DE2646676C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Pyrimidonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von bösartigen Tumoren und Leukämien.
Bei bösartigen Tumoren und Leukämien erfolgt das Zellwachstum und die Zellteilung im allgemeinen auf die gleiche Weise wie bei normalen Zellen. Dieser Wachstumsablauf kann in mehrere einzelne Phasen zerlegt werden, wovon eine die Metaphase ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Metaphase von bösartigen Tumoren und Leukämien.
In der Chemotherapie bösartiger Tumore und Leukämien bestand eine Methode zur Verhütung metastatischen Wachstums und zur Hemmung einer raschen Vermehrung bösartiger Zellen darin, vollständiges Wachstum zu hemmen, indem man die Entwicklung der Zelle in der Metaphase hemmte oder verhinderte.
Mittel, die für diese Art der Therapie geeignet sind, hat man Metaphase-Inhibitoren genannt. Sie können entweder allein oder - was gebräuchlicher ist - in Kombination mit anderen Anti-Krebsmitteln verwendet werden. Da der Metaphase-Inhibitor bewirkt, daß die Tumorzellen in der mitotischen Phase gehalten werden und daß sie in vielen Fällen zu einem synchronen Wachstum gebracht werden, lassen sich Tumorzellen, die mit einem Metaphase-Inhibitor behandelt worden sind, besser durch bestimmte Chemotherapeutika, insbesondere durch Bleomycin und Ara-C angreifen.
Ein derartiger, vor kurzem entwickelter Inhibitor ist 5-Fluor-pyrimid-2-on (Biochem. Pharm. 21, 2451 bis 2456).
Überraschenderweise fand man bei Untersuchungen, mit denen man aufklären wollte, warum die Verbindung selbst die DNA- Synthese nicht hemmte, während ihr Desoxyribosylderivat dies tat, daß diese oben genannte Verbindung eine Metaphase-Wachstums-Hemmwirkung besaß. Es hat sich jetzt herausgestellt, daß diese Verbindung nicht in DNA und RNA eingebaut wird. Die entsprechende 5-Chlorverbindung ist ebenfalls beschrieben worden.
Erfindungsgemäß werden Pyrimid-2-on-Derivate bereitgestellt, die Metaphase-Inhibitoren darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Pyrimid-2-on-Derivate der allgemeinem Formel (I) worin
Xein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, R¹ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylthio- oder Alkinylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R²eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die mit einem Hydroxyrest oder einem Chloratom substituiert ist, oder eine Allyl-, Propargyl-, 3-Chlorallyl-, 3-Chlor- Propargyl-, Benzyl-, Äthoxycarbonylmethyl- oder 2-Hydroxy-3-chlorpropylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß R² keine Benzylgruppe darstellt, wenn X ein Fluoratom und R¹ ein Wasserstoffatom bedeuten,
und deren Salze.
Früher waren die Hauptmetaphase-Inhibitoren, die für die Behandlung von Krebs empfohlen wurden, die Alkaloide Vincristin und Vinblastin. Diese Substanzen sind jedoch toxisch und ihre Verwendung hat sich daher als gefährlich erwiesen. Sie scheinen eine ungünstige Wirkung auf die Nervenzellen und auf den Proteintransport auszuüben.
Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgesprochen ungiftig. Sie sind in dieser Beziehung im allgemeinen auch den unsubstituierten Stammverbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoffatome darstellen, überlegen. Durch theoretische Überlegungen soll hier zwar keine Festlegung erfolgen, es wird jedoch angenommen, daß die unsubstituierten 5-Halo-pyrimid-2-one in der Leber zu den entsprechenden 5-Halo-uracilen oxidiert werden, die ausgesprochen toxisch sind, obgleich sie günstige Anti-Krebsmittel darstellen, wenn sie richtig angewendet werden. Diese Toxizität ergibt sich teilweise aus dem Einbau des 5-Halo- uracils in die DNA und es wird angenommen, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl die Oxidation zu Uracilen als auch der Einbau der letzteren in die DNA durch Substitution verhindert oder gehemmt werden. Es ist jedoch bemerkenswert, daß viele mögliche substituierte 5-Halo-pyrimidine von der Anmelderin getestet worden sind, die sich inaktiv als Metaphase-Inhibitoren erwiesen haben, so daß die Natur und Stellung der möglichen Substituenten von großer Bedeutung sind.
