CH620123A5

CH620123A5 -

Info

Publication number: CH620123A5
Application number: CH897076A
Authority: CH
Inventors: Joseph Barry Schwartz; Frederick Alfred Restaino
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-07-14
Filing date: 1976-07-13
Publication date: 1980-11-14
Also published as: DK142396C; DK288776A; DK142396B; SE420890B; FR2400360B1; JPS566968B2; NL7607126A; DE2631448A1; SE7607087L; GB1506345A; DE2631448C2; FR2400360A1; US4034035A; JPS5212920A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von mehrfachgetönten Presstabletten, die für orale Zwecke geeignet sind und ein kennzeichnendes Aussehen haben, beispielsweise unbeschichtet, nicht-magensaftresistente Presstabletten, welche sich zu oralen Verabreichung für pharmazeutische Zwecke und andere, eine orale Verabfolgung erfordernde Anwendung eignen.

In der Pharmazie besteht bekanntlich ein authentischer und zuweilen dringender Bedarf an einer wirksamen Methode zur Identifizierung von Arzneimitteln. Eine solche Erkennung von Medikamenten ist nicht nur für den Nachweis der Herkunft, bzw. des Erzeugers des betreffenden Arzneimittels, sondern auch zur Verhinderung von Irrtümern anlässlich der Herstellung und Verpackung der Medikamente, bei ihrer Ausgabe und hinsichtlich der Giftidentifizierung und -kontrolle von Bedeutung. Die deutliche Unterschiedbarkeit von Arzneimitteln spiel auch bei ihrer Verschreibung eine wichtige Rolle.

In einem Aufsatz in «Clinical Pharmacology and Therapeu-tics», Band 13, Nr. 2 (März-April 1972), Seiten 157/158 wird von John Mazzullo, M. D„ hervorgehoben, dass sämtliche ambulant behandelnden Ärzte die Erfahrung gemacht haben, dass die Verwirklichung ihrer Therapie zuweilen durch Verwechslungen der Patienten aufgrund der ähnlichen Grössen, Formen oder Farben der vorgeschriebenen Tabletten stark behindert wird. Ausgehend von der Schlussfolgerung, dass sich Tabletten bzw. Pillen um so leichter und sicherer anwenden lassen, je besser sie unterscheidbar sind, stellt der Autor fest, dass sich der Hersteller aufgrund der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Arzneistoffen bemühen sollte, deutlich unterscheidbare bzw. kennzeichnende Tablettenformen für seine Produkte zu entwickeln.

Beim Versuch zur Lösung des Verwechslungsproblems und zur Bereitstellung kennzeichnender Tablettenformen für ihre Produkte wurden und werden von den pharmazeutischen Herstellern die verschiedensten Tablettenformen, -grossen und -färben angewendet. Aufgrund der praktischen Grenzen hinsichtlich einer brauchbaren Tablettenform und -grosse und wegen der strengen und immer einschneidenderen Beschränkungen bezüglich der pharmakologisch verträglichen Tablettenfarbstoffe kommen jedoch noch immer mit der Tablettenfarm, -grosse und -färbe zusammenhängende Verwechslungen vor. Auch das Aufdrucken von chiffrierten Symbolen auf Tabletten erlaubt zwar tatsächlich eine sichere Identifizierung des Herstellers und des in der Tablette enthaltenen Wirkstoffs, gibt jedoch dem Patienten keine völlig befriedigende Möglichkeit zur Identifizierung und Unterscheidung zwischen den einzelnen Arzneipräparaten, teilweise weil der Patient mit den verwendeten Symbolen nicht vertraut ist und teilweise weil viele Patienten, insbesondere die betagten und jene mit verschlechtertem Sehvermögen, die kennzeichnende Inschrift nicht auszumachen imstande sind.

