DE60008360T2 - Topisch antiandrogen für haarausfall und andere hyperandrogene zustände - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Unterdrückung von androgenen Rezeptoren, insbesondere von kutanen, androgenen Rezeptoren, zur Behandlung von androgenem Haarausfall und Alopezie.
  • Die Pathophysiologie sowohl des männlichen als auch des weiblichen Haarausfalls ist noch nicht aufgeklärt. Faktoren, wie geringe Durchblutung der Kopfhaut, Mangel an Nährstoffen und mit dem Haar in Zusammenhang stehenden Vitaminen, mikrobiell veranlasste entzündliche Veränderungen und dergleichen wurden in Betracht gezogen. Dennoch ist es offensichtlich, dass es sich bei einem der einflussreichsten Faktoren um androgene Hormone handelt, die auf die Haarfollikel in der Kopfhaut einwirken. Androgene Hormone fördern das Wachstum der Bart- und Körperhaare während des ganzen Lebens. Das Wachstum des Haars auf der Kopfhaut hängt ebenfalls von androgenen Hormonen ab, jedoch nur im frühen Lebensstadium. Mit zunehmendem Alter wechseln die androgenen Hormone ihre Wirkung von einer Förderung des Kopfhaarwachstums zu einer Förderung des Haarausfalls, der als androgener Haarausfall und Alopezie bekannt ist. Bei Hirsutismus und Akne vulgaris wurde gezeigt, dass ein Überschuss an kutanen, androgenen Hormonen den Hauptfaktor bei diesen komplexen Syndromen darstellt.
  • Die androgenen Hormone wirken über androgene Rezeptoren, einen zellulären Proteintranskriptionsfaktor, der mit einer spezifischen DNA-Region in Wechselwirkung steht. Testosteron und sein wirksameres Analogon 5-α-Dihydrotestosteron (DHT) muss zunächst an androgene Rezeptoren binden, um aktiv zu werden. Androgene Kopfhauthormone stammen entweder aus dem systemischen Kreislauf und/oder werden in der Haut synthetisiert und es wurde gezeigt, dass sie an androgene Rezeptoren, die sich in den Haarfollikeln befinden, binden.
  • Systemische Antiandrogene, und zwar steroider oder nichtsteroider Art, sind Verbindungen, die im allgemeinen oral verabreicht werden. Sie wurden entwickelt, um androgene Hormone zu blockieren und von einer Bindung an androgene Rezeptoren abzuhalten. Sie werden vorwiegend zur Behandlung von Prostatakrebs und bestimmter systemischer, hyperandrogener Zustände verwendet. Systemische Antiandrogene sind in vivo stabil und blockieren unterschiedslos sämtliche androgenen Rezeptoren, so dass sie eine Reihe von Nebenwirkungen hervorrufen, wie Verlust an Libido und an männlichen Sexualfunktionen. Hautstörungen bei ansonsten gesunden männlichen Personen können somit durch systemische Antiandrogene weder mittels oraler Verabreichung noch mittels topischer Anwendung behandelt werden, da die derzeit in Anwendung befindlichen Stoffe von der Haut absorbiert werden.
  • Die Verwendung von systemischen Antiandrogenen, z. B. der Steroide Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Spironolacton, wurde zur Behandlung von Frauen, die an androgenem Haarausfall und Alopezie leiden, vorgeschlagen, jedoch erfordern Bedenken wegen Nebenwirkungen klinische Untersuchungen (Diamanti-Kandarakis, Current Pharm. Des., 5(9) (September 1999), 707–723). Ferner gibt es andere Beschränkungen: Es ist bekannt, dass zumindest bei männlichen Personen, die chronisch mit systemischen Antiandrogenen behandelt werden, die sich ergebende längere androgene Rezeptorblockade zu einer Veränderung der androgenen Rezeptoren führt und dass die mutierten Rezeptoren die Fähigkeit erlangen, durch andere Substanzen aktiviert zu werden, beispielsweise durch verschiedene steroidale Metabolite, Progestine und Östrogene, insulinartige Wachstumsfaktoren, epidermale Wachstumsfaktoren und Keratinozyten-Wachstumsfaktoren sowie Neuroendokrin-Transmitter wie Serotonin. Ferner wurde gezeigt, dass die androgene Rezeptorblockade die Synthese des androgenen Rezeptorgens amplifiziert. Somit ist offensichtlich die Therapie von hyperandrogenen Hautkrankheiten bei Frauen unter Verwendung der derzeit verfügbaren systemischen Antiandrogene nicht ideal, während diese Therapie bei Männern überhaupt nicht akzeptabel ist.