Je nach den Substituenten können die erfindungsgemäßen Verbindungen als geometrische oder optisch isomere Formen vorliegen. Erfindungsgemäß sind auch alle diese Isomere umfaßt.
Nachstehend sind einige erfindungsgemäße Verbindungen, in etwa in der Reihenfolge der antimitotischen Wirksamkeit, aufgeführt:
 1. 1-Propargyl-5-brompyrimid-2-on
 2. 1-Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on
 3. 1-(3-Chlorallyl)-5-brompyrimid-2-on
 4. 1-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on
 5. 1-(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on
 6. 1-Propargyl-4-propargylthio-5-fluorpyrimid-2-on
 7. 1-Allyl-5-chlorpyrimid-2-on
 8. 1-Allyl-5-brompyrimid-2-on
 9. 1-Benzyl-5-fluorpyrimid-2-on
10. 1-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on
11. 1-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
12. 1-Propargyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on
13. 1-Allyl-5-fluorpyrimid-2-on
14. 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
15. 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-fluorpyrimid-2-on
16. 1-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
17. 1-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on
18. 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on
Zu Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Salze mit Alkalimetall oder Erdalkalimetall, z. B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz oder die Ammoniumsalze, einschließlich substituierte Ammoniumsalze. Erfindungsgemäße Verbindungen, die Hydroxylgruppen aufweisen, besitzen im allgemeinen auch eine erhöhte Wasserlöslichkeit. Nicht-ionische erfindungsgemäße Verbindungen sind jedoch im allgemeinen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind strukturell einfach aufgebaut; sie können mit Hilfe verschiedener Verfahren hergestellt werden. Umsetzungen zur Herstellung des 6gliedrigen Pyrimidinringsystems aus Harnstoff und Komponenten mit 3 Kohlenstoffatomen sind bekannt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei man wie folgt vorgeht:
  • a) Eine Verbindung der Formel II: worin R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben, setzt man mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel, z. B. mit molekularem Halogen, wie Chlor oder Brom, oder einem Perfluoralkylhypofluorit oder einem N-Haloimid oder -amid, wie z. B. von einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. mit N-Bromsuccinimid oder N-Chloracetamid. Derartige direkte Kern-Halogenierungsreaktionen werden gerne bei etwa Umgebungstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Wasser ist ein passendes Lösungsmittel für die direkte Halogenierungsreaktion mit molekularem Halogen und ein polares, nicht-wäßriges Lösungsmittel, z. B. Essigsäure/Acetanhydrid ist geeignet für die N-Haloimid-Reaktion. Wenn R¹ etwas anderes als ein Wasserstoffatom darstellt und ein N-Haloimid-Reagens verwendet wird, ist das Reagens der Wahl vorzugsweise N-Bromsuccinimid.
  • b) Eine Verbindung der Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein Alkalimetallsalz davon, setzt man mit einem Alkylierungsmittel. Dies kann z. B. eine Verbindung der Formel R²-Y sein, worin R² die oben genannten Bedeutungen hat und Y ein Halogenatom oder ein reaktives Esterderivat darstellt, gegebenenfalls, jedoch vorzugsweise, bei einem alkalischen pH-Wert in Abwesenheit von Wasser. Je nachdem, ob ein Salz des Pyrimid-2-ons oder nicht verwendet wird, kann die Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxids, wie Kaliumhydroxid, als säurebindendes Mittel vorteilhaft sein. Y ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein reaktionsfähiges Esterderivat, z. B. ein Kohlenwasserstoff-sulfonyloxyderivat, wie z. B. das Mesylat, Brosylat oder Tosylat.
