DE2651202A1 - Derivat von 5-hydroxy-chininzarinchinon, ester und aether davon, verfahren zur herstellung desselben, gemisch und substanz sowie verfahren zur herstellung desselben bzw. derselben - Google Patents
Derivat von 5-hydroxy-chininzarinchinon, ester und aether davon, verfahren zur herstellung desselben, gemisch und substanz sowie verfahren zur herstellung desselben bzw. derselbenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Dipl.-Ing. W. Dchike
Dipi.-lng. K-I Uope;t
P a t e π t α π ν/ ö f f e
Fran!ier;for£iar StrcSa 137 5060 Bcnsbarg-Rafroth
Fran!ier;for£iar StrcSa 137 5060 Bcnsbarg-Rafroth
8. November 1976 Da./kr
Research Corporation
New York, New York / USA
New York, New York / USA
"Derivat von S-Hydroxy-Chininzarinchinon, Ester und.
Äther davon, Verfahren zur Herstellung desselben,
Gemisch und Substanz sowie Verfahren zur Herstellung desselben bzw. derselben"
Äther davon, Verfahren zur Herstellung desselben,
Gemisch und Substanz sowie Verfahren zur Herstellung desselben bzw. derselben"
Die Erfindung betrifft ein Derivat des 5-Hydroxy-Chininzarinchinons,
einen Ester und einen Äther desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
In der US-Patentschrift 3 590 028 ist Adriamycin beschrieben,
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eine antibiotische Substanz, die für die Behandlung "bestimmter
Tumore angewendet wird. Ein weiteres Verfahren für die Hersteilung von Adriamycin findet sich in der US-Patentschrift
3 803 124. Aus dieser Patentschrift ist "bekannt, daß das Adriamycin aus Daunomycin oder seinem Aglycon Daunomycinon herge-
Tumore angewendet wird. Ein weiteres Verfahren für die Hersteilung von Adriamycin findet sich in der US-Patentschrift
3 803 124. Aus dieser Patentschrift ist "bekannt, daß das Adriamycin aus Daunomycin oder seinem Aglycon Daunomycinon herge-
stellt werden kann, was an anderer Stelle bereits vorgeschlagen ι
worden ist.
Eine Gesamtsynthese von Daunomycinon ist von ¥ong und anderen
(Canad. J. Chem., 51, 446 (1973)) veröffentlicht worden. Diese
Synthese, die zwar funktioniert, gibt jedoch so geringe Ausbeuten, daß ihre Anwendung nicht als kommerziell gangbare
Alternative zur Fermentierungsderivation von Daunomycin und ; ' Adriamycin angesehen wird.
(Canad. J. Chem., 51, 446 (1973)) veröffentlicht worden. Diese
Synthese, die zwar funktioniert, gibt jedoch so geringe Ausbeuten, daß ihre Anwendung nicht als kommerziell gangbare
Alternative zur Fermentierungsderivation von Daunomycin und ; ' Adriamycin angesehen wird.
Eine weitere Lösung der Synthese von (+)-9-Deoxydaunomycinon,
einem anderen Zwischenprodukt bei der Synthese von Daunomycin,
ist von den Anmeldern in der J. Amer. Chem. Soc., 97, 4425 (1975)
einem anderen Zwischenprodukt bei der Synthese von Daunomycin,
ist von den Anmeldern in der J. Amer. Chem. Soc., 97, 4425 (1975)
veröffentlicht worden. Diese Lösung unterscheidet sich erheb- ι
- lieh von der Lösung der Synthese von Daunomycinon, wie sie hier
beschrieben und beansprucht wird. j
beschrieben und beansprucht wird. j
• Zu beachten ist, daß die Kopplung von Daunomycinon mit dem
entsprechenden Zucker zur Gewinnung von Daunomycin (auch als
Daunorubicin bekannt) in Acton, et al., J. Med. Chem., 17, 659 I ' (1974) gefunden werden kann. Der Zucker, Daunosamin, der bei j
entsprechenden Zucker zur Gewinnung von Daunomycin (auch als
Daunorubicin bekannt) in Acton, et al., J. Med. Chem., 17, 659 I ' (1974) gefunden werden kann. Der Zucker, Daunosamin, der bei j
709822/1052
'■ der Acton-Synthese von Daunomycinon verwendet wird, ist in j
. Marsh, et al, Chem. Commun., 973, (1967), veröffentlicht worden, j
I !
! Die erste neue Substanz in der synthetischen Sequenz, die an ι
. dieser STelle offenbart und beansprucht wird, ist der Äther von i
I 5-Hydroxy-Chinizarinchinon, insbesondere das niedere Alkyl, ins-
I besondere dessen Methyläther. Das unmittelbare "Vorprodukt in der
vorliegenden Synthese ist das 1,4,5-Trimethoxy-9,1O-Anthrachi-
I non, das in verschiedenen Veröffentlichungen beschrieben worden
; ist, beispielsweise von Wiles and Thomas, J.Chem.Soc, 4811
(1956). Das 5-Hydroxy-1,4,9,10-Anthradichinon ist ebenfalls be-
(1956). Das 5-Hydroxy-1,4,9,10-Anthradichinon ist ebenfalls be-
j kannt (Dimroth and Hilcken, Ber., 54, 3050 (1921)). Während man j
I '
; sich denken könnte, daß das 5-Hydroxy-Anthradichinon ein ge- j
' eignetes Ausgangsmaterial für den entsprechenden Äther ist, ist :
I das tatsächlich nicht der Pail. Es wird von Wiles und Dimroth ί
nachgewiesen, daß die Bedingungen, die zur Alkylierung, insbesondere
Methylierung eines wasserstoffgebundenen Phenols dieser
Art erforderlich wären, so heftig wären, daß das gewünschte j Produkt zerstört würde. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, '
daß sich der 5-Methoxy-Äther oder in Gegenwart einer starken j Base zersetzt und damit nicht ohne weiteres durch die O-Alkylie-I
rung, zweckmäßigerweise Methylierung des entsprechenden Phenols ; zugänglich wäre. ■ \
Die oxidative Dealkylierung des Triäthers von 1,4,5-Trihydroxy-
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9,10-Anthrachinon auf den entsprechenden Monoäther von 5-Hydroxy*-
1,4,9,10-Anthradichinon wird durch die Methode von Snyder und ι
Rappaport erreicht (J.Amer.Chem.Soc, 94, 227 (1972)). I
i Eine Diels-Alder-Reaktion von der Art, die mit der Umwandlung |
des Chinizarinchinon (III) verwandt ist, jedoch von dieser ;
unterschieden werden kann, und zwar in der Hauptreaktionsfolge ! auf das entsprechende Naphthacenetetraon (IV) ist in Inhoffen,
et al, Ber. 90, 1448 (1957) veröffentlicht worden. Die vorliegende Reaktion läßt sich davon insofern unterscheiden, als J die Reaktion beim Stand der Technik mit Estern und ithern von j 1-Hydroxy-1,3-Butadien befaßt ist und die erfindungsgemäße Re- I aktionsfolge mit Estern von 2-Hydroxy-1,3-Butadien befaßt ist. ! Während dieser Unterschied auf den ersten Blick als gering an- | gesehen werden könnte, ist zu beachten, daß der Stand der Tech- ι nik nicht nur mit der Addition an der zweiten und dritten Po- j sition befaßt ist, sondern auch an den 4a- und 9a-Positionen ! des Chinizarinchinon-Nukleus. Das Hervorbringen guter Ergeb- j nisse, wie sie durch das erfindungsgemäße Verfahren durch i Addition an den 2er- und 3er-Positionen erreicht werden, können nicht als eine vorgegebene Schlußfolgerung angesehen werden,
und sie hängen im starken Maße von den Substituenten in der
Dien-Komponente ab. Damit firth das 2-Äthoxy-1,3-Butadien hauptsächlich auf die unerwünschte 4a-, 9a-Doppelbindung, wie das j auch bei bestimmten Beispielen der Fall ist, die von Inhoffen , zitiert werden.
