dieses Beispiel erläutert die fasciolicide Wirkung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen haben
J 609&A0/1151
_32-
eine sehr hohe Wirkung gegenüber dem großen Leberegel in
Schafen. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor.
Erwachsene Schafe wit einem Körpergewicht von 21 bis 51 kg
werden mit 300 Hetacercarien infiziert. 13 Wochen später v/erden
die Tiere mit einer einzigen oralen Dosis von 5 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung behandelt. 8 Tage nach der
Behandlung werden die Tiere geschlachtet, die Leber und die Gallenblase v/erden entnommen, und es wird die Zahl der geschlechtsreif
en Leberegel in beiden Organen bestimmt. In einer Reihe von 22 Kontrolltieren, die lediglich Lösungsmittel erhielten,
beträgt die durchschnittliche Zahl der geschlechtsreifen Leberegel sowohl in der Leber als auch in der Gallenblase
116.
In der nachstehenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Die prozentuale Wirksamkeit bedeutet die prozentuale Verminderung der großen Leberegel im Vergleich zu den Kontrollieren
(n = 22; Zahl der großen Leberegel - 116).
Sämtliche Verbindungen wurden in Polyäthylenglykol 200 gelöst.
Die Kontrolltiere erhielten lediglich Polyäthylenglykol.
609R40/ 1151
C-NH
OH
| R1 | 2 R |
. R | • Η | R5 | •Ar | Wirk sam keit |
| H | I | I. | ' Η | H | -C6H5 | 100 |
| H | I | I | Ή | H | 4-F-C6H4 | 100 |
| H . | I | I | H | H | 4-Cl-CH. 6 4 |
.98 |
| H | I . | r | H | H | 2,4-Cl2-C6H3 | 70 |
| • ' H | I | I | H '. | H | 3-CH3-C6H4 | 89 |
| H | I | I | *" H | " H | 4-CH,-CH. 3 6 4 |
85 |
| η' | I | I | H . | CN | 44 | |
| H | . I | I | H | Cl . | C6-H5' | 70· |
| H | I | Γ | H | Cl | 3-C1-CH. 6 4 |
100 |
| H | I | I | H | Cl | 4-Cl-C6H4 | 98 |
| H | I | ι ·■ | H | Cl ι |
2,4-Cl2-C6H3 | 95 |
| H | I " | I | .H | Cl | " 3,,4-Cl2-C6H3 | 99 |
| H | I · | I | ' H | ei | 3-CF^-CH. 3 5 4 |
96 |
| H . | ' I | I | H | Cl | 3-CF-4-Cl-C6H3 | 100 |
| • H . ' | I | I | •Η ; | CF3 | C6H5 | 90 |
| H | I | I- | . H | 4-F-CH. 6 4 |
100 | |
| - H | ι' | I | • H | CF3 | 4-Cl-C,H. 6 4 |
100 |
| . .· H | I | I | ·"". H | • CF3 | 4-Br-C,H. 0 4 . |
100 |
| H ' | I | • ι - | H | CF3 | 2,4-Cl2-C6H3 | . 94 |
| H- | I | I | H ' | . CF3 | 2,6-Cl2-C6H3 | 86 |
| Ή | I | χ ι | H | CF3 | 4-CH3-C6H4 | 70 |
| • H . | I | I | H | CF3 | 4-OCH3-C6H^ | 75 |
| H | I | I | • CF3 | 3-CF3-C6H4 | 100 | |
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Ainu.: I = Jod
Tabelle I - Fortsetzung
| H | I | I. | H | CF3 | 3-CF3^-Cl-C6H3 | 100 |
| H | I | ι | CH3 | Cl | 4-Cl-C6H4 | . 100 |
| . Cl | ei. | Cl | H- | H | C6H5 . | 89 |
| Cl | Cl | Cl | - H | H | .4-F-C6H4 | 81 |
| Cl . | Cl | Cl | H | •Η | 4-Cl-C6H4 | 47 |
| Cl | Cl | Cl | H | H | 2,4-Cl2-C6H3 | 100 |
| Cl | Cl ' | Cl | H | •Ή | 3-CEL-C,!!, 3 6 4 |
81 |
| Cl | Cl | Cl | H | Η.· " | 4-CH3-C6H4 | 84 |