  • Andererseits kann das Alkylierungsmittel aber auch eine ungesättigte aliphatische Verbindung sein, wobei die ungesättigte aliphatische Gruppierung mit dem Ringstickstoff reagiert. Ein derartiges Reagens kann ein Olefin oder eine Acetylenverbindung sein, die Substituenten tragen kann. Wenn es sich dabei um austauschbare Substituenten handelt, z. B. um Halogenatome, ist die Stellung, die mit dem Stickstoffatom reagiert, von der Reaktionsfähigkeit der ungesättigten Bindung abhängig. Vorzugsweise sollte die ungesättigte Bindung aktiviert sein, z. B. durch eine benachbarte Carbonylgruppe, wie es beispielsweise beim Methyl-äthinylketon der Fall ist.
  • c) Die NH₂-Gruppe einer Verbindung der Formel: worin R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben, ersetzt man durch ein Halogenatom, indem man die Aminogruppe diazotiert und das so gebildete Diazoniumsalz mit einem Kupfer-I-halogenid mit einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Kupferpulver umsetzt oder mit Fluorborsäure umsetzt und anschließend das zuerst gebildete Borfluorid zersetzt.
  • d) Man führt eine Hydrolyse durch, um die Gruppe Y durch eine OH- Gruppe in einer Verbindung der Formel: oder in einem Derivat davon zu ersetzen (wobei X, R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, eine geschützte Hydroxylgruppe, z. B. der Formel OR⁴, oder eine Gruppe der Formel: SH, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, NH₂, NHR⁴ oder NR⁴R⁵ darstellt, worin R⁴ eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Trialkylsilylgruppe bedeutet und R⁵ eine dem Rest R⁴ entsprechende Gruppe darstellt oder worin R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden). Wenn Y eine andere Bedeutung als SH hat, handelt es sich bei der Verbindung der Formel IV um eine quaternäre Ammoniumverbindung, zu der auch ein Anion gehört; wenn Y für SH steht, liegt die Verbindung der Formel IV normalerweise in der Thion-Form vor und das substituierte Stickstoffatom ist tertiär. Wenn Y durch OH ersetzt wird, liegt das entstandene Produkt als Lactam der Formel I vor. Der Ersatz des Substituenten Y kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV oder ihres quaternären Derivates unter sauren oder alkalischen hydrolytischen Bedingungen erreicht werden, z. B. in wäßriger Mineralsäure oder mit Hilfe eines Hydroxides, wie einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid. Die Umsetzung kann beispielsweise in wäßrigen, wäßrig-alkoholischen oder alkoholischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Acylgruppen in R⁴ enthalten vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome, wenn R⁴ und R⁵ einen Ring bilden, so enthält dieser vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome und er kann ein oder mehrere andere Hetereoatome enthalten.
  • Bei quaternären Derivaten der Verbindungen der Formel IV, bei denen Y für OR⁴ steht, kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel I auch durch Umsetzung mit anionischen nukleophilen Reagentien, insbesondere mit Halogenidionen, wie I-, bewirkt werden. Wenn daher eine Verbindung der Formel IV, in der Y für OR⁴ steht, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkyljodid, in ein quaternäres Derivat überführt wird, wird gewöhnlich die O-R-Bindung gespalten, wobei man ein Lactam der Formel I erhält.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² eine durch ein Chloratom substituierte C₁-C₄- Alkylgruppe darstellt, kann man eine entsprechende Verbindung, bei der R² eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt, mit einem Chlorierungsmittel umsetzen, um die Hydroxylgruppe gegen das Chloratom auszutauschen. Als Chlorierungsmittel kann man z. B. ein Phosphorchlorid oder -oxychlorid, wie POCl₃ oder PCl₃, oder ein anderes Säure-Nichtmetallhalogenid, wie Thionylchlorid, einsetzen. Diese Reaktion führt man auf übliche Weise durch.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können auf übliche Weise für die pharmazeutische Anwendung zubereitet werden. Sie liegen üblicherweise als oral oder parenteral zu verabreichende Mittel dar. Dazu zählen z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen für die Aufnahme durch den Gastro-Intestinaltrakt. Die Mittel können auch als sterile injizierbare Lösungen in pyrogenfreiem Wasser vorliegen. Die täglich verabreichte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt etwa 0,5 bis 5,0 g. Die erfindungsgemäßen Mittel werden zweckmäßigerweise als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit in der Regel 100 mg bis 1,0 g erfindungsgemäße Verbindung enthält, obwohl Einheiten, die sogar 5 g enthalten, manchmal brauchbar sein können.
