DE2631448C2 - Verfahren zur Herstellung von mehrfachgetönten Preßtabletten - Google Patents

Description

Zur Vermeidung der Verwechslung von Arzneimitteln werden von den pharmazeutischen Herstellern die verschiedensten Tablettenformen, -größen und -farben angewendet. Hierzu ist es bekannt, Tabletten zur besseren Identiflzlerbarkeit mehrfarbig, gefleckt herzustellen (vgl. z. B. US-PS 29 96 431 und 30 44 938). Zur Herstellung dieser mehrfarbigen, gefleckten Tabletten müssen für jede gewünschte Farbstoffvarlante getrennt gefärbte Granulate oder Teilchen zubereitet und anschließend zur Erzielung der gewünschten gefleckten Wirkung vermischt werden. Der bunte Farbeffekt der herkömmlichen Tabletten wird somit nur mit Hilfe einer Vielzahl von zeltraubenden und kostspieligen Verfahrensstufen erreicht.

Zur Herstellung von Preßtabletten 1st es bekannt, eine therapeutisch wirksame Menge eines oral verabreichbaren Arzneistoffs mit einem Blndemltielgernlsch, z. B. aus mikrokristalliner Cellulose und dem Stärkeprodukt Ultraamylopektin, zu einer trockenen Granuliermasse zu vermischen, die trockene Gr?uuliermasse unter ständigem Mischen so lange mit Uner Granulierlösung zu versetzen, bis die angefeuchtete Masse die richtige Konsistenz für die Granulierung angenommen hat, die angefeuchtete Granuliermasse zu trocknen, die getrocknete Granuliermasse bis zur gewünschten Teilchengröße zu vermählen und das getrocknete Granulat zu Tabletten mit der gewünschten Form und Größe zu pressen (vgl. z. B. DE-OS 22 51 250).

Es 1st Aufgabe der Erfindung, mehrfachgetönte Preßtabletten mit charakteristischer, gefleckter Färbung nach einem geregelten und leicht reproduzierbaren Verfahren herzustellen, welches nur eine einzige Granulier- und Färbestufe beinhaltet und mit Hilfe herkömmlicher Tablettierungsvorrichtungen durchführbar ist. Der zur Beschreibung der erfindungsgemäß hergestellten Tabletten verwendete Ausdruck »mehrfachgetönt« bedeutet, daß die den Tabletten verliehene gefleckte Färbung durch Abstufen einer einzigen Grundfarbe erzielt wird. Die auf diese Weise erzeugten Tabletten sind daher mehrfachgetönt und nicht im üblichen Sinne mehrfarbig. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man

(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines oral verabreichbaren Arzneistoffs mit einem Btndemittelgemisch aus mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Stärke mit einem Anteil von in kaltem Wasser Iösiichen Stoffen von mehr als 'J^A einheitlich zu einer trockenen Granuliermasse vermischt,

(b) die trockene Granuliermasse unter ständigem Mischen so lange mit einer Granulierlösung versetzt, bis die angefeuchtete Masse die richtige Konsistenz für die Granulierung angenommen hat,

(c) die angefeuchtete Granuliermasse trocknet,

(d) die getrocknete Granuliermasse bis zu einer Teilchengröße von etwa 44 bis etwa 595 μΐη mahlt und

(e) das getrocknete Granulat zu Tabletten mit der gewünschten Form und Größe preßt.

wobei man in Stufe (b) eine Granulierlösung verwendet, die einen wasserlöslichen, pharmakologisch verträglichen Farbstoff enthält.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Farbstofflösung von der modifizierten Stärke stärker angezogen als von der Cellulose. Man erhält durch Pressen (gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Gleitmittels) des fertigen Granuiats zu einer beliebigen Form und Größe mehrfarbige Tabletten mit ansprechendem und charakteristischem Aussehen, wobei der gefleckte Farbeffekt durch unterschiedliche Abstufungen der einzigen Grundfarbe erzielt wird.

Die als Bindemittelkomponente dienende mikrokristalline Cellulose ist ein bekanntes, im Handel erhältliches Material. Als modifizierte Stärken sind modifizierte Malsstärkearten, welche einen in kaltem Wasser löslichen Anteil von mehr als 10 Gew.-% aufweisen, geeignet.

Man kann die mikrokristalline Cellulose und die modifizierte Stärke zur Herstellung der zum Granulieren und anschließendem Pressen geeigneten Blndemlttelgemlsche in unterschiedlichen Anteilen veunlschen. Zufriedenstellende Resultate werden In der Regel erzielt, wenn mau ein Gewichtsverhältnis mikrokristalline CeIIulose/modiflzlerte Maisstärke von 1 : 3 bis 3 : 1 anwendet. Bevorzugte Granuliermischungen enthalten gleiche Teile aus Cellulose und Stärke. Die erzielte Farbintensität der fertigen Tabletten hängt hauptsächlich von der Teilchengröße der granulierten Körner ab, wobei größere Körner eine höhere Farbintensität ergeben. Das getrocknete und klassierte Granulat wird dann mit etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% eines herkömmlichen Tablettierungs-Gleitmittels, wie Calcium- oder Magneslumstearat, vermischt. Die erhaltene Masse wird In üblichen Tablettierungsmaschinen zu Tabletten mit beliebiger Form und Größe yerpreßt.

