DE2646700C2 - - Google Patents

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DE2646700C2
DE2646700C2 DE2646700A DE2646700A DE2646700C2 DE 2646700 C2 DE2646700 C2 DE 2646700C2 DE 2646700 A DE2646700 A DE 2646700A DE 2646700 A DE2646700 A DE 2646700A DE 2646700 C2 DE2646700 C2 DE 2646700C2
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dichlorophenyl
methyl
trifluoromethyl
oxadiazine
nitrophenyl
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Die Erfindung betrifft Oxadiazine der anspruchsgemäßen Formel (Ia) sowie die Verwendung von Oxadiazinen der anspruchsgemäßen Formel (I) zur Herstellung anti-androgener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit lokaler Wirkung.
Unter den Halogenen, die X und Y in Formel I darstellen können, seien insbesondere Chlor und Brom genannt.
Unter den Alkylresten, die R² darstellen können, seien insbesondere der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und tert.-Pentylrest genannt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung solcher Oxadiazine der Formel I, worin X und Y ein Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest darstellen und R einen Methylrest darstellt.
Unter den Oxadiazinen der allgemeinen Formel I seien insbesondere das 2-Methyl-4-(3′,4′-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6- dihydro-1,2,4-oxadiazin und das 2-Methyl-4-(3′trifluormethyl- 4′-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin genannt.
Die Oxadiazine der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine bemerkenswerte anti-androgene Aktivität, insbesondere bei lokaler Anwendung, auf.
Aufgrund von DE-OS 20 15 863 sowie FR-PS 20 97 085 waren zwar unter die anspruchsgemäße Formel I fallende Verbindungen bekannt, jedoch ist dabei ein anderes Anwendungsgebiet angegeben und ihre anti-androgene Wirkung nicht beschrieben. Gegenüber dem bekannt anti-androgen wirksamen Produkt Flutamid [vgl. Chem. Abstr. 80 (1974), 128491 e] stellen die anspruchsgemäß zu verwendenden Verbindungen eine zusätzliche Gruppe nützlicher anti-androgener Mittel dar.
Diese Aktivität wird nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Die Oxadiazine der Formel I inhibieren die Effekte der Androgene auf die peripheren Rezeptoren, ohne die normale Funktion der Hypophyse zu beeinträchtigen. Sie können somit bei den Heranwachsenden angewandt werden, ohne einen Stillstand des Wachstums befürchten zu müssen, während sie den Erwachsenen verabreicht werden können, ohne bestimmte Effekte einer chemischen Kastration befürchten zu müssen.
Sie finden insbesondere Anwendung als Arzneimittel bei der Behandlung lokaler Erkrankungen, die mit Hyperandrogenität verbunden sind, wie der Hirsutismus, die Akne, die Seborrhöe oder die Hyperpilosität.
Sie können ebenfalls in der Veterinärmedizin angewandt werden.
Die Oxadiazine der allgemeinen Formel I können unter üblicher Verabreichung angewandt werden, jedoch sind sie insbesondere dazu bestimmt, lokal angewandt zu werden, zu welchem Zweck sie in Form von Lösungen, Emulsionen, Crèmes, Salben und Lokationen vorliegen.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff kann in Excipienten eingearbeitet werden, die üblicherweise in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, wie die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, Lactose, Stärke, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Die übliche Dosis, die mit dem zu behandenden Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise 1 bis 3 Anwendungen einer 5- bis 10%igen Salbe pro Tag beim Menschen betragen.
Die Oxadiazine der Fomel I können ebenfalls in der Kosmetik Anwendung finden.
Somit betrifft die Erfindung darüber hinaus kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens ein Oxadiazin der Formel I enthalten.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Oxadiazine der allgemeinen Formel Ia
worin entweder
R Methyl und R¹ 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3- Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl oder 3-Nitrophenyl oder
R Phenyl oder n-Pentyl und R¹ 3,4-Dichlorphenyl darstellen.