| Cl | Cl | Cl | H . | ' Cl | C6H5 | 60 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 3-Cl-C6H4 | 100 |
| Cl | Cl | Cl | H | Cl | 4-Cl-C6H4 | 100 |
| Cl | er | Cl | H | Cl | .2,4-Cl2-C6H3 | 94 |
| Cl | Cl | Cl | ί H |
Cl | 3,4-Cl2-C6H3 | 93 |
| Cl. | ei · | . Cl | H | Cl . | 3-CF3-C6H4 | 100 |
| Cl | Cl | ' Cl | H | Cl - | 100 | |
| Cl | Cl | Cl | H ' | CF3 ' | C6H53 '. | 88 |
| Cl | Cl | Cl | H | ■ CF3 | 93 | |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 - | 4-Cl-C,H. ' 6 4 |
98 · |
| Cl | Cl | Cl | H | CF3 | 4-Br-C,H. 6 4 |
100 |
| ■C1 | Cl | Cl | ■ H | CF3 | 86 | |
| Cl | Cl | Cl | H " | CF3 | 4-CH,-C,H. 3 6 4 |
95 |
| Cl | Cl | Cl | ". H . | • CF3 | . ' 4-OCH3-C6H4 | 94 |
| Cl | Cl | Cl | H . | CF3 | 3-CF^-C-H. 3 6 4 |
98 |
| Cl | Cl | Cl | H | ■ CF3 | 89 | |
| Cl | Cl | CL . | -.CH3 | Cl . | 4-Cl-C,H. . 6 4 |
93 |
| Cl | Cl | Cl | CH3 | . Cl | 2,4-Cl,-C, H, L Oo |
86 |
609840/1151
Beispiel 30
Dieses Beispiel erläutert die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber Oestrus ovis und Haeinonchus
contortus in Schafen.
Es wurden 24 Schafe mit klinischen Syraptonen von Oestrus ovic-Befall
ausgewählt. Vor dem Versuchsbeginn v/urden 15 Schafe dieser Gruppe oral mit Mebendazol in einer Dosis von 15 mg/kg
zur Vorbereitung der künstlichen Infektion mit Haemonchus contortus behandelt. 9 Schafe blieben unbehandelt. Sodann wurde
die Gruppe der 15 Schafe künstlich mit einer Tagesdosis von etwa 300 L^ Haemonchus contortus-Larven während 9 aufeinanderfolgenden
Tagen (Tag -11 bis Ts g -3) infiziert. Am Tag 0 wurden &.lle 24 Schafe gewogen und willkürlich in 3 Gruppen
unterteilt. Die Gruppe I war die Kontrollgruppe und blieb unbehandelt.
-Die Gruppe II und III wurde mit folgender Verbindung behandelt:
N-f5~Chlor-4-/a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl/-2-methylphenyl3-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid
(Verbindung A) bzw. 3'-Chlor-α-(p-chlorphenyl)-a-cyano~3»5-di jod-p-salicylotoluidid
(Verbindung B).
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als 5prozentige Injektionslösung in einer Dosis von 2,5 mg/kg intramuskulär
injiziert. Die Injektionslösung hatte folgende Zusammensetzung:
1151
Arzneistoff 5 g
N-Methylglucamin 5 g
Polyäthylenglykol 400 15 ml
Äthylendiarnintßtraessigsäure-
dinatriumsalz 0,1 g
Wasser auf 100,0 ml
Die 8 Kontrolltier© wurden am Tag +10 und die 16 behandelten
Tiere am Tag +11 geschlachtet. Unmittelbar nach dem Schlachten
wurden die Hacmonchus contortus-V/ürmer aus dem Labraagen und
Dünndarm isoliert. Die Köpfe sämtlicher Schafe wurden sagittal gespalten, und sämtliche Nebenhöhlen und Konchen wurden
macro si: opi seh auf sämtliche Stadien von Oestrus ovis
untersucht. Die Zahl der gefundenen Haemonchus contortus-Würrricr
und. Oestrus ovis-Larven sind nachstehend in Tabelle II
angegeben.