et al, Ber. 90, 1448 (1957) veröffentlicht worden. Die vorliegende Reaktion läßt sich davon insofern unterscheiden, als J die Reaktion beim Stand der Technik mit Estern und ithern von j 1-Hydroxy-1,3-Butadien befaßt ist und die erfindungsgemäße Re- I aktionsfolge mit Estern von 2-Hydroxy-1,3-Butadien befaßt ist. ! Während dieser Unterschied auf den ersten Blick als gering an- | gesehen werden könnte, ist zu beachten, daß der Stand der Tech- ι nik nicht nur mit der Addition an der zweiten und dritten Po- j sition befaßt ist, sondern auch an den 4a- und 9a-Positionen ! des Chinizarinchinon-Nukleus. Das Hervorbringen guter Ergeb- j nisse, wie sie durch das erfindungsgemäße Verfahren durch i Addition an den 2er- und 3er-Positionen erreicht werden, können nicht als eine vorgegebene Schlußfolgerung angesehen werden,
und sie hängen im starken Maße von den Substituenten in der
Dien-Komponente ab. Damit firth das 2-Äthoxy-1,3-Butadien hauptsächlich auf die unerwünschte 4a-, 9a-Doppelbindung, wie das j auch bei bestimmten Beispielen der Fall ist, die von Inhoffen , zitiert werden.
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: Erfindungsgemäß wird ein Verfahren für die Herstellung bestimmter polyzykliseher Chinone und Polychinone, insbesondere ein
Verfahren zur synthetischen Herstellung von (+)-Daunoraycinon und Analogen, vorgeschlagen.
' Bas allgemeine Reaktionsschema ist nachstehend angegeben. Zu
beachten ist» daß die Verbindung I, wenn R.. gleich Rp gleich
R^ gleich Methyl ist» eine bekannte Verbindung ist. Entsprechend
ist die Verbindung II» wenn R^ gleich R2 gleich R^ gleich
Methyl ader H ist, eine bzw. zwei bekannte Verbindungen.
Methyl ader H ist, eine bzw. zwei bekannte Verbindungen.
O
R
709822/105 2
,0 0 OH
O OH
"SXC
OH
3ΖΧΓΓ
; Wie aus dem "beigefügten Reaktionsschema zu ersehen ist, können
!geeignete Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren I
Trihydroxy-Verbindungen der Formel (II) sein, wenn das 4-0-
Trihydroxy-Verbindungen der Formel (II) sein, wenn das 4-0-
IDemethyl-Analog von (+)-7-Deoxydaunomycinon hergestellt werden
;soll, ansonsten als (+)-7-Deoxycarminomycinon "bekannt, "bei dem
ι
es sich um ein Zwischenprodukt für das biologisch aktive Car-
es sich um ein Zwischenprodukt für das biologisch aktive Car-
minomycin-I- handelt, das u.a. beschrieben worden ist von
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inter alia (M. Wani, et al, J. Am. Chem. Soc, 97, 5955 (1975)).
\ Wenn diese Verbindung entsprechend die gewünschte Endverbindung .
j sein soll, kann die Verbindung (II) der Triester sein; weil die ι
J :
\ Trihydroxy-Verbindung ohne weiteres verfügbar ist (siehe bei- !
spielsweise US-Patentschrift 1 963 136) dürfte wenig Sinn darin :
'
liegen, den Triester synthetisch herzustellen.
ι Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) geschaffen
, werden soll, bei der die Gruppe in der Position 4 ein Äther ist, ■
ist es wünschenswert, die Reaktion mit einer Verbindung der ■ allgemeinen Formel (II) zu beginnen, wobei die Substanz nach
; Formel (II) ein Triäther ist. Triäther der allgemeinen Formel (II)
können ohne weiteres durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen '
dem entsprechenden Phthalsäure-Anhydrid und dem entsprechenden | Diäther von Hydrochinon hergestellt werden. Die entstehende bi- ;
zyklische Säure (I) wird dann durch ein zyklodehydrierendes !