  • Für die Behandlung von androgenem Haarausfall und Alopezie sieht der gegenwärtige therapeutische Stand der Technik die topische Verwendung von Minoxidil (ein antihypertensiver Arzneistoff) und von dessen Derivaten, wie Aminexil, vor. Es wurde beobachtet, dass Minoxidil den Haarausfall beim Mann zum Stillstand bringt und zu einem gewissem Umfang das erneute Wachstum fördert, jedoch nur im Scheitelbereich der Kopfhaut. Versuchsweise wurde die Aktivität neben anderen Erklärungen als eine Aktivierung der Prostaglandinendoperoxidsynthase-1, als eine Zunahme der lokalen Durchblutung, als eine Unterdrückung von bakteriellen Infektionen und/oder als eine Modifikation des androgenen Hormonstoffwechsels in den dermalen Papillen erklärt (Michelet et al., Journal of Investigative Dermatology, 108(2) (Februar 1997), 205–209; Pirard-Franchimont et al., Dermatology, 196(4) (1998), 474–477; Sato et al., Journal of Dermatological Science, 19(2) (1999), 123–125).
  • Ferner wurde Finasterid (Scow et al., American Family Physician., 59(8) (15. April 1999), 2189–2194, 2196) zur Behandlung von androgenem Haarausfall und Alopezie verwendet. Bei oraler und täglicher Einnahme unterdrückt es die systemische Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT), wodurch es die gesamte androgene Aktivität verringert, auch in der Kopfhaut. Die Untersuchungen zeigen, dass etwa die Hälfte der behandelten Männer eine leichte bis mäßige Besserung des Haarausfalls im vorderen mittleren Kopfhautbereich zeigte, und bei etwa der Hälfte der Haarausfall zum Stillstand kam. Es wurde über verschiedene Nebenwirkungen, einschließlich Verlust an Libido und Verlust der Erektionsfunktion berichtet, die nach Absetzen des Arzneistoffes verschwanden (Kaufman et al., Journal of the American Academy of Dermatology, 39(4, Teil 1) (Oktober 1998), 578–589). Es stehen jedoch keine Untersuchungen zur Verfügung, die unzweideutig beweisen, dass eine systemische Langzeitmanipulation des hormonellen Gleichgewichts mit Finasterid harmlos ist.
  • Die herkömmliche chinesische Volksmedizin bedient sich der topischen Behandlung von androgenem Haarausfall und Alopezie eines Extrakts aus Polygonum cuspidatum, einem asiatischen Zuckerrohr, das Resveratrol enthält. Es ist bekannt, dass Phytoöstrogene und andere Substanzen mit androgenen Rezeptoren in Wechselwirkung treten (Mitchell et al., Cancer Res., 58 (1999), 5892–5895).
  • Es wäre daher interessant, ein Antiandrogen zu entwickeln, das die androgenen Rezeptoren in einem definierten topischen Bereich unterdrückt oder beseitigt, anstatt sie nur zu blockieren, wobei dieses Antiandrogen keine Reizwirkung entfalten sollte oder von der Haut resorbiert werden sollte. Eine derartige Verbindung würde sich zur Therapie von kutanen Krankheiten, die von androgenen Hormonen abhängen, eignen.
  • Es wurde eine Patentanmeldung eingereicht, die sich mit Antiandrogenen befasst, von deren Aktivität festgestellt wurde, dass sie anstelle einer Blockierung eine Unterdrückung oder sogar eine Beseitigung der androgenen Rezeptoren in konzentrations- und zeitabhängiger Weise bewirkt (M. S. Sovak, A. L. Seligson, J. D. Douglas, B. Campion, J. W. Brown, Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes, US-Anmeldung Nr. 09/502,376, 2000), die als US-PS 6,472,415 veröffentlicht worden ist.