Insbesondere betrifft die Erfindung das 2-Methyl-4-(3′-trifluormethyl-4′-nitrophenyl)-3-oxo- 5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit einem 1,2-Dihalogenethan umsetzt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das 1,2-Dihalogenethan vorzugsweise das 1,2-Dichlorethan, wobei man jedoch ebenfalls das 1,2-Dibromethan verwenden kann.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, man kann jedoch auch andere polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, verwenden.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Salzes, wie Kaliumcarbonat, man kann jedoch auch Natriumcarbonat oder eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, verwenden.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Einwirkung des Hydroxylamins R²-NHOH auf das Isocyanat der Formel III
hergestellt werden.
Das Isocyanat kann, falls es nicht bekannt ist, durch Einwirkung von Phosgen auf das entsprechende Anilin hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1 2-Methyl-4-(2′,4′-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4- oxadiazin
Man rührt eine Mischung aus 11 g N-Methyl-N-hydroxy-N′-(2,4- dichlorphenyl)-harnstoff und 55 g Kaliumcarbonat in 66 cm³ Dimethylsulfoxid 15 Minuten bei 20°C, führt 11 g Dichlorethan ein und rührt 16 Stunden bei 20 bis 25°C.
Man gießt in Wasser, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, nimmt mit Ethylacetat auf, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Die Verbindung wird aus Isopropylether umkristallisiert, wobei man 8 g der gewünschten Verbindung erhält. F = 94 bis 95°C.
Analyse: C₁₀H₁₀Cl₂N₂O₂
Berechnet:C 46,0  H 3,86  Cl 27,26  N 10,73% Gefunden:C 46,0  H 3,9   Cl 27,1   N 10,6 %
Beispiel 2 2-Methyl-4-(3′,5′-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,3-oxadiazin
Indem man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben vorgeht, ausgehend von 16 g N-Methyl-N-hydroxy-N′-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff, 80 g Kaliumcarbonat, 100 cm³ Dimethylsulfoxid und 16 g Dichlorethan, erhält man 20 g der Verbindung, die man auf Siliciumdioxidgel mit einer Benzol/Aceton-Mischung (8/2) chromatographiert.
Man erhält 12 g der gewünschten Verbindung. F = 105 bis 106°C.
Analyse: C₁₀H₁₀Cl₂N₂O₂
Berechnet:C 46,0  H 3,86  Cl 27,16  N 10,73% Gefunden:C 45,8  H 3,9   Cl 27,0   N 10,5 %
Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Methyl-N-hydroxy-N′- (3,5-dichlorphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:
Man rührt eine Mischung aus 10 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 100 cm³ Chloroform und führt bei 0°C 18 cm³ Triethylamin ein. Man führt anschließend zwischen 10 und 15°C 20 g 3,5-Dichlorphenylisocyanat in 30 cm³ Chloroform ein. Man rührt 5 Stunden bei 20°C und destilliert im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, trocknet und erhält 22 g der gewünschten Verbindung. F = 131 bis 132°C.
Beispiel 3 2-Methyl-4-(4′-nitro-3′-trifluormethylphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro- 1,2,4-oxadiazin
Man rührt eine Mischung aus 15 g N-Methyl-N-hydroxy-N′-(3- trifluormethyl-4-nitrophenyl)-harnstoff, 75 g Kaliumcarbonat und 90 cm³ Dimethylsulfoxid bei 20°C, führt 15 g Dichlorethan ein und rührt 16 Stunden bei 20°C. Man gießt in Eiswasser, dekantiert ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie mit einer Benzol/Aceton-Mischung (8/2) und erhält 8 g der gewünschten Verbindung. F = 104 bis 105°C.