Mittel ringförmig geschlossen, zweckmäßig konzentrierte Schwefelsäure,
wasserfra.es Hydrogen-Fluorid oder Polyphosphorsäure, um
das gewünschte Triäther (II) zu erzeugen. ;
Die Verbindung (II) wird dann oxidiert, um das entsprechende substituierte Chinizarinchinon (III) entstehen zu lassen. Wenn
die Verbindung (II) ein Triäther ist, ist die Verbindung (III) der 5-Äther von Chinizarinchinon. In diesem Fall soll als
Oxidationsmittel vorzugsweise SiIber-(II)-Oxyd in einem ge-
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eigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in
Gegenwart von Mineralsäure verwendet werden. Wenn die Verbindung! nach Formel (II) Rp gleich R, gleich H enthält, kann die Oxidation durch Schwermetalloxidationsmittel durchgeführt werden,
z.B. durch Cer-Ammonium-Nitrat oder durch Bleitetraacetat in
Essigsäure. Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, die
zu Carminomyein führen, bei dem sich eine Hydroxy-Gruppe in der
5er-Position befindet, wird 5-Hydroxychinizarinchinon nach bekannten Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterial in die-
: sem Stadium benutzt. \
Gegenwart von Mineralsäure verwendet werden. Wenn die Verbindung! nach Formel (II) Rp gleich R, gleich H enthält, kann die Oxidation durch Schwermetalloxidationsmittel durchgeführt werden,
z.B. durch Cer-Ammonium-Nitrat oder durch Bleitetraacetat in
Essigsäure. Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, die
zu Carminomyein führen, bei dem sich eine Hydroxy-Gruppe in der
5er-Position befindet, wird 5-Hydroxychinizarinchinon nach bekannten Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterial in die-
: sem Stadium benutzt. \
Die Chinizarinchinon-Verbindung (III) wird dann einer Diels- :
Alder-Reaktion mit einem Ester von 2-Hydroxy-1,3-Butadien unter-.
, zogen, um das Gemisch von Regio-Isomeren entstehen zu lassen, j
; nämlich den 1- und 4-Äthern oder -Estern von 7,10-Dihydro-1,9- >
und 4,9-Dihydroxy-5,6,11,12-Haphthacenetetraon-9-Ester (IV). \
Entsprechend besteht dann, wenn die Verbindung (III) das 5-Hydroxychinizarinchinon
anstatt dessen Äther ist, die Verbindung | (IY) aus dem entsprechenden Gemisch der 1- und 4-Phenol-9-Ester. I
Das Gemisch von Regio-Isomeren der Verbindung (IV) wird dann i mit einem Proton-Acceptor oder Proton-Spender in einer ge-· !
i
eigneten Lösung zur Reaktion gebracht, um den entsprechenden i
, 7,I0-Dihydro-1,6,9,11 und -4,6,9,1i-Tetrahydroxy-5,12-Naphtha- j
cenedion-9-Ester und die entsprechenden 1- und 4-Äther dersel- j
j ben entstehen zu lassen (Verbindungen V). j
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-is.-
Der 9-Ester wird dann gespalten, zweckmäßigerweise durch Mineralsäure
in einem mit ¥asser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Äthanol, wässeriger Essigsäure oder Tetrahydrofuran,
um 7,10-Dihydro-1,6,11- und 4,6,.11-Trlhydroxy-5,9,12(8H)-Haphthacenetrion
und dessen 1- und 4-Äther entstehen zu lassen (Verbindungen TI).
Eine milde Base ist auch geeignet, ist jedoch nicht ebenso
wirkungsvoll. Eine mögliche Alternative zu der zwel-Fhasen-Folge,
die vorstehend umrissen wurde, ist die direkte Umwandlung von Diels-Alder-Addukten IY zu den Terbindungen (VI) mit
starker Säure In einem mit Wasser mischbaren organischen Lö-
■ sungsmlttel und geht mit einer vergleichbaren Ausbeute einher.
Die Verbindung (TII) wird dann in das entsprechende 9-Äthynyl—
carbinol durch Reaktion mit einem Alkali-Metall-Acetylid oder ι einem Äthynyl-G-rlgnard-Reaktionsmittel umgewandelt, um das
4-Äther von 9-Äthynyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12
(LH)-rTaphthacenedion (VIII) entstehen zu lassen. Der Äthynyl-
■ Anteil der Verbindung (VIII) wird hydriert, um den 4-Äther von
. 9-Acetyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphtha-
cenedion (IX) entstehen zu lassen. Venn der 4-Äther Methyläther |
ist, ist die Verbindung (IX) das (+)-7-Deoxydaunomycinon. Wenn
: anstelle einer Äthergruppe in der 4er-Position eine Hydroxygruppe
steht, ist die Terbindung (IX) das (+)-7-Deoxycarminomycinon. '
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Sowohl Deoxydaunomycinon als auch Deoxycarminomycinon können i
nach verschiedenen Methoden in die entsprechende 7-hydroxylierte !
Verbindung und dann in Daunomycin und Carminomycin umgewandelt ]
werden. Die Einführung des 7-Hydroxyl kann durch eine neue j
■ Variante einer benzylischen Bromierung, gefolgt von einer Sol~ ι
volyse, erreicht werden. Die anschließende Glycosidierung am I
j ;
■ C-7-Hydroxyl wird so vorgenommen, wie es von Acton u.a. angegebenj
■ worden ist. j
i !
Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens können als ;
. Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (III) angesehen '·.
j werden. Das 4-Hydroxychinizarinchinon dieser allgemeinen Formel
ist eine bekannte Verbindung und kann entweder nach der Methode ! ; von Dimroth und Hilcken (Ber., 54, 3050 (1921) oder der von !