  • Die US-PS 5,656,651 und die WO-97/00071 und die darin zitierten Druckschriften beschreiben antiandrogene Zusammensetzungen auf der Basis von Phenyldimethylhydantoinen, deren Phenylgruppe durch eine Trifluormethylgruppe und entweder eine Cyano- oder eine Nitrogruppe substituiert ist; vergl. auch Battmann et al., J. Steroid Biochem., Molec. Biol., 64 (1998), 103–111; Cousty-Berlin, a. a. O., 51 (1994), 47–55; und Battmann et al., a. a. O., 48 (1994), 55–60, bezüglich einer Beschreibung von analogen Verbindungen und deren Aktivität. Bezüglich weiterer Verbindungen mit dem substituierten Phenylrest wird auf die US-PSen 4,636,505 und 4,880,839 und auf die EP 0 100 172 verwiesen. Bezüglich einer Erörterung der Aktivitäten von Androgenen wird auf Kuil und Brinkmann, Eur. Urol., 29 (1996), 78–82; Kondo et al., Prostate, 29 (1996), 146–152; und Simard et al., Urology, 49 (1997), 580–589, verwiesen.
  • Bezüglich einer Erörterung über Alopezie und ihre Bezüge zu Androgenen wird auf Kaufman, Dermatologic Clinics, 14 (1996), 697–711; Toney et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 60 (1997), 131–136; Brouwer et al., J. of Dermatology, 137 (1997), 699–702; und Shapiro und Price, Dermatologic Clinics, 16 (1998), 341–356) verwiesen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-X-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid bereit, wobei X Nitro, Cyano oder Halogen mit einer Atomzahl von 9–35 bedeutet und die Perfluoramidogruppe 2 bis 3 Kohlenstoffatome und 0 oder 1 Wasserstoffatome) aufweist. Diese Verbindungen hemmen oder beseitigen die androgenen Hautrezeptoren, ohne dass sie systemisch resorbiert werden und sie finden somit Anwendung als topisches Kosmetikum bei der Behandlung von Haarausfall, Alopezie und anderen Hautkrankheiten, die von einem Überschuss an androgenen Hormonen abhängen. Die Verbindungen werden als herkömmliche topische Zubereitungen in einer Menge, die die Zahl der androgenen Rezeptoren verringert, angewendet.
  • Bei den vorliegenden Verbindungen handelt es sich um N-(4-X-3-(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3-(perfluoracylamino)propionamide, wobei X Nitro, Cyano oder Halogen mit einer Atomzahl von 9–35, vorzugsweise Chlor bedeutet und die Perfluoracylgruppe 2 bis 3 Kohlenstoffatome und 0–1 Wasserstoffatome) aufweist. Vorzugsweise hat X die Bedeutung Nitro und vorzugsweise weist die Perfluoracylgruppe 0 Wasserstoffatome auf.
  • Die Verbindungen können gegebenenfalls ein stereoisomeres Zentrum oder mehrere stereoisomere Zentren aufweisen und in Form von racemischen Gemischen verwendet werden oder sie können in ihre Enantiomere aufgetrennt und als Enantiomere verwendet werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(perfluoracetylamino)propionamid und 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(perfluorpropionylamino)propionamid.
  • Ferner sind die folgenden Verbindungen von besonderem Interesse:
    Figure 00040001
    2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propionamid
    Figure 00050001
    2,2,3,3,3-Pentafluor-N-(2-hydroxy-2-(N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)carbamoyl)propyl)-propionamid.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine kosmetische oder pharmazeutische Formulierung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von mindestens 0,1% und einen pharmakologisch und/oder kosmetisch verträglichen Träger umfasst. Typischerweise dient diese Verbindung zur Verwendung in der Therapie. Es wird auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von androgenem Haarausfall und/oder Alopezie durch eine topische Verabreichung bereitgestellt.