Die für pharmazeutische Zwecke verwendeten Färbemittel stellen vorzugsweise anerkannte wasserlösliche Lebensmittelfarbstoffe dar. Man kann jedoch beliebige wasserlösliche, nichttoxische und pharmakologisch zugelassene Färbemittel einsetzen. Typische Beispiele für

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geeignete anerkannte wasserlösliche Farbstoffe sind: (6) die trockene Granuliermasse bis zur gewünschten F. D. & C. Rot Nr. 2, F. D. & C. Rot Nr. 40, F. D. & C. Teilchengröße gemahlen,

Blau Nr. 1, F. D. & C. Blau Nr. 2, F. D. & C. Gelb Nr. 5, (7) das gemahlene und klassierte Granulat mit einem F. D. & C. Gelb Nr. 6, F. D. & C. Grün Nr. 3, F. D. & C. herkömmlichen Tablettierungs-Gleitmittel gleitfä-

OrangeNr. 4 und Mischungen davon. Der jeweilige Färb- 5 hig gemacht und stoff wird, gewöhnlich In einem Anteil von etwa 0,5 bis 2 (8) das gleltfähiggemachte Granulat zu Tabletten in Gew.-Teilen, In einer herkömmlichen Granulierlösung beliebiger Form und Größe gepreßt,

(typischerweise wird eine wäßrige Alkohollösung mit einem Mengenverhältnis Alkohol/Wasser von etwa 1 : 3 bis 1:1 verwendet) gelöst. Die gefärbte Granulierlösung wird dann In üblicher Welse zur Anfeuchtung des trockenen Granullergemlsches verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auf die verschiedensten pharmazeutischen Wirkstoffe anwenden. Praktisch alle Arten yon tablettierbaren (sowohl wasserlöslichen als auch wasserunlöslichen) Arzneistoffen können herangezogen werden. Typische Beispiele für geeignete Arzneistoffe sind: Adrenergika (Adrenomimetika), wie EphedriD, Desoxyephedrin, Phenylephrln oder Epinephrin; Choh:ierglka, wie Physostlgmln oder Neostigmin; Antispasmodlka, wie Atropin, Methanthelin oder Papaverin; curareartige Wirkstoffe, wie Chlorisondamin; Tranquilizer und Muskelrelaxantlen, wie Fluphenazin, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mephenesin oder Meprobamat; Antihistaminika, wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Tripelennamin, Perphenozin, Chlorprophenozin oder Chlorprophenpyridamin; Antlhypertonlka, wie Rauwolfia oder Reserpin; Carioaktiva, wie Benzyldrofluanthlazid, Slumethiazid, Chlorothiazid oder Aminotrat; Steroide wie Testosteron, Fludrocortlson, Triamcinolon, Cortison oder Prednisolon; antibakterielle Mittel, z. B. Sulfonamide, wie 'julfadi^in, Sulfamerazin oder Sulfisoxazol; Antimaiarlanilttel, wie Chloroquln; Antibiotika, wie Tetracycline, Nystatin. Streptomycin, Penicillin oder Grlsofulvin; Sedaiiva, wie Chloralhydrat, Phenobarbitol und andere Barbiturate oder Gluthethimid; Tuberkulostatika, wie Isoniazid; Analgetika, wie Aspirin oder Meperidln; Insulin, Polypeptide, Vitamine und Enzyme sowie Blutprodukte. Der jeweilige Arzneistoffoder das jeweilige Arzneistoffgemisch wird mit dem Bindemittelgemisch aus mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Stärke vor der Anfeuchtung mit der Granulierlösung vermengt. Die Wirkstoffe können in Konzentrationen bis zu etwa 30 Gew.-%, bezogen auf die fertige Tablette, eingesetzt werden. Gewöhnlich beträgt der Wirkstoffanteil jedoch etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% der fertigen Tablette.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden

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(1) gleiche Teile von mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Malsstärke zu einem homogenen Gemisch vermengt,

(2) wird dem Bindemittelgemisch eine zur Erzielung der gewünschten Wirkstoffkonzentration in der fertigen Tablette ausreichende Wirkstoffmenge einverleibt und der Wirkstoff und das Bindemittel zu einem einheitlichen Gemisch vermengt,

(3) der ausgewählte wasserlösliche Farbstoff (etwa 1 Gew.-Teil In einer wäßrlg-alkohollschen (Mengenverhältnis Alkohol/Wasser 1 : 1) Granulierlösung gelöst,

(4) die gefärbte Granulierlösung dem trockenen Granuliergemisch unter ständigem Mischen so lange zugesetzt, bis die Masse die für die Granulierung geelgnete Konsistenz angenommen hat,

(5) die Granullcrmasse (zweckmäßigerweise über Nacht In einem Ofen bei 40 bis 50° C) getrocknet,

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von mehrfachgetönten Preßtabletten, wobei man

(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines oral verabreichbaren Arzneistoffs mit einem Bindemittelgemisch aus mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Stärke mit einem Anteil von in kaltem "wasser iösiichen Stoffen von mehr als 10& einheitlich zu einer trockenen Granuliermasse vermischt,

(b) die trockene Granuliermasse unter ständigem Mischen so lange mit einer Granulierlösung versetzt, bis die angefeuchtete Masse die richtige Konsistenz für die Granulierung angenommen bat,

(c) die angefeuchtete Granuliermasse trocknet,

(d) die getrocknete Granuliermasse bis zu einer Tel!- chengröße von etwa 44 bis 595 μΐη mahlt und

(e) das getrocknete Granulat zu Tabletten mit der gewünschten Form und Größe preßt,

dadurch gekennzeichnet, daD man in Stufe (b) eine Granulierlösung verwendet, die einen wasserlöslichen, pharmakologisch verträglichen Farbstoff enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Bindemittelgemisch ein Ge-Wichtsverhältnis mikrokristalline Cellulose/modiflzierte Maisstärke von 3 :1 bis 1 : 3, insbesondere von 4:1, anwendet.

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