; I
' Kirk u.a. (U.S.-Patentschrift 1 963 136) hergestellt werden. J
Wenn die Verbindung (III) ein 4-Äther ist, ist sie als eine j
; neue Verbindung anzusehen und kann nach allgemein bekannten j j Methoden aus dem entsprechenden Äther des 3-Hydroxyphthalin-
I Anhydrids hergestellt werden. Bei diesem Verfahren kann irgendein
entsprechender Äther eingesetzt werden, beispielsweise kann
j die Äthergruppe Alkyl, zweckmäßig ein niederes Alkyl, bei-
! spielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, sein. Der
' Äther kann auch ein Aralkyläther sein, beispielsweise ein
Phenyl-Alkyl- oder ein substituierter Phenyl-Alkyl-Äther, zweckmäßig mit einem niederen Alkyl, beispielsweise einem der vor- j stehend angegebenen Alkyle, wobei die Substituenten zwischen 1
' Äther kann auch ein Aralkyläther sein, beispielsweise ein
Phenyl-Alkyl- oder ein substituierter Phenyl-Alkyl-Äther, zweckmäßig mit einem niederen Alkyl, beispielsweise einem der vor- j stehend angegebenen Alkyle, wobei die Substituenten zwischen 1
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und 5 liegen können und Alkyle, zweckmäßig niedere Alkyle, etwa
wie vorstehend angegeben, oder Alkoxy-Gruppen, zweckmäßig niedere Alkoxy-Gruppen, beispielsweise die Oxyderivate der niederen Alkylanteile, wie vorstehend angegeben, oder Halo-Gruppen,
beispielsweise Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder Iodo-Gruppen sein j können. Vorstehend und nachstehend ist der Ausdruck "n;ederes : AIk-" als Bezeichnung für ein gesättigtes Kohlenstoffgerüst
anzusehen, das in allen Positionen Wasserstoffatome trägt, j außer dort, wo das Gerüst mit einer anderen Gruppe verbunden
wie vorstehend angegeben, oder Alkoxy-Gruppen, zweckmäßig niedere Alkoxy-Gruppen, beispielsweise die Oxyderivate der niederen Alkylanteile, wie vorstehend angegeben, oder Halo-Gruppen,
beispielsweise Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder Iodo-Gruppen sein j können. Vorstehend und nachstehend ist der Ausdruck "n;ederes : AIk-" als Bezeichnung für ein gesättigtes Kohlenstoffgerüst
anzusehen, das in allen Positionen Wasserstoffatome trägt, j außer dort, wo das Gerüst mit einer anderen Gruppe verbunden
i ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. ■
Wenn die Verbindung III ein 4-Ester ist, kann sie aus dem ent- i
sprechenden Ester des 3-Hydroxyphthalin-Anhydrids in gleicher |
! ι
! Weise wie der 4-Äther hergestellt werden. I
j ί
Das Phthalsäure-Anhydrid wird dann einer Friedel-Crafts-Reaktion·
mit Hydrochinon, Hydrochinondiäther oder Hydrochinondiester j
unterzogen. Die Athergruppen, mit denen gearbeitet wird, können j entweder sämtlich einander gleich sein oder sich voneinander ;
j unterscheiden; sie können gleich dem Ätheranteil in der 3er-' Position des Phthalsäure-Anhydrids sein, mit dem eine Reaktion
ι zu erfolgen hat, oder sich davon unterscheiden. Weil Jedoch
ι zu erfolgen hat, oder sich davon unterscheiden. Weil Jedoch
in einer anschließenden Phase dieser Reaktion die Athergruppen
ι oxidativ entfernt werden müssen, um einen Chinonanteil zu bil-
den, wird vorzugsweise irgendein schnell verfügbarer Äther
verwendet, und zwar insbesondere innerhalb dieser Kategorie das
verwendet, und zwar insbesondere innerhalb dieser Kategorie das
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p-Dimethoxybenzol. Bei der Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion
werden das 3-Hydroxyphthalsäure-Anhydrid oder seine Derivate in einem trocken reagierenden/ organischen Lösungsmittel
in Lösung oder Suspension aufgenommen. Das verwendete Lösungsmittel soll natürlich nicht hydroxylisch sein. Geeignet
als Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Nitrobenzol oder
Kohlenstoffdisulfid. Dem Gemisch wird wasserfreies Aluminiumchlorid im Überschuß, zweckmäßig im Überschuß von etwa 100 $
zugesetzt. Es gibt zwar keine spezielle Temperaturbeschränkung
für die Reaktion; die Reaktion ist aber bei Temperaturen unter 0° C relativ langsam und geht andererseits bei erhöhten Temperaturen
zu schnell vonstatten, so daß es sich als vorteilhaft erwiesen hat, die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchzufuhren,
d.h. etwa zwischen 10° und 30° G, zweckmäßig bei etwa 20° C. Dieser Lösung wird das Hydröchinonderivat in einem entsprechenden
Lösungsmittel zugesetzt. Es wird ein Überschuß des Hydrochinonderivats benutzt, zweckmäßig ein Überschuß von 100 ?
gegenüber dem Anhydrid. Das Reaktionsgemisch wird heftig umgerührt
und nach Abschluß der Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur für etwa 12 bis 36 Stunden fortgesetzt.
Die Reaktion wird dann beendet, indem das Reaktionsgemisch in
ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen wird. ! Die Schlemme wird kräftig gerührt und dann mit einem mit Was- j
ser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel extra- !
hiert. zweckmäßig mit einem Halogen-Kohlenwasserstoff wie j
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Chloroform. Es können gegebenenfalls auch andere organische i
, Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, ■
eingesetzt werden. Während der Extraktion kann sich ein Teil
der gewünschten Ketosäure niederschlagen und wird durch Fix- .
tration gesammelt. ■
Der organische Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, mit einer, schwachen wässerigen Base, zweckmäßig gesättigtem Alkalimetallkarbonat
oder -bikarbonat, z.B. Natriumkarbonat oder -bikarbonat, extrahiert. Der wässerige basische Extrakt wird nach dem Waschen
mit einer frischen Probe des organischen Lösungsmittels, das
im vorhergehenden Schritt verwendet wurde, angesäuert, und
zwar zweckmäßig mit einer Mineralsäure, vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure, dann gekühlt, zweckmäßig auf eine Tem- ;
im vorhergehenden Schritt verwendet wurde, angesäuert, und
zwar zweckmäßig mit einer Mineralsäure, vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure, dann gekühlt, zweckmäßig auf eine Tem- ;
; peratur zwischen -5° und + 5° C, und der so entstehende Niederschlag
wird ausgeschieden, zweckmäßig durch Filtration. Man '-.
erhält damit ein Produkt der allgemeinen Formel (I) im vor- : stehenden Schema, das, abgesehen davon, daß die Feuchtigkeit
noch durch Trocknen entfernt werden muß, von ausreichender
Reinheit zur Verwendung in der nächsten Reaktionsphase ist. ,
noch durch Trocknen entfernt werden muß, von ausreichender
Reinheit zur Verwendung in der nächsten Reaktionsphase ist. ,
■ Die Verbindung (I) wird dann durch Reaktion mit einem zyklo- j
dehydrierenden Mittel in das entsprechende Anthrachinon (II) :
umgewandelt. Jedes Reaktionsmittel, das in dieser Weise eine j O-Benzoylbenzölnsäure dehydriert, kann benutzt werden. Als ge- .'
eignete Reaktionsmittel können Phosphorpentoxid, Polyphosphor- J
-H- ■
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! säure, wasserfreies Hydrogenfluorid und konzentrierte Schwefel- !