Weitere Versuche zur Erzielung eines kennzeichnenden Tablettenaussehens bestanden in der Herstellung von Tabletten, welche als «mehrfarbig» bezeichnet werden können. Solche Tabletten wurden und werden in der pharmazeutischen Industrie aktiv als Mittel zur Erzielung deutlich unterscheidbarer Tablettenpräparate angewendet (vgl. z. B. die in den US-PS 2 996 431 und 3 044 938 beschriebenen Tabletten). Tabletten dieses Typs sind durch ein mehrfarbiges, «geflecktes», buntes Aussehen gekennzeichnet. Durch Anwendung verschiedener Kombinationen von Farbstoffen werden nach den in den genannten Patentschriften beschriebenen Methoden Tabletten erzeugt, welche ein nicht nur ansprechendes, sondern auch kennzeichnendes Aussehen besitzen und eine sichere Produktionsidentifizierung ermöglichen. Obwohl diese bekannten mehrfarbigen, «gefleckten» Tabletten somit vorteilhafte Eigenschaften besitzen, müssen bei ihrer Herstellung für jede gewünschte Farbstoffvariante getrennt gefärbte Granulate oder Teilchen zubereitet und anschliessend zur Erzielung der gewünschten «gefleckten» bzw. bunten Wirkung vermischt werden. Der bunte Farbeffekt der herkömmlichen Tabletten wird somit nur mit Hilfe einer Vielzahl von zeitraubenden und kostspieligen Verfahrensstufen erreicht. Die erfindungsge-mässe Methode ermöglicht demgegenüber die Herstellung von mehrfachgetönten, «gefleckten» Tabletten mit ansprechendem und kennzeichnendem Aussehen in einer einzigen Granulierund Färbstufe.

Es ist somit das Ziel der Erfindung, mehrfachgetönte Presstabletten mit kennzeichnender, «gefleckter», bunter Frabe nach einem geregelten und leicht reproduzierbaren Verfahren herzustellen, welches nur eine einzige Granulier- und Färbestufe beinhaltet und mit Hilfe herkömmlicher Tablettierungsvorrichtungen durchführbar ist. Der zur Beschreibung der er-findungsgemäss hergestellten Tabletten verwendete Ausdruck «mehrfachgetönt» bedeutet, dass die den Tabletten verliehene «gefleckte», bunte Farbe durch Abstufung einer einzigen Grundfarbe erzielt wird. Die auf diese Weise erzeugten Tabletten sind daher eher mehrfachgetönt als im üblichen Sinne mehrfarbig.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung,

dass, wenn man einen wasserlöslichen Farbstoff in eine herkömmliche Granulierlösung einbringt und diese Lösung anschliessend einem Excipiens- bzw. Bindemittelgemisch aus mikrokristalliner Cellulose und einer modifizierten Stärke, vorzugsweise Maisstärke gemäss nachstehender Definition, in welches eine wirksame Menge des (der) gewünschten Wirkstoffe) eingemischt wurde, einverleibt, die Farbstofflösung von der Stärkekomponente (gegenüber der Cellulose) bevorzugt angezogen wird. Nach herkömmlicher Aufarbeitung des angefeuchteten Granuliergemisches und der üblichen Trocknung, Mahlung und Klassierung erhält man durch Pressen, gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Gleitmittels, des fertigen Granulats zu einer beliebigen Form und Grösse mehrfarbige Tabletten mit ansprechendem und kennzeichnendem Aussehen, wobei der «gefleckte», bunte Farbeffekt durch unterschiedliche Abstufungen der einzigen Grundfarbe erzielt wird.

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Die Verwendung des vorgenannten Bindemittelgemisches bei der Granulatherstellung stellt ein für die Erzielung der Mehrfachtönung der fertigen Presstabletten wesentliches er-findungsgemässes Merkmal dar. Die als Bindemittelkomponente dienende mikrokristalline Cellulose ist ein bekanntes, im Handel erhältliches Material. Ein spezielles Beispiel für eine solche Cellulose ist «AVICEL» von Food Machinery Corporation, Avicel Division, Marcus Hook, Pennsylvania. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Bindemittelkomponenten geeigneten modifizierten Maisstärken sind jene modifizierten Maisstärken, welche einen in kaltem Wasser löslichen Anteil von mehr als 10 Gew. % aufweisen. Beispiele für geeignete handelsübliche modifizierte Maisstärken dieses Typs sind «STA» RX 1500, E. M. Stanley Co., Decatur, Illinois, V.St.A.; «ALMI-DON ESPECIAL», Productos de Maiz S.A. (Com Products Co.), Mexiko; «LAMALIN» ED 200, Laxmi Starch Co., Ltd., Bombay, Indien; «NATIONAL STARCH» 78-1713, National Starch & Chemical Corporation, New York, N. Y., USA. Für die Herstellung des Pressgranulats ist kein weiteres Bindemittel bzw. Excipiens erforderlich. Die mikrokristalline Cellulose und die modifizierte Maisstärke können in Form der Handelsprodukte ohne weitere Modifizierung eingesetzt werden.