Man kann übliche Träger und Verdünnungsmittel verwenden, wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, tierische und pflanzliche Fette, Paraffinderivate, Glykole, Treibmittel und verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Chemotherapeutika, z. B. mit Cytosinarabinosid, zu Präparaten verarbeitet werden. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung ein guter Partner für Metaphase-Inhibitoren ist, im Hinblick auf die vereinigte Wirkung der beiden Verbindungen auf das Zellwachstumsgeschehen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-fluorpyrimid-2-on
5-Fluorpyrimid-2-on (0,008 Mol) wird in einer Kaliumhydroxidlösung (0,008 Mol) in absolutem Äthanol (100 ml) bei 80°C gelöst, dazu gibt man allmählich unter Rühren Äthylenbromhydrin (0,008 Mol). Die Alkylierung ist noch unvollständig, wenn der pH einen neutralen pH-Wert erreicht hat. Die Umsetzung wird durch Chromatographie weiter überwacht und man gibt äquivalente Mengen Kaliumhydroxid und Äthylenbromhydrin hinzu, bis das gesamte Pyrimidin alkyliert ist. Man filtriert die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat zur Trockene ein, bevor der Rückstand mit Äther verrieben und mit warmen Aceton extrahiert wird. Beim Eindampfen der Acetonlösung bleibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 50%iger Ausbeute zurück; Fp.=134 bis 136°C nach Umkristallisation aus Äthanol;
Analyse für C₆H₇FN₂O₂:
ber.:C 45,58, H 4,46%; gef.:C 45,83, H 4,42%.
Beispiel 2 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
Diese Verbindung wird wie oben beschrieben aus 5-Chlorpyrimid-2-on in 60%iger Ausbeute erhalten, Fp.=170 bis 171°C (Isopropanol);
Analyse für C₆H₇ClN₂O₂:
ber.:C 41,27, H 4,04%; gef.:C 41,33, H 4,10%.
Beispiel 3 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on
1-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on wird aus 5-Brompyrimid- 2-on, wie oben beschrieben, hergestellt. Wenn die Alkylierungsreaktion beendet ist, wird die heiße Reaktionsmischung filtriert. Der im kalten Filtrat gebildete feste Niederschlag wird isoliert und mit siedendem Äthanol (2×25 ml) extrahiert. Die Äthanolextrakte werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird dann mit siedendem Isopropanol extrahiert, aus welchem sie beim Abkühlen kristallisiert; Ausbeute= 71%, Fp.=177 bis 179°C;
Analyse für C₆H₇BrN₂O₂:
ber.:C 32,90, H 3,22%; gef.:C 33,12, H 3,38%.
Beispiel 4 1-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
1-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on (0,001 Mol) und Phosphoroxychlorid (5 ml) werden zusammen bei 80°C 60 Min. lang erhitzt, bevor die Lösung bei vermindertem Druck eingedampft wird. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform, löst dann in Wasser (4 ml) und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Chloroform und erhält nach dem Eindampfen eine Festsubstanz, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird, Ausbeute=52%, Fp.=167 bis 168°C;
Analyse für C₆H₆Cl₂N₂O:
ber.:C 37,34, H 3,13%; gef.:C 37,20, H 3,20%.