Analyse: C₁₁H₁₀F₃N₃O₄
Berechnet:C 43,28  H 3,30  N 13,77  F 18,67% Gefunden:C 43,5   H 3,4   N 13,8   F 18,5 %
Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Hydroxy-N-methyl-N′- (4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:
Man rührt eine Mischung aus 15 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 100 cm³ Chloroform, kühlt auf 0°C ab und führt innerhalb 5 Minuten 24 cm³ Triethylamin und dann bei 20 bis 25°C 37,5 g 3-Trifluormethyl-4-nitrophenylisocyanat ein. Man rührt 16 Stunden bei 20°C, gießt in Wasser, saugt die gebildeten Kristalle ab und trocknet im Vakuum.
Das erhaltene Rohprodukt wird in der Hitze in Isopropylether aufgenommen. Man behandelt mit Aktivkohle, destilliert unter vermindertem Druck und erhält 20 g der gewünschten Verbindung. F = 129 bis 130°C.
Beispiel 4 2-Phenyl-4-(3′,4′-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin
Ausgehend von 40 g N-(3′,4′-dichlorphenyl)-N′-hydroxy-N′- phenylharnstoff erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben 28 g der gewünschten Verbindung. F = 112 bis 113°C.
Analyse: C₁₅H₁₂Cl₂N₂O₂
Berechnet:C 55,74  H 3,74  Cl 21,94  N 8,67% Gefunden:C 55,7   H 3,7   Cl 21,7   N 8,6 %
Beispiel 5 2-Methyl-4-(3′-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin
Ausgehend von 30 g N-Methyl-N-hydroxy-N′-(3′-nitrophenyl)-harnstoff, erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben 10 g der gewünschten Verbindung nach der Chromatographie mit einer Benzol/Aceton-Mischung (7/3). F = 107 bis 108°C.
Analyse: C₁₀H₁₁N₃O₄
Berechnet:C 50,63  H 4,67  N 17,71% Gefunden:C 50,6   H 4,6   N 17,8 %
Beispiel 6 2-Methyl-4-(4′-chlor-3′-trifluormethylphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro- 1,2,4-oxadiazin
Ausgehend von 30 g N-Methyl-N-hydroxy-N′-(4′-chlor-3′-trifluormethylphenyl)-harnstoff, erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben 23 g der gewünschten Verbindung vom F = 72 bis 73°C.
Analyse: C₁₁H₁₀ClF₃N₂O₂
Berechnet:C 44,83  H 3,42  F 19,34  N 9,51% Gefunden:C 45,1   H 3,5   F 19,0   N 9,3 %
Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Methyl-N-hydroxy-N′- (4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt:
Man rührt eine Mischung aus 21 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 200 cm³ Chloroform und führt bei 0°C 33 cm³ Triethylamin und dann 44,3 g 4-Chlor-3-trifluormethylphenylisocyanat in 200 cm³ Chloroform ein. Man rührt 16 Stunden bei 20°C, wäscht mit Wasser, destilliert im Vakuum bis zu einem Volumen von 100 cm³, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 37 g der gewünschten Verbindung vom F = 114 bis 115°C.
Beispiel 7 2-Pentyl-4-(3′,4′-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin
Ausgehend von 20 g N-Pentyl-N-hydroxy-N′-(3′,4′-dichlorphenyl)-harnstoff erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben 13 g der gewünschten Verbindung. Das Endprodukt wird durch Chromatographie auf Aluminiumoxid unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2) erhalten. F <40°C.
Analyse: C₁₄H₁₈Cl₂N₂O₂
Berechnet:C 53,01  H 5,72  Cl 22,35  N 8,83% Gefunden:C 52,7   H 5,7   Cl 22,6   N 8,7 %
Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Pentyl-N-hydroxy-N′- (3,4-dichlorphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:
Man gibt 29,2 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat zu 500 cm³ Isopropylether und führt anschließend 16 g N-Pentylhydroxylamin in 80 cm³ Isopropylether ein. Man rührt 16 Stunden, verdampft zur Trockne, nimmt mit Petrolether auf und erhält 45 g der gewünschten Verbindung. F = 88°C.