Man kann die mikrokristalline Cellulose und die modifizierte Maisstärke zur Herstellung der zum Granulieren und anschliessenden Pressen geeigneten Bindemittelgemische in unterschiedlichen Anteilen vermischen. Zufriedenstellende Resultate werden in der Regel erzielt, wenn man ein Gewichtsverhältnis mikrokristalline Cellulose/modifizierte Maisstärke von 1:3 bis 3:1 anwendet. Bevorzugte Granuliermischungen enthalten gleiche Teile der Cellulose bzw. Stärke. Die erzielte Farbintensität der fertigen Tabletten hängt hauptsächlich von der Teilchengrösse der granulierten Körner ab, wobei grössere Körner eine höhere Farbintensität ergeben. Ein ansprechendes und kennzeichnendes mehrfachgetöntes Aussehen wird erzielt, indem die gefärbte und getrocknete Granuliermasse bis zu einer Teilchengrösse von 44 bis 595 jum wovon z. B. bis 95% ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 595 fi passieren, gemahlen wird. Das getrocknete und klassierte Granulat wird dann zweckmässig mit 0,1 bis etwa 5 Gew.% eines herkömmlichen Tablettierungs-Gleitmittels, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, vermischt. Die erhaltene Masse kann in üblichen Tablettierungsmaschinen zu Tabletten mit beliebiger Form und Grösse verpresst werden.

Die für pharmazeutische Zwecke verwendeten Färbemittel stellen vorzugsweise anerkannte wasserlösliche Lebensmittelfarbstoffe dar. Man kann jedoch beliebige wasserlösliche, nichttoxische und pharmakologisch approbierte Färbemittel einsetzen. Typische Beispiele für geeignete anerkannte wasserlösliche Farbstoffe sind: F.D. & C. Rot Nr. 2, F.D. & C. Rot Nr. 40, F.D. & C. Blau Nr. 1, F.D. & C. Blau Nr. 2, F.D. & C. Gelb Nr. 5, F.D. & C. Gelb Nr. 6, F.D. & C. Grün Nr. 3, F.D. & C. Orange Nr. 4 und Mischungen davon. Der jeweilige Farbstoff wird, gewöhnlich in einem Anteil von 0,5 bis 2 Gewichtsteilen, in einer herkömmlichen Granulierlösung, typischerweise wird eine wässrige Alkohollösung mit einem Gewichtsverhältnis Alkohol/Wasser von etwa 1:3 bis 1:1 verwendet, gelöst. Die gefärbte Granulierlösung kann dann in üblicherweise zur Anfeuchtung des trockenen Granuliergemisches verwendet werden.

Die Erfindung lässt sich auf die verschiedensten pharmazeutischen Wirkstoffe anwenden. Tatsächlich können praktisch alle Arten von tablettierbaren, sowohl wasserlöslichen als auch wasserunlöslichen, Arzneistoffen herangezogen werden. Typische Beispiele für geeignete Arzneistoffe sind: Adrenergika (Adrenomimetika), wie Ephedrin, Desoxyephedrin, Phenyl-ephrin oder Epinephrin; Cholinergika, wie Physostigmin oder Neostigmin; Antispasmodika, wie Atropin, Methanthelin oder Papaverin; curareartige Wirkstoffe, wie Chlorisondamin;

Tranquilizer und Muskelrelaxantien, wie Fluphenazin, Chlor-promazin, Triflupromazin, Mephenesin oder Meprobamat; Antihistaminika, wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Tripe-lennamin, Perphenozin, Chlorprophenozin oder Chlorpro-phenpyridamin; Antihypertonika, wie Rauwolfia oder Reser-pin; Carioaktiva, wie Benzyldrofluanthiazid, Slumethiazid, Chlorothiazid oder Aminotrat; Steroide, wie Testosteron, Fludrocortison, Triamcinolon, Cortison oder Prednisolon; antibakterielle Mittel, z. B. Sulfonamide, wie Sulfadiazin, Sul-famerazin oder Sulfisoxazol; Antimalariamittel, wie Chloro-quin; Antibiotika, wie Tetracycline, Nystatin, Streptomycin, Penicillin oder Grisofulvin; Sedativa, wie Chloralhydrat, Pheno-barbitol und andere Barbiturate oder Gluthethimid; Tuber-kulostatika, wie Isoniazid; Analgetika, wie Aspirin oder Mepe-ridin; Insulin; Polypeptide; Vitamine und Enzyme sowie Blutprodukte. Der jeweilige Arzneistoff oder das jeweilige Arzneistoffgemisch wird als Wirkstoff mit dem Bindemittelgemisch aus mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Maisstärke vor der Anfeuchtung mit der Granulierlösung vermengt. Die Wirkstoffe können in Konzentrationen bis zu etwa 30 Gew. %, bezogen auf die fertige Tablette, eingesetzt werden. Gewöhnlich beträgt der Wirkstoffanteil jedoch 1 bis 5 Gew. % der fertigen Tablette.