Beispiel 5 1-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on
1-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on (0,012 Mol) gibt man zu eiskaltem Phosphoroxychlorid (60 ml) und rührt die Mischung 15 Min. lang in der Kälte, danach erhitzt man langsam auf 80°C (Ölbad) und hält 1 Std. lang bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform (20 ml), löst in Wasser (20 ml), neutralisiert die wäßrige Lösung mit NaHCO₃ und extrahiert mit 4×50 ml Chloroform. Beim Eindampfen der vereinigten und getrockneten (MgSO₄) Chloroformextrakte bleibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 65%iger Ausbeute zurück, Fp.=185 bis 186°C (Äthylacetat);
Analyse für C₆H₆BrClN₂O:
ber.:C 30,34, H 2,54%; gef.:C 30,58, H 2,62%.
Beispiel 6 1-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
Eine Mischung von 5-Brompyrimid-2-on (0,018 Mol), 1-Chlor- 2,3-epoxypropan (0,018 Mol) und Kaliumcarbonat (40 mg) in Dimethylformamid (80 ml) wird unter Rühren 20 Std. lang bei 80°C erhitzt. Man filtriert die kalte Reaktionsmischung und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wird mit wäßriger 1n NaOH (3 ml), mit Wasser (5 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wird dann durch eine Kolonne mit neutralem Al₂O₃ (Woelm, Aktivitätsstufe III) filtriert; Ausbeute=33%, Fp.=162 bis 164°C (Aceton);
Analyse für C₇H₈BrClN₂O₂:
ber.:C 31,43, H 3,01%; gef.:C 31,61, H 3,13%.
Beispiel 7 1-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on
Hergestellt wie oben beschrieben aus 5-Chlorpyrimid-2-on in 20%iger Ausbeute, Fp.=159 bis 162°C (Aceton);
Analyse für C₇H₈Cl₂N₂O₂:
ber.:C 37,69, H 3,61%; gef.:C 38,00, H 3,51%.
Beispiel 8 1-Allyl-5-fluorpyrimid-2-on
Das Natriumsalz des 5-Fluorpyrimid-2-ons (0,01 Mol) wird in 100 ml Methanol gelöst und man gibt Allylbromid (0,015 Mol) allmählich bei Raumtemperatur hinzu und läßt die Umsetzung vonstatten gehen, bis ein neutraler pH erreicht worden ist. Dann wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser (2×5 ml) gewaschen und vor dem Eindampfen getrocknet; Ausbeute=48%, Fp.= 88 bis 90°C nach Umkristallisation aus Aceton;
Analyse für C₇H₇FN₂O:
ber.:C 54,56, H 4,58%; gef.:C 55,10, H 4,80%.
Beispiel 9 1-Allyl-5-chlorpyrimid-2-on
Diese Verbindung wird aus 5-Chlorpyrimid-2-on wie oben beschrieben in 64%iger Ausbeute hergestellt, Fp.=130 bis 131°C (Aceton);
Analyse für C₇H₇ClN₂O:
ber.:C 49,28, H 4,13%; gef.:C 49,22, H 4,13%.
Beispiel 10 1-Allyl-5-brompyrimid-2-on
Diese Verbindung wird aus 5-Brompyrimid-2-on wie oben beschrieben in 40%iger Ausbeute hergestellt, Fp.=142 bis 143°C (Aceton);
Analyse für C₇H₇BrN₂O:
ber.:C 39,10, H 3,28%; gef.:C 39,28, H 3,43%.
Beispiel 11 1-Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on
Eine Mischung aus dem Kaliumsalz des 5-Chlorpyrimid-2-ons (0,009 Mol) und Propargylbromid (0,015 Mol) in 40 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 18 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Druck (1 mm Hg) entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform (150 ml) extrahiert. Man schickt die Chloroformlösung durch eine Al₂O₃-Kolonne (Woelm, 30 g, Aktivitätsstufe III). Beim Eindampfen der Chloroformeluate bleibt eine Festsubstanz zurück, die mit ein wenig Äther verrieben und dann aus ÄtOAc umkristallisiert wird; Ausbeute=56%, Fp.= 130°C;
Analyse für C₇H₅ClN₂O:
ber.:C 49,87, H 2,99%; gef.:C 50,11, H 2,95%.