! säure genannt werden, wobei letztere zu bevorzugen ist. Die ]
Verbindung (I) wird dann portionsweise einem erheblichen Überschuß
in Bewegung gesetzter konzentrierter Schwefelsäure zuge-
setzt. Nach Abschluß der Zugabe wird das Gemisch unter ständigem
Rühren mäßig erwärmt, zweckmäßig auf etwa 70° bis 90° C, und
Rühren mäßig erwärmt, zweckmäßig auf etwa 70° bis 90° C, und
zwar für eine.Dauer von etwa 15 bis etwa 40, zweckmäßig etwa '
20 Minuten. Das nun entstandene blaufarbige Gemisch wird auf i
Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktion beendet, indem das \ Gemisch auf zermahlenes Eis geschüttet wird. Das wässerige Ge- ;
misch wird dann mit einem mit Wasser unmischbaren organischen ; Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösungs- ;
I mittel, zweckmäßig einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vor- ι
zugsweise Chloroform, extrahiert, und der organische Extrakt j
mit verdünntem wässerigen Alkali und dann mit Wasser gewaschen, j
Im Anschluß daran wird der Extrakt getrocknet und das Lösungs- j mittel entfernt, um das gewünschte Produkt (II) entstehen zu J
lassen. Vorzugsweise wird die Verbindung (II) weiter gereinigt.
Eine solche Reinigung kann durch Umkristallisieren, zweckmäßig
aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol oder 2-Butanol : erreicht werden.
Eine solche Reinigung kann durch Umkristallisieren, zweckmäßig
aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol oder 2-Butanol : erreicht werden.
Die Verbindung (II) wird dann zur Verbindung (III) oxidiert.
Im Falle von Triäther wird die Verbindung (II) in einem re-
!aktionsinerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
Im Falle von Triäther wird die Verbindung (II) in einem re-
!aktionsinerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
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j I
: aufgenommen. In Anbetracht der Tatsache, daß der vorliegende : Schritt eine Oxidierung beinhaltet, soll das Lösungsmittel
i gegen eine Oxidation relativ inert sein. Es hat sich herausge-
■ stellt, daß hierfür Ketone, zweckmäßig Dialkylketone, Vorzugs- :
I j
S weise Aceton, but verwendet werden können. Vorzugsweise soll \
das Lösungsmittel dabei auf eine Temperatur in der Nähe sei- j 1 nes Siedepunktes erhitzt werden.
■ Der warmen Lösung wird nun ein erheblicher Überschuß des Oxi-
! dationsmittels zugesetzt. Vorzugsweise werden zwischen 2 und 6
! Mol, zweckmäßig etwa 3 bis etwa 5 Mol eines Oxidationsmittels
pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Es hat sich als ratsam : erwiesen, das Gemisch kurz mit Schall zu behandeln, um eine
I gleichmäßige Dispersion des Oxidationsmittels zu erzielen. Als i ι
' Oxidationsmittel ist Silber-(II)-Oxyd besonders geeignet. Das !
! Gemisch wird dann, zweckmäßig unter Rückfluß, erwärmt, und in j heftige Bewegung versetzt. Die Reaktion wird dann durch Zugabe
'. einer kleinen Menge Säure, zweckmäßig einer Mineralsäure, vorzugsweise
konzentrierter Salpetersäure, eingeleitet. Die Reaktion geht schnell vonstatten und ist innerhalb von 10 bis 30
Minuten als abgeschlossen anzusehen.
Die Säure soll eine starke Säure sein, wobei ihre Menge Jedoch ', kritscher als ihre Art ist. Die verwendeten Säuremengen müssen
gerade ausreichen, um das gesamte Silberoxid aufzulösen. Wenn
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• eine Säuremenge benutzt wird, die wesentlich größer ist, dann
stört das in der Säure vorhandene Wasser die Reaktion und die Ausbeute wird umso niedriger. Das Reaktionsgemisch wird dann
filtriert und der Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen und
j ■ . i
unter Unterdruck getrocknet, um die entsprechende 4-Äther-Verbindung
(III) in ausreichender Reinheit zu erhalten, die dann an der nächsten Reaktionsphase teilnimmt.
Wenn die Verbindung (II) Estergruppen in der ersten und vierten Position trägt (d.h., wenn R2 und R7, Alkyle sind), wird die Ver-i
bindung gespalten, um das freie Hydrochinonanalog zu ergeben.
Wenn die Verbindung (II) ein Hydrochinongefüge (Rp gleich R^
gleich H) hat, wird die Oxidation zur Verbindung (III) vorzugsweise unter Verwendung von Bleitetraacetat in Essigsäure erreicht.
Das 4-Hydroxychinizarinchinon oder dessen 4-Äther (Verbindung
III) wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure) in : ! einem organischen Lösungsmittel aufgenommen, und einer Diels-Alder-Kondensation
mit 2-Hydroxy-1,3-Butadiene 2-Ester unterzogen.
j Weil die Estergruppe in der zweiten Position des Butadiens in ι der übernächsten Phase der Reaktionsfolge entfernt wird, ist
deren Art in keiner Weise kritisch. Es kann deshalb irgendeine
; - 17 -
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einigermaßen leicht hydrolisierbare Estergruppe benutzt werden,
Dazu gehören Alkanoate, insbesondere niedere Alkanoate wie Acetat, Propionat, Butyrate, Valerat und dergleichen, Aroylester,
beispielsweise Benzoat und Naphthoat, und deren kernsubstituierte Derivate, Aralkanoate, zweckmäßig niedere Arylalkanoate,
wie niedere Phenylalkanoate, zweckmäßig Benzylacetate,
Benzylpropionat, Benzylbutyrat und dergleichen. Davon wer-
■ den das Acetat und das Benzoat wegen ihrer einfachen Verfügbarkeit
und des niedrigen Preises bevorzugt.