  • Die vorliegenden Verbindungen können als sichere topische Antiandrogene zur Behandlung von kutanen Krankheiten, die durch einen Überschuss an Androgenen gekennzeichnet sind, verwendet werden, z. B. von Hirsutismus, Akne und Haarausfall oder androgener Alopezie. Die vorliegenden Verbindungen weisen eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften auf: spezifische Bindung an und hohe Affinität zu den androgenen Rezeptoren; Unterdrückung der Synthese der androgenen Rezeptoren und/oder deren Beseitigung in konzentrationsabhängiger Weise; keine nachweisbare systemische Resorption bei topischer Anwendung; und rasche biologische Abbaubarkeit zu Komponenten mit geringer Toxizität und ohne androgene Aktivität. Die vorliegenden Verbindungen können einzeln oder in Kombination miteinander oder mit anderen Antiandrogenen, wie Cyproteronacetat, Flutamid, Bicalutamid und Nilutamid, oder zusammen mit anderen Behandlungen für derartige Zustände, wie mit Finasterid oder topischen Verbindungen, wie Minoxidil oder Aminexil, verwendet werden, wobei verringerte Mengen der anderen Verbindungen deren Nebenwirkungen vermindern können, während die Aktivität der vorliegenden Verbindungen für die vorgesehene Indikation verstärkt wird. Typischerweise umfasst dieses Medikament daher ferner ein zweites antiandrogenes Mittel.
  • Von besonderem Interesse ist es, eine Dosierungsweise einzusetzen, bei der die vorliegende Verbindung mit einem Mittel verwendet wird, das herkömmlicherweise zur Behandlung von Haarausfall und/oder Alopezie verwendet wird, wie Finasterid, Minoxidil oder Aminexil® (Marke von Oreal), wobei die für das bekannte Mittel herangezogene Dosierung die gleiche wie bei Abwesenheit der vorliegenden Verbindung und üblicherweise niedriger ist. Die Bestimmung der optimalen Dosierung für die Kombination kann auf herkömmliche Weise unter Heranziehung geeigneter klinischer Studien und variierender Verhältnisse der zwei Bestandteile, die als eine gemeinsame Zubereitung oder in Form von zwei unabhängigen Zubereitungen verwendet werden, vorgenommen werden.
  • Verschiedene Pflanzenextrakte, die sich zur Behandlung von Alopezie eignen, sowie Pflanzenabsude, z. B. Birkenextrakt, Nesselextrakt, Extrakt von grünem Tee oder dergleichen, können in herkömmlicher Weise verwendet und zusammen mit den vorliegenden Verbindungen in eingeschränkten Mengen eingesetzt werden. Die Behandlungen können gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder gemäß einem vorbestimmten Behandlungsschema vorgenommen werden. Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Resveratrol, einem Pflanzenextrakt, der durch Extraktion von Pflanzen, z. B. des asiatischen Zuckerrohrs, erhalten werden kann. Synthetisches Resveratrol kann von Aldrich bezogen werden. Die Pflanzenextrakte können gemäß herkömmlicher Anwendungsweise eingesetzt werden, vorzugsweise in einer verringerten Dosierung oder einer verringerten Verabreichungshäufigkeit.
