DK142396B - Fremgangsmåde til fremstilling af en multitonet tablet. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 42396 DANMARK <«> i-*.a.» a 61 k 9/20 §(21) Ansøgning nr. 2887/76 (22) Indleveret den 25· JUTl· 1976 (24) Løbedag 25· jun. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og .

fremlasggelsesskriftet offentliggjort den 27 · Okt · 1 980

DIREKTORATET FOR ' J

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) ^oritet^æret fra^de^ ^^645 US

(O MERCK & CO. INC., Rahway, New Jersey, US.

(72) Opfinder: Joseph Bar-ry Schwartz, 1527 Leon Drive, Hatfield, Pennsyl= vania, US: Frederick AlFred Restaino, 219 Beatrice Avenue, Hatbo= ro, Pennsylvania, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.________ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af en multitonet tablet.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en multitonet komprimeret tablet.

Opfindelsen har til formål at tilvejebringe en hidtil ukendt og velegnet oral tablet med et iøjnefaldende og behageligt udseende.

Især har opfindelsen til formål at fremstille multitonede, ikke-overtrukne, ikke-enteriske komprimerede tabletter, som er velegnede til oral indgift af farmaceutiske stoffer og andre stoffer, som skal indgives oralt.

2 142396

Det er almindelig anerkendt, at der i den farmaceutiske industri er et autentisk og undertiden påtrængende behov for effektive midler til at identificere lægemiddelprodukter. Sådanne midler har ikke blot betydning for at identificere kilden for lægemidlet (identifikation af fabrikanten), men også for at forhindre fejl ved fremstilling og pakning af lægemiddelprodukter, ved udlevering af lægemiddelprodukter og ved identifikation og kontrol af gift. Endvidere spiller identifikationen af lægemiddelprodukter en vigtig rolle ved ordinering af lægemidlerne.

Som det er nævnt i en redaktionel artikel i Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 13, No. 2, 157-158 (marts-april 1972), af John Mazzullo, M.D., er det en almindelig erfaring af alle læger, som har udegående patienter, at deres planlagte terapeutiske behandling kan spoleres fuldstændigt som følge af patientens sammenblanding af forskellige ordinerede tabletter af samme størrelse, form eller farve. Som følge deraf vil de mest særprægede piller være lettest og sikrest at anvende, således som det er nævnt af forfatteren, og for at undgå sammenblanding af lægemidler bør hver fabrikant stræbe efter at udvikle særprægede tabletformer for produkterne.

Under forsøg på at bekæmpe problemet med forveksling og at opnå særprægede tabletformer for deres produkt har medicinfabrikanteme anvendt et stort antal tabletformer, størrelser og farver. Som følge af praktiske begrænsninger i henseende til egnet tabletform og størrelse og af de alvorlige stigende begrænsninger i henseende til farmaceutisk acceptable farvestoffer for tabletter består stadig problemet med sammenblanding eller forveksling af tabletstørrelse og farve. Trykningen af kodede symboler på tabletten er blevet forsøgt og muliggør en positiv identifikation både af fabrikanten og selve lægemidlet i tabletten, men er ikke noget helt effektivt middel for patienten til at identificere og skelne mellem lægemidler, dels fordi patienterne er ukendt med de anvendte symboler, og dels fordi mange patienter, især ældre, som lider af dårligt syn, ikke er i stand til at tyde identifikationsindskrifter.

Andre forsøg på at opnå et særpræget tabletudseende har bestået i at fremstille tabletter, som kan kaldes flerfarvede. Sådanne tab- 3 142396 letter har været og er stadig anvendt 1 den farmaceutiske industri som middel til at opnå en særpræget dosisform for tabletter (se f.eks. beskrivelserne til USA patenterne nr. 2.996.431 og 3.044.938). Tabletter af denne type er karakteriseret ved at have et flerfarvet, broget (spraglet) udseende. Ved at anvende forskellige kombinationer af farvestoffer er der ved den omtalte kendte fremgangsmåde fremstillet tabletter, som ikke blot giver et behageligt synsindtryk, men som også har et særpræget udseende, som muliggør en effektiv produktidentifikation. Selv om disse hidtil kendte flerfarvede, brogede tabletter udviser ønskede egenskaber, kan de kun fås ved en fabrikationsteknik, som omfatter fremstillingen for hver ønsket farvevariation af separat farvede granulater eller partikler, hvorefter disse separat farvede granulater eller partikler blandes for at opnå den ønskede spraglede effekt.

Det spraglede udseende af de hidtil kendte tabletter er således kim opnået på bekostning af flere tidrøvende og kostbare proces-trin. I modsætning hertil er det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse muligt at fremstille multitonede, spraglede tabletter med et behageligt og særpræget udseende i et enkelt granulerings- og farvningstrin.