Die Reaktionen können in polaren oder nicht polaren Lösungs-"
mitteln durchgeführt werden. Es können Kohlenwasserstoff- : Lösungsmittel, zweckmäßigerweise aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Xylol oder Toluol, oder auch Halogen-Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform oder Methylenchlorid sowie Gemische beider Gruppen benutzt werden. Um die Ausbeute des gewünschten Addukts
ι zu verbessern, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, eine organische
Säure als Lösungsmittel oder Mit-Lösungsmittel zu benutzen. Es hat sich herausgestellt, daß niederalkanoische
ι Säuren, insbesondere Essigsäure, vorzuziehen sind. Es hat sich
ferner als zweckmäßig erwiesen, eine Lösung aus 5 bis 15 Ge- ;
' wichtsprozent der Reaktionsmittel in einem Gemisch des inerten '
Lösungsmittels und der Säure herzustellen. Ein Gemisch aus einem ί , Volumenteil Lösungsmittel und zwei Volumenteile der Säure hat j
j sich als geeignet erwiesen, obgleich auch Essigsäure zufrieden- !
; stellend wirkt. Um die Ausbeute des gewünschten Produktes opti- !
: - 13 - !
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mal zu gestalten, also eine Verbindung zu erzeugen, "bei der die
: Addition so erfolgt, wie es in Formel (IY) gezeigt ist, anstatt I in den 4a- und 9a-Positionen, muß die Reaktion unter den mildesten
Bedingungen, nämlich mit vernünftigen Reaktionsgeschwin-• digkeiten, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion
s also "bei Raumtemperatur, d.h. etwa zwischen 10° und 40° C,
j zweckmäßig bei etwa 20° C, und zwar für etwa 2 bis 6 Tage, unter
■ Rühren, durchgeführt. Bei etwa 20° C beträgt die Zeit für den
j Abschluß der Reaktion etwa 4 Tage. Das Addukt (IV), das in der ; Reaktion entsteht, scheidet sich gewöhnlich als Niederschlag
I aus und kann durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt ! werden. Das Addukt kann dann, zweckmäßig durch Waschen mit Wasser
und nachfolgende Vakuumtrocknung gereinigt werden. Das j Addukt (IV) wird dann zum phenolischen Tautomer (V) enolisiert.
ί Die Enolisierung wird durch Behandlung des Produktes (IV) mit
einem Protonenacceptor oder einem Protonenspender in einem gej eigneten organischen Lösungsmittel erreicht. Es hat sich heraus-
i gestellt, daß Salze von Alkanoin-, Aroin- oder Aralkanoinsäure,
beispielsweise Acetate, Butyrate, Benzoate, Naphthoate,
! Phenylacetate, Phenylpropionate und dergleichen, in Gegenwart ί der entsprechenden Säure, zweckmäßig der gleichen Säure wie
i die, die das Anion des Salzes bildet, mit Vorteil benutzt werden
können. Vorzugsweise wird die Verbindung in einem Alkanoinsäure-Lösungsmittel
erwärmt, das entweder ein Alkalisalz dieser Säure, oder Mineralsäure oder p-Toluonsulfosäure enthält.
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In einer bevorzugten Variante der Reaktion wird das Addukt in ;
Eisessig bei einer Temperatur kurz unter dessen Siedepunkt auf- j , gelöst und der Protonenacceptor, vorzugsweise wasserfreies
Natriumacetat, zugegeben. Es genügt, eine Menge von 0,1 bis ! 0,3 Milligramm des Protonenacceptors pro Mol Addukt zu verweni
den. Die Enolisierung geht sehr schnell vonstatten; es ist jef
doch wünschenswert, die Erwärmung für 1 bis 2 Minuten nach der
Zugabe fortzusetzen.Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raum-
: temperatur abgekühlt, ausreichend Wasser zugegeben, um das
I enolisierte Addukt abzuscheiden, das dann, zweckmäßig durch I Filtration, entfernt wird. Dann folgt das Waschen und die
; Vakuumtrocknung. Die Zwei-Phasen-TJmwandlung von Diels-Alder-
! Addukten (IV) in die entsprechenden 9-Ketone (VI) kann mit
• einer Erwärmung der Verbindungen (IV) zusammen mit einer klei-'
nen Menge einer starken Säure in einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel (z.B. niederen Alkoholen) gefolgt \ von einer Aufbereitung, wie vorstehend für (VI) beschrieben,
! kombiniert werden. Diese Alternative führt zu Ausbeuten ähnlich ! wie bei der Zwei-Phasen-Reaktion.
Der Enolester (V) wird dann zum entsprechenden 9-Keton (VI)
hydrolysiert. Während die Hydrolyse selbst ein an sich bekannter Schritt ist, muß außerordentliche Sorgfalt darauf verwendet
werden, daß im Verlauf dieser Phase das Vorhandensein von Oxidationsmitteln, insbesondere Luft, auf einem absoluten
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Minimum gehalten wird, um eine ungewollte Aromatisierung des
gesättigten allzyklischen Rings zu. vermeiden. Dieses Ziel wird zweckmäßig durch Entgasen des Reaktionsmediums und Durchführung
der Reaktion in Gegenwart eines praktisch inerten Gases erreicht. Zu diesem Zweck kann irgendein inertes Gas oder
Stickstoff "benutzt werden, wobei Stickstoff aus Gründen der Billigkeit "bevorzugt wird. Im vorgeschlagenen Verfahren wird
■! der Enolester (Y) in einem Alkanol, zweckmäßig einem niederen
] Alkanol, wie Äthanol, suspendiert, diese Suspension entgast
; und der Behälter mit Stickstoff durchgespült. Der Suspension wird dann ein Überschuß an Mineralsäure, vorzugsweise 6n-Salssäure,
zugesetzt, weil diese Säure keine oxidierenden Eigenschaften hat. Der· Vorgang der Entgasung und der Spülung
mit Stickstoff wird wiederholt, das Gemisch unter Rückfluß ■ für etwa 4 bis 8 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, erwärmt,
dann auf Raumtemperatur, also ca. 20° C, abgekühlt und mit wasser verdünnt. Das wässerige Gemisch wird dann mit einem
unmischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Halogen-Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das !lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird gereinigt und
\ enthält das gewünschte 9-Keton (VI).