  • Therapeutische Zusammensetzungen lassen sich gemäß herkömmlicher Praxis und gemäß der zu behandelnden Indikation zubereiten. Ein vorbestimmtes Dosierungsschema wird herangezogen, üblicherweise unter täglicher einmaliger oder mehrmaliger Verabreichung, bis keine weitere Besserung mehr beobachtet wird, was Wochen oder Monate dauern kann. Die Zusammensetzung kann für die topische Anwendung zubereitet werden, z. B. als alkoholische, wässrige oder ölige Lösung, Lotion oder Dispersion. Zu herkömmlichen Trägern gehören pflanzliche Öle, Vaseline, Lanolin, Ethanol, Isopropanol und dergleichen. Exzipientien, Stabilisatoren und Additive, wie Pflanzenextrakte und Vitamine oder dergleichen können verwendet werden. Die Konzentration kann etwa 0,1 bis 10 Gew.-% betragen. Eine bevorzugte Zubereitung wird als 2-Gew.-%ige Lösung in wasserfreiem Isopropanol hergestellt, wobei auch andere Alkohole ebenso gut wirken. Die individuelle Dosierung liegt im Bereich von 0,1 mg bis 5 g, üblicherweise nicht mehr als 200 mg/Dosis, insbesondere 10 bis 100 mg/Dosis, wobei man die Zubereitung einmal oder mehrmals und im allgemeinen 1- bis 3-mal täglich anwenden kann, wobei die Tagesdosis im Bereich von 10–200 mg/Tag und insbesondere im Bereich von 20–100 mg/Tag liegt. Im Allgemeinen wird die Zubereitung in die Haarwurzeln oder in die betroffene Haut in einem Gesamtvolumen von etwa 1 ml eingerie ben. Ein häufiges Waschen des Haars sollte vermieden werden und zum Waschen des Haars werden vorzugsweise Seifen anstelle von Shampoos auf Detergentienbasis verwendet. Die Behandlung sollte entsprechend der angestrebten Heilwirkung fortgesetzt werden. Beim Absetzen der Therapie werden die androgenen Rezeptoren erneut synthetisiert. Typischerweise ist daher das Medikament zur Verwendung bei der Behandlung von Haarausfall und/oder Alopezie bei einer täglichen Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung von 10 bis 200 mg/Tag geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hauterkrankung, die von der Unterdrückung oder Beseitigung eines Androgenrezeptors in einem Wirt abhängt, durch topische Verabreichung bereit. Die Hauterkrankung ist typischerweise ein hyperandrogenes Hautsyndrom. Es wird auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Synthese kutaner Androgenrezeptoren in einer Zelle bereitgestellt. Typischerweise ist die Zelle eine Haarfollikelzelle.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in kompetitiven Tests oder als Kontrollen für die Bewertung anderer Verbindungen bezüglich ihrer Fähigkeit zur Beeinflussung der androgenen Rezeptoren herangezogen werden. Somit können spezielle Zelllinien verwendet werden, bei denen die Wirkung eines Mittels auf die Aktivität einer vorliegenden Verbindung in Relation zur Überlebensrate oder anderer Werte der Zielzellen bestimmt werden kann. Durch Bereitstellung von Zellen, die androgene Rezeptoren erzeugen, wobei die Produktion der androgenen Rezeptoren in natürlicher Form auftritt oder aufgrund einer genetischen Modifikation der Zellen verstärkt ist, lassen sich Tests bezüglich der Wirksamkeit von zu untersuchenden Arzneistoffen durchführen, wobei man die vorliegenden Verbindungen als Kontrollen verwendet.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und stellen in keiner Weise eine Beschränkung dar.
  • Beispiel 1
  • 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-aminopropionyl)anilin (BP-34)
  • In einem Druckreaktor wurden 4-Nitro-3-trifluormethyl-N-[2,3-epoxy-2-methylpropionyl]anilin (hergestellt gemäß EP-A-100 172) (10,0 g, 34,46 mmol) und Methanol (100 ml) vorgelegt. Nach Abkühlen auf –70°C wurde Ammoniak im Überschuss in den Reaktor kondensiert. Der Reaktor wurde geschlossen und 14 Stunden gerührt. Der nach dem Abdampfen erhaltene rohe Feststoff wurde mit kaltem Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Nach Filtration und Trocknung wurden 6,1 g BP-34 (Ausbeute 58%) erhalten. Schmp.: 142-145°C.
  • Beispiel 2
  • 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propanamid
  • BP-34 (500 g, 1,63 mol), Ethylacetat (2,00 Liter) und Triethylamin (295 ml, 2,12 mol) wurden bei 5°C gerührt. Trifluoressigsäureanhydrid (299 ml, 2,12 mol) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde mit 1 N HCl (1,0 Liter), gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung (2 × 2,0 Liter) und Kochsalzlösung (1,0 Liter) gewaschen. Nach Behandlung mit MgSO4 wurde die organische Phase abgedampft. Der Rückstand wurde gereinigt. Ausbeute 562 g (86%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,56 (s1 ArONHC(O)); δ 9,31 (t, NHC(O)CF3), 19F-NMR (DMSO-d6, 470 MHz): δ 58,4 (s1 ArCF3): δ 73,4 (s1 C(O)CF3). Massenspektrum (m/z): 426 (M + Na+).