Beispiel 8
Man stellt eine Salbe zur topischen Anwendung her, enthaltend:
2-Methyl-4-(3′-trifluormethyl-4′-nitrophenyl)-
3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin100 mg Excipient, quantum satisauf 1 g
Beispiel 9 Dermatologische Zusammensetzung
2-Methyl-4-(4′-nitro-3′-trifluormethylphenyl)-
3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin10% Propylencarbonat30% 2-Octyldodecanol 8% Ethanol52%
Pharmakologische Untersuchung
Nachstehend werden als Verbindung A das 2-Methyl-4-(3′,4′- dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin und als Verbindung B das 2-Ethyl-4-(3′,4′-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6- dihydro-1,2,4-oxadiazin bezeichnet.
A) Test der Inhibierung der Prostata-Aufnahme von Radioaktivität nach der Injektion einer Spur-Dosis von ³H-Testosteron an der kastrierten Ratte
Gruppen von drei männlichen Ratten Sprague-Dawley SPF von 70 ± 10 g, die seit 24 Stunden kastriert waren, erhalten eine intraperitoneale Injektion von 5 mg der zu testenden Verbindung. 16 Stunden danach erhalten die Tiere eine intramuskuläre Injektion von 10 µ Ci/100 g1α-³H-Testosteron (26 Ci/mMol) als alkoholische Lösung. Die Tiere werden 1 Stunde nach der Injektion des tritierten Hormons getötet. Die Bauchprostata wird entnommen, in einer isotonischen Natriumchloridlösung gespült, gewogen und dann in 1 ml Soluene [R* (Packard): starke organische Base in Toluol] gelöst. Die Radioaktivität der Proben wird nach der Zugabe von 15 ml der szintillierenden Flüssigkeit gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse werden als prozentuale Inhibierung der Testosteron-Aufnahme bzw. -Inkorporierung ausgedrückt:
Für die anderen Verbindungen der Formel I waren die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, wie folgt:
Verbindung B: 40% Inhibierung
Verbindung des Beispiels 1: 41% Inhibierung
Verbindung des Beispiels 2: 61% Inhibierung
Verbindung des Beispiels 3: 68% Inhibierung
Verbindung des Beispiels 4: 50% Inhibierung
Verbindung des Beispiels 5: 37% Inhibierung
Verbindung des Beispiels 6: 44% Inhibierung
B) Lokale anti-androgene Aktivität: Test an der organotypischen Prostata-Kultur
Seit 24 Stunden kastrierte Ratten werden mit Ether anästhetisiert. Man entnimmt die Prostata aseptisch und spült sie in einer Tyrode-Lösung bei 0 bis 4°C. Das Prostatagewebe wird in Stückchen von etwa 2 × 3 × 3 mm aufgeteilt, indem man das Stroma zerschneidet, das die Alveolärformationen trennt.
Die Stückchen bzw. Fragmente werden anschließend nach der Methode von Lasnitzki [J.Endocr. 30, 325 (1964)] in leicht abgewandelter Form in 2 ml des modifizierten synthetischen Milieus 199 (Institut Pasteur), das 100 IE/ml Penicillin G und 0,1 mg/ml Streptomycin enthält, kultiviert.
Die so erhalteten Explantate werden einerseits in einem Milieu ohne Hormon (Vergleich) und andererseits in Gegenwart eines androgenen Hormons (Androstanolon) und schließlich in Gegenwart von Androstanolon und der zu testenden Verbindung kultiviert.
Zum Zeitpunkt des Beginns der Kultur der Prostataexplantate werden dem Milieu als wäßrige Lösung von 0,1 ml 1 µ Ci ³H-Thymidin (26 Ci/mMol) zugegeben.
Nach 72stündiger Kultivierung werden die Explantate gespült und mit Hilfe eines Potter-Homogenisators in einer 0,25-molaren Saccharose-Lösung, die 1,5 mMol CaCl₂ enthielt, homogenisiert.