Beispiel 12 1-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on
Hergestellt, wie oben beschreiben, aus 5-Fluorpyrimid-2-on in 30%iger Ausbeute, Fp.=107 bis 108°C (Benzol/Ligroin);
Analyse für C₇H₅FN₂O:
ber.:C 55,28, H 3,31%; gef.:C 55,55, H 3,58%.
Beispiel 13 1-Propargyl-5-brompyrimid-2-on
Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Brompyrimid-2-on in 60%iger Ausbeute, Fp.=139 bis 141°C (Äthylacetat);
Analyse für C₇H₅BrN₂O:
ber.:C 39,47, H 2,36%; gef.:C 39,64, H 2,47%.
Beispiel 14 1-Benzyl-5-chlorpyrimid-2-on
Man gibt Benzylchlorid (0,01 Mol) unter Rühren zu einer Mischung aus dem Kaliumsalz des 5-Chlorpyrimid-2-ons (0,007 Mol) in 40 ml Dimethylformamid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur bis die Chromatographie zeigt, daß die Umsetzung beendet ist. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) verdampft und der Rückstand wird mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Man wäscht die Chloroformlösung mit wäßriger 2n NaOH (2×3 ml) und mit Wasser (3 ml), trocknet dann über MgSO₄ und verdampft; Ausbeute=53%, Fp.=197°C (Äthylacetat);
Analyse für C₁₁H₉ClN₂O:
ber.:C 59,89, H 4,11%; gef.:C 60,20, H 4,20%.
Beispiel 15 1-Äthoxycarbonylmethyl-5-chlorpyrimid-2-on
5-Chlorpyrimid-2-on (0,02 Mol) gibt man unter Rühren zu einer Lösung von KOH (0,02 Mol) in Äthanol (100 ml), anschließend gibt man Äthylbromacetat (0,023 Mol) hinzu. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß 4 Std. lang erhitzt, dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen wird der Chloroformextrakt mit wäßriger 0,5n NaOH (2×3 ml) und mit Wasser (3 ml) gewachen. Beim Eindampfen der mit MgSO₄ getrockneten Lösung bleibt das Produkt zurück, das aus Aceton umkristallisiert wird; Ausbeute= 39%, Fp.=175 bis 177°C;
Analyse für C₈H₉ClN₂O₃:
ber.:C 44,36, H 4,19%; gef.:C 44,65, H 4,17%.
Beispiel 16 1-Äthoxycarbonylmethyl-5-fluorpyrimid-2-on
Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Fluorpyrimid-2-on in 31%iger Ausbeute, Fp.=121°C (Äthylacetat);
Analyse für C₈H₉FN₂O₃:
ber.:C 48,02, H 4,53%; gef.:C 47,90, H 4,70%.
Beispiel 17 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on
Man gibt (0,023 Mol) Äthylenbromhydrin zu einer Lösung des Kaliumsalzes von 4-Methylthio-5-fluorpyrimid-2-on (0,015 Mol) in Dimethylformamid (65 ml) und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 24 Std. lang, bevor man bei vermindertem Druck (1 mm Hg) eindampft. Man extrahiert den Rückstand mit Chloroform, wäscht die Lösung mit wäßriger 2n NaOH und mit Wasser und trocknet über MgSO₄, bevor man eindampft. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute=77%, Fp.=161 bis 162°C;
Analyse für C₇H₉FN₂O₂S:
ber.:C 41,17, H 4,44%; gef.:C 41,36, H 4,62%.
Beispiel 18 1-Propargyl-4-propargylthio-5-fluorpyrimid-2-on
0,025 Mol Propargylbromid gibt man zum Dikaliumsalz von 4-Thio-5-fluoruracil (0,01 Mol) in Dimethylformamid (40 ml) und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 48 Std. lang, bevor man bei vermindertem Druck (1 mm Hg) eindampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird mit wäßriger 2n NaOH und mit Wasser gewaschen und anschließend über MgSO₄ getrocknet und dann eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; Ausbeute =59%, Fp.=135°C;
Analyse für C₁₀H₇FN₂OS:
ber.:C 54,03, H 3,17%; gef.:C 53,86, H 3,15%.