■o 0 $ fe 4 υ α i 1
| Behandlung | Schaf Nr.' | isolierte Larven von Oestrus ovis, Stadium |
2.und 3. | insge samt |
L4 H. contortus ' |
| Kontroll- . versuch. |
447 448 449 733 428 432 -429 427 |
1. | 3 7 19 . 3 . 0 1 . 4 0 |
3 7 19 3 0 2 11 0 |
- |
| • .Verbindung A |
445 444. 442' 405 435 430 436 437 |
0. 0 0 0 0 "1 •7 0 |
000. ooooo | ■ ■ ΟΟΟΟΟΟΟΟ |
um
29Ο 400 197 410 230 |
| Verbindung B |
-446 · 443 450 412 .718 410 420 .431 |
■ ΟΟΟΟΟΟΟΟ • |
0 0 0 0. 0 0 0 * 0 |
! ΟΟΟΟΟΟΟΟ | 0 2 4 0 7 |
| 'ΟΟΟΟΟΟΟΟ |
•m·
3 3 3 2 2 |
609840/1 151
Beispiel 31
Die fasciolicide Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung in Schafen v/urde gemäß Beispiel 29 untersucht. Die zu untersuchenden
Verbindungen wurden in einer Dosis von 2,5 mg/kg intramuskulär injiziert. Die Injektionslösungen hatten die gleiche
Zusammensetzung wie in Beispiel 30.
In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
| R | R1 | R2 | R3 | R4 | RS | Ar | \% Wirk- I samkeitj |
| Cl | - | NO2 | OH | - | CF3 | 2,4-(Cl)2-C6H3 | 42 |
| « ' | OH | - | .Cf3 | 4-Cl-C6H4 | 72 | ||
| - | mm | - | OH | - | -CF3 | 4-(CH3)-C6H4 | 71 |
| - | - | - | OH | «■ | CF3 | 4-(OCH3J-C6H4 | 83 |
| - | r | OH | ■w | CF3 | 4-F-C6H4 | 75 | |
| - | ■ - | - | .0H . | ft* | CF3 | 2,4-(Cl)2-C6H3 | 71 |
| :oh | - | CF3 | 2,4-(Cl)2-C6H3 | 45 | |||
| - ' | ; - | :'oh | CN | 4-Cl-C,H. 6 4 |
79 | ||
| - | ; - | ;OH | CF3 | 4-Br-C,H" 6 4 |
57 | ||
| - | - | JOH | ,- | - | 4-F-C6H4 . | 96 | |
| - | - | {OH | 4-(CHj-C6H4 | 85 | |||
| NO2 | |||||||
| r | |||||||
| am | |||||||
| am | |||||||
| H |
60 9840/1151
I
Cl
Cl
!Cl
Cl
I
Cl
Cl
I
Cl
t. C4H9
t. C4H9
t. C4H9
t. C4H9
Tabelle ITI - Fortsetzung
Cl
| I I ill I | - |
I
i. |
| - | - | I |
| Cl | - | Cl |
| Cl | - | Cl |
| Cl | - | Cl |
| *· | - | I |
| Cl | Cl | |
| — | I | |
| - | NQ2 | |
| Cl | NO2 | |
| NO2 | ||
| NO2 | ||
| NO2 | ||
| NO2 | ||
| NO2 | ||
| NO2 | ||
| Cl |
OH OH OH OH
| mm | |
| Cl | |
| - | Cl |
| Cl | |
| - | Cl |
| - | CF3 |
| CH3 | Cl |
| CH3 | Cl |
| - | Cl |
CH.
CH,
CH,
CH.
CH,
CH.
CH,
CH,
CH, CH
Cl
CH
Cl
Cl
,Cl
Cl '
CF3
CF,
CF3
Cl
Cl
,Cl
Cl '
CF3
CF,
CF3
Cl
CF3
'Cl
'Cl
Cl
Cl
Cl
C6HS
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
2-naphthyl
2-naphthyl
2-naphthyl
2-naphthyl
2-naphthyl
5-Cl-2-thienyl
5-Cl-2-thienyl
5-Cl-Z-thienyl .
5-Cl-2-thicnyiT
5-Cl-2-thicnyiT
4-Cl-C6H4
4-Cl-C,H.
4
4
4-Cl-C.H,
ο 4
ο 4
4-Cl-C,H.