; Die weitere Reinigung des 9-Ketons kann chromatografisch
' durchgeführt werden. Wenn mit kleinen Mengen gearbeitet wird, : hat sich die Chromatographie auf Siliciumoxidgelplatten und
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eine Eluierung mit 5 $> Hexan in Chloroform oder 3 $ Methanol
; in Methylenchlorid als wirkungsvoll erwiesen. Zu beachten ist,
daß dabei das Produkt (VI) keine einzige Verbindung ist, sondern \
; in Methylenchlorid als wirkungsvoll erwiesen. Zu beachten ist,
daß dabei das Produkt (VI) keine einzige Verbindung ist, sondern \
ein regioisomeres Gemisch der 1- und 4-Äther bzw. der Phenole. :
Bei bestimmten Reaktionen scheidet sich das S-Keton direkt aus ; dem wässerigen äthanollsehen Reaktionsgemisch aus, das im j
4-Kethoxy—Regioisomer angereichert ist. :
Diese Regioisomere können durch Differentialkristallisierung j
abgetrennt werden. Es hat sich als sehr nützlich erwiesen, | diese Kristallisierung In Äthanol durchzuführen. Das 4-Isomer j
Ist weniger löslich und kann ohne weiteres aus dem 1-Isomer [
durch Behandlung mit siedendem Äthanol, gefolgt durch Filtration, abgetrennt werden. Es hat sich als ausreichend erwiesen, nachein-^
ander zwei Behandlungen in dieser Weise durchzuführen, um das
1—Isomer vom 4—Isomer zu trennen. Es versteht sich, daß ein be- j stlmrater Verlust von 4—Isomer in der in dieser Weise behandelten I
1—Isomer vom 4—Isomer zu trennen. Es versteht sich, daß ein be- j stlmrater Verlust von 4—Isomer in der in dieser Weise behandelten I
j Lösung auftritt; dieses kann Jedoch durch bekannte Kristall!- '■
satlonsverfahren zurückgewonnen werden. Es können auch andere
. Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Isoamylalkohol für die
Trennung benutzt werden, die aber keine besonderen Vorteile
. Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Isoamylalkohol für die
Trennung benutzt werden, die aber keine besonderen Vorteile
bieten.
Während vorzugsweise die genannte Wiederauflösung der Regio-.
isomere vor dem Äthynylierungsschritt durchgeführt wird, gehen
! die Reaktionen aber auch ohne diesen Schritt vonstatten und die
! die Reaktionen aber auch ohne diesen Schritt vonstatten und die
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Wiederauflösung kann dann in einer späteren Phase durchgeführt werden. Irgendwelche Anmerkungen, die nachstehend in bezug auf
die 4-Hydroxy-Verbindung oder den 4-Äther gemacht werden, gelten
also in gleicher Weise für das Gemisch der entsprechenden 1- und 4-Regioisomere. !
Bemerkenswert ist, daß die Behandlung der 1- und 4-Methyläther ' nach Formel VI (R1 gleich CH^) mit wasserfreiem Aluminium-'
chlorid in Methylenchlorid eine hohe Ausbeute der entsprechen- ; den 1- und 4-Hydroxyderivate (VI) (R1 gleich H) ergibt, was
■ eine Alternative für die letzteren Verbindungen bietet.
Die Äthynylierung der Verbindung nach Formel (VII) kann durch Reaktion mit einem Äthynyl-Grignard-Reaktionsmittel durchgeführt1
werden. Beim bevorzugten Lösungsweg wird Acetylen gereinigt, zweckmäßig durch aufeinanderfolgende Passage durch Aluminium-
; oxid und konzentrierte Schwefelsäure und Einperlen in ein ge- i
ι
eignetes ätherisches Lösungsmittel, bis das Lösungsmittel mit einer ausreichenden Menge Acetylen gesättigt ist; dann wird
das Einperlen weiter fortgesetzt. Es können auch Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther benutzt werden; frisch
destilliertes Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff, wird jedoch bevorzugt. Die Acetylen-Lösung
wird dann in üblicher Weise in das entsprechende Grignard-Reaktionsmittel
umgewandelt, d.h. eine bestimmte Menge eines
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geeigneten Alkyl-Grignard-Lösungsmittels, vorzugsweise ein
Mederalkyl-Magnesiumhalogenit, zweckmäßig Äthylmagnesium-■
halogenit, in einer ätherischen Lösung, wird in Partien züge-
• setzt. Wenn das gesamte G-rignard-Reaktionsmittel zugesetzt ist,
' wird der Durchgang von Acetylen beendet und weniger als eine 'äquimolare Menge einer Lösung der Verbindung (71), die vorzugsweise
etwa 0,01 - 0,2 Mol relativ zum Grignard-Reaktionsmittel ;ausmacht, wie es vorstehend hergestellt worden ist, wird in
j einem ätherischen Lösungsmittel, vorzugsweise in trockenem Tetra-!
jhydrofuran, zugesetzt. Das Gemisch wird dann, zweckmäßig bei
Raumtemperatur und unter inerter Atmosphäre für etwa 12 bis 18 j I Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann, vorzugsweise
j durch Zugabe einer kalten gesättigten Ammoniumchloridlösung
ι j
oder wässeriger Oxalsäure, abgeschreckt, die organische (ätherische)
Phase beiseite gestellt und aufbewahrt und die wässerige Phase mit einem nicht hydroxyl!sehen, mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat, extrahiert. Der Athylacetatextrakt und der Ätherextrakt werden dann
kombiniert, getrocknet und bis zur Trocknung verdampft, wobei das Äthynylcarbinol (YIII) entsteht. Dieser Rückstand kann weiter
gereinigt werden.
|Die Art der Reinigung ist nicht entscheidend; sie hängt von den
verfügbaren Mengen ab. Es hat sich herausgestellt, daß eine Chromatographie auf Siliciumoxid, unter Verwendung eines Gemisches
eines Alkanols mit einem Alkylenhalogenid als Eluierungs-
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mittel, zweckmäßig 3 $>
Methanol in Methylenchlorid, benutzt ι
werden kann. j
l Das in dieser Weise erzeugte Äthynylcarbinol (YIII) wird dann
hydriert, um die gewünschte 9-Hydroxy-9-Acetyl-7erbindung (IX) zu bilden. Wenn der Substituent in der 4er-Position eine
Methoxy-G-ruppe ist, ist diese Verbindung (+)-7-Deoxydaunomycinon
wenn der Substituent in der Position 4 eine Hydroxy-Gruppe ist,
ist die gebildete Verbindung (+)-7-Deoxyca:rminomycinon.