Den foreliggende opfindelse har således til formål at fremstille multitonede komprimerede tabletter med en broget (spraglet) farve ved en kontrolleret og let reproducerbar proces, som kun omfatter et enkelt granulerings- og farvningstrin, og som kan udføres med de konventionelle tabletapparater. Udtrykket "multitonet" anvendes i den foreliggende beskrivelse for at karakterisere tabletter, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved den brogede (spraglede) farve af tabletterne opnås ved graduering af en enkelt grundfarve. Den således fremstillede tablet er derfor i højere grad multitonet end multifarvet i sædvanlig betydning.

Den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne, er baseret på den erkendelse, at man kan inkorporere et vandopløseligt farvestof i en konventionel granuleringsopløsning, som kan blandes med et bæremedium eller fortyndingsmiddel, bestående af mikrokrystallinsk cellulose og modificeret stivelse (som defineret i det efterfølgende), hvori der er blandet en terapeutisk effektiv mængde af det eller de 4 142396 aktive lægemidler, hvorved farveopløsningen fortrinsvis tiltrækkes af stivelseskomponenten i modsætning til cellulosen. Efter oparbejdning af den fugtede granuleringsblanding på i og for sig kendt måde og ved den sædvanlige tørring, formaling, overtrækning, kompression af det færdige granulat til enhver ønsket form eller størrelse, sædvanligvis i nærværelse af et egnet smøremiddel, opnås en multifarvet tablet med et behageligt og særpræget udseende, hvor den brogede (spraglede) farveeffekt er opnået ved forskellige gradueringer af den enkelte grundfarve.

Bæremiddelblandingen, som anvendes til formning og granulering, er et kritisk træk ved opfindelsen med henblik på at opnå den multitonede effekt af den færdige komprimerede tablet. Den mikrokrystallinske cellulose, der anvendes i bæremiddelblandingen, er en sædvanlig handelsvare, som kendes af alle fagmænd på området.

Et eksempel på et egnet materiale forhandles under varemærkebetegnelsen "AVICEL®" af firmaet Food Machinery Corporation, Avicel Division, Marcus Hook, Pennsylvania. Den modificerede majsstivelse, som benyttes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har et indhold af i koldt vand opløselige stoffer på mere end 10 vægtpct. Egnede kommercielt tilgængelige modificerede majsstivelsesprodukter er f.eks. "STA RX 1500'J, E.M. Stanley Co., Decatur, Illinois, "ALMIDON ESPECIAL", Productos de Maiz S.A. (Corn Products Co.), Mexico, "LAMALIN ED 200", Laxmi Starch Co., Ltd. Bombay, Indien, "NATIONAI^ STARCH 78-1713", National Starch & Chemical Corporation, New York,

New York. Der kræves ikke noget andet bæremedium til at opnå granulater, som er egnede til kompression, og den mikrokrystallinske cellulose og den modificerede majsstivelse kan anvendes i den form, hvori de forefindes i handelen, uden yderligere modifikation.

Den mikrokrystallinske cellulose og den modificerede majsstivelse kan blandes i forskellige mængdeforhold til opnåelse af bæreme-dieblandinger, som er egnede for granulering og efterfølgende kompression. Tilfredsstillende resultater fås sædvanligvis, når vægt-forholdet mellem mikrokrystallinsk cellulose og modificeret majsstivelse ligger mellem 1:3 og 3:1· Foretrukne granuleringsblandinger indeholder en blanding af lige dele (1:1) af cellulose og stivelse. Den opnåede farveintensitet i den færdige tablet er primært en funktion af partikelstørrelsen af granulatet, idet et groft granulat giver anledning til en højere farveintensitet. Tiltrækkende 5 142396 og særprægede multitonede udseender opnås, når det farvede granulat formales til partikler af en størrelse mellem 325 og 30 mesh, ifølge USA standard sigte (f.eks. 93% passerer 30 mesh sigte). Det tørrede og overtrukne granulat blandes derefter med fra 0,1 til 5 vægtpct. af et konventionelt smøremiddel for tablettering, f.eks. calcium- eller magnesiumstearat, og kom-primeres i en standardtabletmaskine til den ønskede form og størrelse.

Farvestofferne, der anvendes til farmaceutisk anvendelse, er ikke-giftige fortrinsvis godkendte eller registrerede vandopløselige farvestoffer for næringsmidler eller lægemidler. Eksempler på typiske registrerede vandopløselige farvestoffer, som kan anvendes, er farvestoffer med følgende color indices: l6l85, 16035, 42090, 73015, 19140, 15985, 42053 og 15510, samt blandinger af disse.