Beispiel 19 1-(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on
Eine Mischung aus dem Kaliumsalz von 5-Chlorpyrimid-2-on (0,01 Mol) und 1,3-Dichlorpropan (0,02 Mol) in 50 ml Dimethylformamid wird 8 Std. lang bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann eingedampft (1 mm Hg), der Rückstand wird in Chloroform (80 ml) gelöst und die Lösung wird mit 1n NaOH (2 ml) und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Ausbeute=60%, Fp.=102 bis 104°C (Benzol/Ligroin);
Analyse für C₇H₆ClN₂O:
ber.:C 41,01, H 2,95%; gef.:C 41,83, H 3,02%.
Beispiel 20 1-(3-Chlorallyl)-5-brompyrimid-2-on
Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Brompyrimid-2-on in 45%iger Ausbeute, Fp.=114 bis 116°C (Benzol);
Analyse für C₇H₆BrClN₂O:
ber.:C 33,70, H 2,42%; gef.:C 33,56, H 2,62%.
Beispiel 21 1-Propargyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on
Das Kaliumsalz von 4-Methylthio-5-fluorpyrimid-2-on (hergestellt nach der Methode von Ueda und Fox, J. Med. Chem. 6, (1963), 679) (0,005 Mol) undPropargylbromid (0,06 Mol) werden zusammen in Dimethylformamid (20 ml) 40 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man die Mischung, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck (1 mm Hg) ein, extrahiert den Rückstand mit Chloroform (60 ml), wäscht die Chloroformlösung mit 1n NaOH, mit Wasser und trocknet über MgSO₄ und dampft schließlich ein. Ausbeute=71%, Fp.=101 bis 102°C (Methylacetat);
Analyse für C₈H₇SN₂O:
ber.:C 48,48, H 3,56%; gef.:C 48,50, H 3,62%.

Claims (7)

1. Pyrimidonderivate der allgemeinen Formel I: worin Xein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, R¹ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylthio- oder Alkinylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R²eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die mit einem Hydroxyrest oder einem Chloratom substituiert ist, oder eine Allyl-, Propargyl-, 3-Chlorallyl-, 3-Chlor- Propargyl-, Benzyl-, Äthoxycarbonylmethyl- oder 2-Hydroxy-3-chlorpropylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß R² keine Benzylgruppe darstellt, wenn X ein Fluoratom und R¹ ein Wasserstoffatom bedeuten,und deren Salze.
2. Propargyl-5-brompyrimid-2-on.
3. 1-Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on.
4. 1-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on.
5. 1-(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Einführung eines Fluor-, Chlor- oder Bromatoms in die 5-Stellung mit einem elektrophilen Fluorierungs-, Chlorierungs- oder Bromierungsmittel oder mit einem N-Fluoro-, -Chloro- oder -Bromoimid oder -amid umsetzt, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R² ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III: worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, diazotiert, das so gebildete Diazoniumsalz mit Kupfer-I-fluorid, -chlorid oder -bromid oder Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure in Anwesenheit von Kupferpulver umsetzt oder mit Fluorborsäure umsetzt und anschließend das gebildete Borfluoridsalz zersetzt, wodurch die NH₂-Gruppe durch Fluor ersetzt wird, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin X, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Y ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel SH, SR⁴, SO₂R⁴, NH₂, NHR⁴ oder NR⁴R⁵ bedeutet, worin R⁴ und R⁵ jeweils eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten oder worin R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, hydrolysiert, oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R² eine durch ein Chloratom substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt, eine entsprechende Verbindung, bei der R² eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt, mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, um die Hydroxylgruppe gegen das Chloratom auszutauschen.
7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens ein Pyrimidonderivat der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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