  • Beispiel 3
  • Einfluss von BP-766 auf die androgenen Rezeptoren
  • Die Wechselwirkung von BP-766 mit androgenen Rezeptoren wurde durch Inkubation mit LNCaP-Zellen (die bekanntlich humanes AR enthalten), anschließende Zelllysis und Western-Blot-Assay zur Identifizierung und quantitativen Bestimmung des androgenen Rezeptorproteins untersucht. Die nachstehende Tabelle 1 zeigt den durchschnittlichen prozentualen Anteil der restlichen androgenen Rezeptoren, die im Lysat nach einer Inkubation von 16, 24 und 48 Stunden der Zellen mit BP-766 enthalten sind, den Anteil des durch biologischen Abbau gebildeten Nebenprodukts BP-34 und den Anteil der zwei standardmäßigen systemischen Antiandrogene, nämlich Bicalutamid und Hydroxyflutamid, wobei sämtliche Ansätze als Doppelversuche durchgeführt wurden.
  • Tabelle 1 Prozentsatz der androgenen Rezeptoren, die in LNCaP-Zellen nach Inkubation mit anderen Antiandrogenen1 (AR) und/oder einem Abbauprodukt von BP-766 verbleiben
    Figure 00090001
  • Die systemischen Antiandrogene Hydroxyflutamid und Bicalutamid beeinflussten die androgenen Rezeptoren in beliebigen Konzentrationen nach 48 Stunden nicht in signifikanter Weise, während BP-766 in einer Konzentration von 3 μM innerhalb von 16 Stunden die androgenen Rezeptoren unterdrückte und in einer Konzentration von 10 μm nach 48 Stunden die androgenen Rezeptoren praktisch beseitigte. BP-34, das aromatische Abbauprodukt von BP-766, zeigte keine Wirkung auf die androgenen Rezeptoren.
  • Beispiel 4
  • Kutane Absorption und Reizungsuntersuchungen bei Kaninchen
  • BP-766 wurde zur Simulation der beabsichtigten Anwendung bei Menschen 2-mal täglich (0,6 mg/kg-Tag) topisch auf zwei getrennte 10 cm2-Flächen der glattrasierten Haut von vier Kaninchen 10 Tage lang aufgetragen. 2, 5 und 21 Stunden nach der ersten Anwendung wur den Blutproben von 1 ml entnommen, sowie im Anschluss daran 1-mal jeden 2. Tag. Das Serum wurde mittels HPLC analysiert. Unter Verwendung von mit Zusätzen versehenen und Leerwert-Serumproben und unter Durchführung einer Linearitätsbestimmung wurden die Nachweisgrenzen für BP-766 und/oder BP-34 zu etwa 10 ng/ml bestimmt. In keiner der Proben wurde BP-766 oder BP-34 festgestellt. Bekanntlich ist die kutane Absorption bei Kaninchen etwa 5- bis 6-mal größer als beim Menschen (F. N. Marzulic und H. Maibach, Dermatotoxicology, 5. Auflage, Taylor & Frasier, Washington, D. C., 1966), so dass auch mit den Nachweisgrenzen dieses Verfahrens sich beim Menschen nur Spurenmengen erwarten lassen. Die Kaninchen wurden ferner täglich auf Anzeichen von Hautreizungen beobachtet. Über den gesamten Versuchsverlauf hinweg konnten keine Hautreizungen festgestellt werden.
  • Beispiel 5
  • Hautreizungspotential von BP-766
  • BP-766 wurde ferner durch ein unabhängiges Labor gemäß ISO 10 993-10 bei Kaninchen bewertet. Eine einzige Anwendung von 0,5 ml in Form einer 1%igen (Masse/Volumen) Lösung in wasserfreiem Isopropylalkohol und/oder des Trägers allein wurde herangezogen. Die Anwendungsstelle wurde bei einer Gruppe bedeckt und bei der anderen Gruppe nicht bedeckt, wobei jede Gruppe aus jeweils 6 Kaninchen bestand. Die Hautoberfläche wurde 24, 48 und 72 Stunden nach dem Auftragen beobachtet. Die Nichtreizbarkeit wurde nach einem willkürlichen Index von 0 bis 0,4 bewertet. Die Werte für BP-766 und/oder den Träger lagen im Bereich von 0,08–0,14, was zeigt, dass kein Hautreizungspotential festgestellt wurde.