Wie die vorstehenden Ausführungen zeigen, können die Tabletten nach üblichen Nassgranuliermethoden und mit Hilfe herkömmlicher Tablettierungsvorrichtungen hergestellt werden, wobei von dem vorgenannten speziellen Bindemittelgemisch Gebrauch gemacht wird. Die Nassgranulierung beinhaltet im allgemeinen die Stufen des Wägens, Vermischens, Granulierens, Trocknens, Mahlens, Einverleibens von Gleitmitteln und Pressens. Typische mehrfachgetönte Tabletten können dadurch erzeugt werden, dass man

1. gleiche Teile von mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Maisstärke in der vorstehend beschriebenen Weise zu einem einheitlichen bzw. homogenen Gemisch vermengt,

2. dem Bindemittelgemisch eine zur Erzielung der gewünschten Wirkstoffkonzentration in der fertigen Tablette ausreichende Wirkstoffmenge einverleibt und den Wirkstoff und das Bindemittel zu einem einheitlichen Gemisch vermengt,

3. den ausgewählten wasserlöslichen Farbstoff etwa 1 Gewichtsteil, in einer wässrig-alkoholischen, Gewichtsverhältnis Alkohol/Wasser 1:1-Granulierlösung löst,

4. die gefärbte Granulierlösung dem trockenen Granuliergemisch unter ständigem Mischen so lange zusetzt, bis die Masse die für die Granulierung geeignete Konsistenz angenommen hat,

5. die Granuliermasse zweckmässigerweise über Nacht in einem Ofen bei 40 bis 50° C trocknet,

6. die trockene Granuliermasse bis zur gewünschten Teilchengrösse mahlt,

7. das gemahlene und klassierte Granulat mit einem herkömmlichen Tablettierungs-Gleitmittel gleitfähig macht und

8. das gleitfähiggemachte Granulat zu Tabletten in beliebiger Form und Grösse presst.

Die auf diese Weise erzeugten Tabletten weisen das gewünschte und vorstehend beschriebene, kennzeichnende und ansprechende, mehrfachgetönte Aussehen auf.

Die Erfindung schafft, wie erwähnt, eine Möglichkeit zur Erzielung mehrfachgetönter Tablettenformen mit kennzeichnendem und ansprechendem Aussehen nach einem einfachen, reproduzierbaren und wirtschaftlichen Verfahren, welches lediglich eine einzige Granulier- und Färbestufe beinhaltet, da die für die herkömmlichen Methoden zur Erzeugung mehrfarbiger Tabletten charakteristischen mehrfachen Färbe- und Granulierstufen entfallen. Somit stellt das erfindungsgemässe Verfahren der Arzneimittelindustrie - ausgehend von der begrenzten Zahl von für pharmazeutische Zwecke geeigneten

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Farbstoffen - eine höhere Anzahl unterschiedlicher und deutlich unterscheidbarer Tablettenformen zur Verfügung.

Obwohl die Erfindung vorstehend hauptsächlich im Hinblick auf ihre Anwendung für pharmazeutische Zwecke beschrieben wurde, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass sie sich auch leicht für die Erzeugung von nicht für pharmazeutische Zwecke vorgesehenen Tabletten anwenden lässt. Ein typisches Beispiel für solche nicht-pharmazeutische Anwendungszwecke ist die Herstellung von oral zu verabreichenden 5 Giftpräparaten für pestizide Zwecke.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von mehrfachgetönten Presstabletten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wirksame Menge mindestens eines oral verabreichbaren Wirkstoffs mit einem Bindemittelgemisch aus mikrokristalliner Cellulose und modifizierter Stärke mit einem Gehalt von mehr als 10 Gew.% in kaltem Wasser löslichen Stoffen einheitlich zu einer trockenen Granuliermasse vermischt, die trockene Granuliermasse unter ständigem Mischen so lange mit einer wasserlöslichen Farbstoff enthaltenden Granulierlösung versetzt, bis die angefeuchtete Masse die richtige Konsistenz für die Granulierung-angenommen hat, die angefeuchtete Granuliermasse trocknet, die getrocknete Granuliermasse bis zu einer Teilchengrösse von 44-595/im mahlt und das getrocknete und gemahlene Granulat zu Tabletten der gewünschten Form und Grösse presst.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Bindemittelgemisch mikrokristalline Cellulose und modifizierte Maisstärke in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 bis 1:3 einsetzt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis mikrokristalline Cellulose/modifi-zierte Maisstärke im Bindemittelgemisch 1:1 beträgt.