4
4
', 67
609BA0/1151
Tabelle III - Fortsetzung
| t. C4H9 | - | NO2 | CH3 | t. C4H9 | Cl |
| t. C4H9 | Cl | NO, | CH3 | - | - |
| Cl | - | Cl | - | 1.C3H7 | Cl |
| I | - | I | -. | LC3H7 | Cl |
| t.C4H9 |
NO-
c* |
CH3 | 1.C3H7 | Cl | |
4-Cl-CAH, ο 4
4-Cl-C,H. . ο 4
Anm.: I = Jod
Beispiel 32
Dieses Beispiel erläutert die Wirkimg einer Verbindung der
Erfindung gegenüber den Larven der Dasselfliege bei Rindern.
Die Versuche wurden mit natürlich infizierten Rindern durchgeführt,
die sichtbare Beulen der Larven der Dasselfliege zeigten. Die Tiere wurden auf ihrem Rücken, rasiert, um die Beulen deutlich
sichtbar zu machen. Zur Behandlung wurde eine 5prozentige Injektionslösung von N-/5-ChIOr-^Za-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl7-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3j5-di3odbenzamid
der in Beispiel 30 angegebenen Zusammensetzung verwendet.
10 Tage nach der Behandlung wurden.die Larven aus den Beulen ausgepreßt
und auf ihren Zustand (tot oder lebend) untersucht. Die Untersuchung erfolgt durch unmittelbare Beobachtung der weiteren
Entwicklung der Larven in künstlicher Umgebung bis zum Puppenstadium und schließlich bis zur gesciilechtsreifen Form
609840/1151
(Imago). Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
| Rind, Nr. |
Gewicht,
' kg |
Dosis,
'rag/kg |
Aktivitätskoiitrolle 10 Tage nach der Be handlung, tote Larven/ isolierte Larven |
|
1
2 3 ■ 4 ■ ■ |
285
191 220 291 |
■ 2'5 ,2.5 \Z1S |
12/15 ·· - 5/6 4/7 |
|
5.
6· 7 8 |
244
190 456 364 |
Ul Ul Ul Ul | 5/5 5/5 . , . : 5/5 . 3/3 |
609840/1151
Claims (5)
- ,t^S-^n - 1 s. ρ r ti c h e/ 1. ' Salicylanilicl-Derivate der allgemeinen Formel ICN (Din der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Al-ή
kylrest oder eins Nitrogruppe, R ein Wasserstoff- oder HaIo-genatom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Nitrogruppe und R ein Wasserstoff a torn, eine Hydroxylgruppe oder* einen niederen Alkylrest darstellt und v/enn R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest1 4bedeutet, R ein Wasserstoffatorn darstellt, R ein Wasserstoff-5 oder Halogenatoin oder einen.niederen Alkylrest, R ein Vfesserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe und Ar eine gegebenenfalls durch 1bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Halogenthienyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, und ihre Salze. - 2. N- -f5-Chlor-4-/a- (4-chlorphenyl) -a-cyanomethyl/^-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid und seine Salze
- 3. 3' -Chlor-α- (p-chlorphenyl )-o^-cyano-3,5-di jod-p-salicylotoluidid und seine Salze.609840/1151
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3t dadurch gekonnzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)OH> ' π*- .. a nl)in der R, R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Anilin der allgemeinen Formel IIICN (HI)h 5
in der R , R und Ar die vorstehende Bedeutung haben, ineinem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen und in Gegenwart einer Base umsetzt oder (b) das Anilin der allgemeinen Formel III mit einem Salicylsäureester der allgemeinen Formel IV(IV)OHin der R, R , R und R^ die vorstehende Bedeutung haben und R eine Phenylgruppe darstellt, bei erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt609840/1151oder(c) eine Salicylsäure der allgemeinen FormelIVI! C-OH(V)K OH12 "?in der R, R , R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Phosphorsäuretriaroid der allgemeinen Formel VI(VI)O=PHN -in der R , R und Ar die vorstehende Bedeutung haben, bei erhöhten Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, oder(d) die Salicylsäure der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-N=P-KH(VII)bei erhöhten Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, oder6 O 9 8 U O / 1 1 5 1(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I-b(I-b)OHmit Jodmonochlorid in saurem Medium zur Verbindung der allgemeinen Formel I-a(I-a)ο R4 CN ν VcH-Λϊ —\ ^K5 Jodiert und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (e) erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit einer anorganischexi oder organischen Base in ein Salz überführt. - 5. Arzneimittel mit Wirkung gegen Helminthen und parasitäreArthropoden, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bisL J609840/1151
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