  • Beispiel 6
  • Biologische Abbaubarkeit von BP-766 in Humanserum
  • BP-766 wurde bezüglich des Abbaus durch Inkubation mit Humanserum bei 38°C in einer Konzentration von 0,5 mg/ml getestet. Die Menge der intakten Verbindung bei Bestimmung durch HPLC in Serum zu verschiedenen Zeitpunkten sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Aus Sicherheitsgründen ist es wünschenswert, dass BP-766, das aus unerwarteten Gründen von der Haut resorbiert worden ist, sich in rasch ausscheidbare, nichttoxische Komponenten zersetzt. Die einzigen biologischen Abbauprodukte von BP-766 sind der Vorläufer BP-34 und Trifluoressigsäure, die beide biologisch gut verträglich sind. Trifluoressigsäure zeigte bei Verfütterung an Mäuse keine Toxizität (H. Permadi, B. Lundgren, K. Anderson, C. Sundberg, J. W. DePierre, Effects of perfluoro fatty acids on peroxisome proliferation and mitochondrial size in mouse liver: dose and time factors and effect of chain length, Xenobiotica, Bd. 23, Nr. 7 (1993), S. 761–770). Die Toxizität von BP-34 wird in orientierender Weise nachstehend angegeben.
  • Tabelle 2 Biologischer Abbau von BP-766 in Humanserum
    Figure 00110001
  • Beispiel 7
  • Bewertung der systemischen Toxizität von BP-766 und von dessen Abbauprodukt BP-34
  • Die systemische Toxizität von BP-766 wurde in orientierender Weise durch mehrfache intraperitoneale (i. p.) Injektionen an Mäuse bewertet. BP-766 wurde täglich für eine Zeitspanne von 7 Tagen in einer Dosis von jeweils 300 bis 500 mg/kg injiziert. Der LD50-Wert (tägliche Dosis bei 7-tägiger Verabreichung, die zu einer Mortalität von 50% führte) von BP-766 wurde zu 450 mg/kg Körpergewicht bestimmt. Die von Mäusen tolerierte maximale Dosis (MTD) betrug etwa 300 mg/kg. Bei BP-34 verursachten intraperitoneale Injektionen von 100–300 mg/kg keine Mortalität bei Mäusen. Eine Morbidität, aber keine Mortalität, wurde bei 300 mg/kg beobachtet. Der Mäuse-MTD-Wert von BP-34 betrug etwa 250 mg/kg.
  • Beispiel 8
  • Bewertung der akuten oralen Toxizität bei Mäusen und Ratten
  • Die akute orale Toxizität von BP-766 wurde an NMRI-Mäusen und Wistar-Ratten bestimmt. Die LD50-Werte wurden durch Probit-Analyse an 5 Mäusen oder Ratten bei jeder Dosierung (1500, 2000 und 2500 mg/kg) getestet.
  • Die LD50-Werte von BP-766 bei männlichen und/oder weiblichen Mäusen wurden zu 2871,7 mg/kg bzw. 2232,0 mg/kg berechnet. Die LD50-Werte von BP-766 konnten bei männlichen und/oder weiblichen Ratten nicht bestimmt werden, da nur eine männliche Ratte (bei der Dosis von 1500 mg/kg) und keine der weiblichen Ratten einging. Daher liegt der LD50-Wert von BP-766 bei Ratten über 2500 mg/kg Körpergewicht.
  • Beispiel 9
  • Bewertung der Lagerstabilität von zubereitetem BP-766
  • In einer beschleunigten Stabilitätsuntersuchung zeigten zubereitete Lösungen von BP-766 in 97%igem Isopropanol oder Ethanol/Wasser (60 : 40), die bei 55°C oder bei Raumtemperatur inkubiert worden waren, bei Untersuchung durch HPLC im Zeitraum bis zu 6 Tagen nur eine geringfügige Veränderung (Tabelle 3). Die in Tabelle 4 aufgeführten Daten lassen darauf schließen, dass BP-766 in wasserfreiem Isopropanol mindestens 5 Jahre bei Raumtemperatur (20°C) stabil sein sollte (Kenneth A. Connors, Gordon L. Amidon, Valentino J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals – A Handbook for Pharmacists, 2. Auflg., 1986, John Wiley & Sons).