Det udvalgte farvestof udgør sædvanligvis mellem 0,5 og 2,0 dele efter vægt og opløses i en konventionel granuleringsopløsning (typisk en vandig alkoholisk opløsning, hvor forholdet mellem alkohol og vand ligger mellem 1:3 og 1:1), og den farvede granuleringsopløsning anvendes derefter til at fugte den tørre granuleringsblanding på sædvanlig måde«.

Den foreliggende opfindelse er anvendelig i forbindelse med et stort antal forskellige farmaceutisk aktive forbindelser. Praktisk taget alle typer tabletterbare medikamenter, både vandopløselige og vanduopløselige, kan anvendes. Typiske eksempler på medikamenter, der kan benyttes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er adrenergiske midler, såsom ephedrin, desoxyephedrin, phenylephrin og epinephrin, cholinergiske midler, såsom physostigmin og neostigmin, antispasmodiske midler, såsom atropin, methanthelin og papaverin, curariform-midler, såsom chlorisondamin, beroligende og muskelafslappende midler, såsom fluphenazin; chlorpromazin, triflupromazin, mephenesin og meprobamat, antihistaminer, såsom diphenhydramin, dimenhydrinat, tripelennamin, perphenozin, chlor-prophenozin og chlorprophenpyridamin, hypotensive midler, såsom rauwolfia og reserpin, carioaktive midler, såsom benzyldrofluan-thiazid, chlorthiazid og aminotrat, steroider, såsom testosteron, fludrocortison, triamcinolon, cortison og prednisolon, 6 142396 antibakterielle midler, f.eks. sulfonamider, såsom sulfadiazin, sulfamerazin og sulfisoxazol, antimalariemidler, såsom chloroquin, antibiotica, såsom tetracycliner, nystatin, streptomycin, penicillin og griseofulvin, sedativer, såsom chloralhydrat, phenobarbitol og andre barbiturater, gluthethimid, antituberkel-midler, såsom isoniazid, analgetiske midler, såsom aspirin og meperidin, insulinpolypeptider, vitaminer og enzymer og blodprodukter. Det udvalgte medikament eller en blanding af sådanne blandes med bæremediet, bestående af mikrokrystallinsk cellulose og modificeret majsstivelse forud for fugtning med granuleringsopløsningen. De aktive stoffer kan anvendes i koncentrationer på op til 30 vægtpct. af den færdige tablet. Sædvanligvis udgør de aktive bestanddele dog mellem 1 og 5 vægtpct. af den færdige tablet.

Som det fremgår af det foregående fremstilles de omhandlede tabletter ved konventionel vådgranuleringsteknik under anvendelse af den specifikke bæremiddelblanding, idet der benyttes de konventionelle tabletfremstillingsmaskiner. Vådgranuleringsprocessen omfatter sædvanligvis afvejning, blanding, granulering, tørring, formaling, smøring og kompression.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempel.

Eksempel

Multitonede tabletter fremstilles ifølge opfindelsen ved (1) ensartet blanding af lige dele mikrokrystallinsk cellulose og modificeret majsstivelse som ovenfor beskrevet; (2) tilsætning af tilstrækkeligt aktivt medikament til det blandede bæremedium til at opnå den ønskede koncentration i den færdige tablet og ’sammenblanding af disse bestanddele til en ensartet blanding; (3) opløsning af det udvalgte farvestof (ca. 1 vægtdel) i vandig alkohol (1:1 alkohol til vand) som granuleringsopløsning; (4) tilsætning af farvet granuleringsopløsning til den tørre granuleringsblanding under kontinuerlig blanding, indtil massen har opnået en passende granuleringskonsistens; (5) tørring af granuleringsmassen (hensigtsmæssigt i en ovn ved mellem 40 og 50°C i 18 timer); (6) formaling af den tørre 7 142396 granuleringsblanding til den ønskede partikelstørrelse; (7) smøring af det formalede og overtrukne granulat med et konventionelt tabletterings- smøremiddel; og (8) kompression af det med smøremiddel blandede granulat til den ønskede form og størrelse. De således fremstillede tabletter udviser det ønskede særprægede og behagelige multitonede udseende, som er beskrevet ovenfor.

Som ovenfor angivet kan der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles multitonede tabletter, som har et særpræget og tiltrækkende udseende, ved en simpel, reproducerbar og økonomisk proces, der kun omfatter et enkelt granulerings- og farvningstrin: multifarvnings- og granuleringstrinnene, som er karakteristiske for de kendte processer til fremstilling af multifarvede tabletter, er elimineret. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det således muligt at forøge antallet af forskellige og særprægede tabletformer, der er tilgængelige for medicinalfabrikanten, på basis af et begrænset antal farvestoffer, som er egnede til farmaceutisk anvendelse.