Die Aktivität der alkalischen Phosphatase wird bei einem pH-Wert von 10,5 nach der Methode von Bessey et coll. (J.Biol. Chem. 164, 321) am Überstehenden des Zentrifugats des Homogenats der Explantate bestimmt.
Für die Messung der Aufnahme von ³H-Thymidin in Desoxyribonucleinsäure (ADN) wird der Bodensatz des Zentrifugierens während 1 Stunde bei 37°C mit 1 ml 1n-Natronlauge aufgenommen und dann dreimal mit 4 ml 5%iger Trichloressigsäure gewaschen. Die Radioaktivität des Bodensatzes der Zentrifugierung wird nach der Aufnahme in 0,5 ml Soluene R (Packard) bestimmt.
Die Ergebnisse werden in dpm ³H-Thymidin, das in ADN pro mg Gewebe aufgenommen wurde, ausgedrückt.
Der Antagonismus der durch Androstanolon hervorgerufenen Effekte (Erhöhung der Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Aufnahme von ³H-Thymidin in ADN) zeigt die lokale antiandrogene Aktivität der getesteten Verbindung.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
Die Verbindung des Beispiels 3 bewirkt eine Inhibierung der Aufnahme des tritierten Hormons von 74%.
Die Verbindung A bewirkt eine Inhibierung der Aufnahme des tritierten Hormons von 87%.
C) Anti-androgene Aktivität durch topische Verabreichung auf das Vertrebocostal-Organ des Hamsters 1) Methode
Test am Weibchen:
Weibliche Hamster mit einem Gewicht von 100 bis 130 g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren in getrennten Käfigen eingeteilt. Ihr Rücken wird zur Freilegung der Vertebrocostal-Organe (OCV) rasiert. Sie erhalten während 3 Wochen, ausgenommen Samstags und Sonntags, (14 Tagen) eine tägliche subkutane Injektion von Testosteronpropionat, gelöst in 0,2 ml Sesamöl mit 5% Benzylalkohol. Gleichzeitig werden die Tiere mittels einer einseitigen Einreibung an dem rechten OCV behandelt, und zwar mit 20 µl einer Lösung des zu untersuchenden Produkts in dem nachstehend beschriebenen Träger. Die Hamster werden 24 Stunden nach der letzten Behandlung getötet, die OCV entnommen, seziert und gewogen. Die Inhibierung der (durch das Androgen verursachten) Gewichtszunahme der behandelten OCV ermöglicht eine Bestimmung der antiandrogenen Aktivität der Produkte auf die Talgdrüse.
Für die topische Applikation verwendeter Träger:
Propylencarbonat30 ml 2-Octyldodecanol8 ml Ethanolq.s.p. 100 ml
2) Ergebnisse
SC = subkutan
TOP = topische Anwendung
OCV = Vertebrocostal-Organ
PT = Testosteronpropionat
Flutamid = 4′-Nitro-3′-trifluormethylisobutyranilid

Claims (4)

1. Oxadiazine der allgemeinen Formel Ia worin entweder
R Methyl und R¹ 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl oder 3-Nitrophenyl oder
R Phenyl oder n-Pentyl und R¹ 3,4-Dichlorphenyl darstellen.
2. 2-Methyl-4-(3′trifluormethyl-4′-nitrophenyl)-3- oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin.
3. Antiandrogene pharmazeutische Zusammensetzung mit lokaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Oxadiazin gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthält.
4. Verwendung von Oxadiazinen der allgemeinen Formel I worin
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Nitrorest darstellen und
R² einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt,
ausgenommen die Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zur Herstellung antiandrogener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit lokaler Wirkung.
DE19762646700 1975-10-15 1976-10-15 Neue oxadiazine, verfahren zu ihrer herstellung und anti-androgene pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE2646700A1 (de)

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