  • Tabelle 3 Beschleunigte Lagerstabilität von BP-766 in wässrigen Alkoholen
    Figure 00120001
  • Tabelle 4 Beschleunigte Lagerstabilität von BP-766 in wasserfreiem Isopropanol
    Figure 00120002
  • Beispiel 10
  • BP-766 bei der Behandlung von androgenem Haarausfall und Alopezie Bei sechs freiwilligen Versuchspersonen mit beginnendem androgenen Haarausfall und/oder beginnender Alopezie wurde BP-766 auf die Kopfhaut (hinter der Haarausdünnungslinie) in Form einer 2%igen Lösung in wasserfreiem Isopropanol (1 ml) 2-mal täglich (0,6 mg/kg) für eine Zeitspanne von 8 Wochen aufgetragen. Bei keiner der Versuchspersonen wurde eine Hautreizung festgestellt. BP-766 brachte den Haarausfall der frontalen Haarlinie nach 2 Wochen bei sämtlichen Versuchspersonen zum Stillstand. Nach 4-monatiger Anwendung durch zwei Versuchspersonen wurde ein deutliches neues Wachstum des Haars festgestellt. Vier Versuchspersonen verwendeten ferner Minoxidil als zugemischten Bestandteil in einer Konzentration von 2%, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.
  • Beispiel 11
  • 2,2,3,3,3-Pentafluor-N-(2-hydroxy-(N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)carbamoyl)propyl)-propanamid (BP-780)
  • BP-34 (35,4 g, 0,115 mol), Tetrahydrofuran (140 ml) und Triethylamin (17,7 ml, 0,127 mol) wurden bei 5°C gerührt. Pentafluorpropionsäureanhydrid (39,3 g, 0,127 mol) wurde zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt in Ethylacetat (250 ml) gelöst und mit H2O (250 ml) und 0,1 N HCl (250 ml) gewaschen. Nach Behandlung mit MgSO4 wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert (Ausbeute 50%).
    1H-NMR (CD3CN, 500 MHz): δ 9,50 (s1 ArONHC(O)); δ 7,78 (t, NHC(O)CF2CF3), 19F-NMR (CD3CN, 470 MHz): δ 59,7 (s1 ArCF3); δ 82,8; δδ 122,45 (d C(O)CF2). Massenspektrum (m/z): 476 (MNa+).
  • Der hier beschriebene neuartige Suppressor von kutanen androgenen Rezeptoren bietet ein sinnvolles therapeutisches Konzept zur Behandlung von androgenem Haarausfall und Alopezie, das sowohl bei Männern als auch bei Frauen anwendbar ist.

Claims (11)

  1. Eine Verbindung der Formel 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-X-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid, wobei X Nitro, Cyano oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 ist und die Perfluoracylamidogruppe 2 bis 3 Kohlenstoffatome und 0 oder 1 Wasserstoffatome) aufweist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(perfluoracetylamino)propionamid oder 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-(perfluorpropionylamino)propionamid ist.
  3. Eine kosmetische oder pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in einer Menge von mindestens 0,1% und einen pharmakologisch und/oder kosmetisch verträglichen Träger umfasst.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung in der Therapie.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von androgenem Haarausfall und/oder Alopezie durch topische Verabreichung.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, bei welcher das Medikament ferner ein zweites antiandrogenes Mittel umfasst.
  7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, bei welcher das Medikament zur Behandlung von Haarausfall und/oder Alopezie bei einer täglichen Dosierung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 von 10 bis 200 mg/Tag eingesetzt wird.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hauterkrankung, die von der Unterdrückung oder Beseitigung eines Androgenrezeptors in einem Wirt abhängt, durch topische Verabreichung.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, bei welcher die Hauterkrankung ein hyperandrogenes Hautsyndrom ist.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Synthese kutaner Androgenrezeptoren in einer Zelle.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher die Zelle eine Haarfollikelzelle ist.
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