• Bei diesem Vorgang wird das Äthynylcarbinol (VIII) in einem
reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittel, zweckmäßig ι einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylen-
' chlorid oder dergleichen, aufgenommen. Ferner wird eine frische
; Lösung von Quecksilberionen hergestellt, vorzugsweise in Gegen-
: wart einer Mineralsäure. Die Herkunft des Quecksilberions ist
ι nicht kritisch; es können Salze von Mineral säuren, wie Queclcsilbersulfat,
oder Salze von organischen Säuren, wie Quecksilber-{-acetat,
oder das gelbe Quecksilberoxid selbst benutzt werden. Es ist allgemein vorzuziehen, gelbes Quecksilberoxid in einer
kleinen Menge Wasser zu benutzen, das etwa 15 Volumenprozent
; konzentrierter Schwefelsäure enthält. Die oxidische Lösung wird
' auf eine Temperatur zwischen 60 und 80° C erwärmt, die Lösung des Carbinols zugesetzt und das Gemisch, zweckmäßig unter Rückfluß,
für etwa 2 bis 6 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden, erwärmt.
- 25 -
709822/1052
Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser s
abgeschreckt und mit einem geeigneten Lösungsmittel, beisplels-
weise einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmit- :
tel, wie Chloroform oder dergleichen, extrahiert. Die organischen
Extrakte werden dann gewaschen, mit einer milden Base,
vorzugsweise gesättigtem ITatriumbikarbonat, behandelt, um Rück- ■ Standspuren von Säure zu entfernen, dann getrocknet und so vom ; ,' Lösungsmittel befreit. Das Rückstandsmaterial, nämlich die Ver- j
vorzugsweise gesättigtem ITatriumbikarbonat, behandelt, um Rück- ■ Standspuren von Säure zu entfernen, dann getrocknet und so vom ; ,' Lösungsmittel befreit. Das Rückstandsmaterial, nämlich die Ver- j
I
; I
' bindung (IX), kann dann weiter gereinigt werden, zweckmäßig j
durch Chromatographie, vorzugsweise auf Siliciumoxldgel, um \
■ ein racemisches G-emisch des gewünschten Produktes zu ergeben. \
In einem Alternativverfahren können die Verbindungen (Till)
durch Umrühren mit Quecksilberacetat bzw. Trifluoracetat in | einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ;
durch Umrühren mit Quecksilberacetat bzw. Trifluoracetat in | einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ;
Äthylacetat, in die 9-Acetate oder Trifluoracetate der Yer- j
j i
bindungen (IX) umgewandelt werden. Unter diesen Reaktionsbe- ''
dingungen führen bestimmte Verbindungen der Type YIII direkt j
r ι
oder zum Teil zu den freien 9-Hydroxy-Verbindungen (IX), die
wie vorstehend erwähnt isoliert werden. Eine anschließende Behandlung der 9—Ester durch verdünnte wässerige Basen ergibt
die freien 9-Hydroxy-Yerbindungen (IX), die isoliert und ge-
wie vorstehend erwähnt isoliert werden. Eine anschließende Behandlung der 9—Ester durch verdünnte wässerige Basen ergibt
die freien 9-Hydroxy-Yerbindungen (IX), die isoliert und ge-
ι reinigt werden, wie es vorstehend beschrieben wurde. ;
j j Wie vorstehend erwähnt, kann die Verbindung der allgemeinen I
Formel (IX), bei der der 4er Substituent eine Methoxy-Gruppe j
- 26 - !
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ist, nämlich das (+)-7-Deoxydaunomycinon, sowie die bei
; der er eine Hydroxy-Gruppe ist, nämlich (+)-7-Deoxycarminomycinon,
durch eine Reaktionsfolge, die über eine benzylische
J Bromierung geht, in die 7-hydroxyl!erten Verbindungen umge- \
! j
: wandelt werden. j
I
ι
: I
j Obgleich ein entsprechendes chemisches Verfahren unter Ver- !
wendung von N-Bromosuecinimid bei verwandten, jedoch ver- j
schiedenen Substraten von Wong und anderen (Canad. J. Chem.,
■ 51, 446, (1973)) beschrieben wurde, ist das dortige Reaktions- j
mittel allgemein unbefriedigend, wenn es auf die Zwischenproduk-
I te der vorliegenden Erfindung angewendet wird. j
Die Verbindung (IX) (entweder als das Gemisch von Regioisomerenj
oder des 4-Äthers oder Hydroxyisomers) wird mit einer Quelle
freier Brom-Radikale unter Bedingungen behandelt, die die
, Bildung von Hydrobromsäure wesentlich reduzieren.
Zweckmäßig wird die Verbindung (IX) in einem inerten, nicht polaren organischen Lösungsmittel aufgenommen. Brom, ein geeignetes
Lösungsmittel, wird in Gegenwart einer Quelle freier Radikale zugefügt, zweckmäßig einer Quelle ultravioletten
Lichts. Die Konzentration von Hydrobromsäure wird reduziert, um Zustände einer ionischen Bromierung auszuschließen, und
ein Strom inerten Gases, zweckmäßig ein Strom Stickstoff, wird ständig durch das Reaktionssystem geleitet. Zur Beseitigung
- 27 -
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der Säure können auch andere Mittel benutzt werden. Speziell ; wird trockener Stickstoff durch eine verdünnte Lösung von
ι (+)-7-Deoxydaunomycinon in Tetrachlor-Kohlenstoff durchgeperlt.
; Die Lösung wird mit einer Tageslichtlampe bestrahlt, während eine verdünnte Lösung Brom in Tetrachlor-Kohlenstoff zugefügt
wird (in großem, beispielsweise 2-6fachem Überschuß) während
der Dauer von mehreren Stunden, beispielsweise 1 bis 4 Stunden, und zwar unter stetigem Durchperlen von Stickstoff und unter
Umrühren. Das bromierte Material wird als solches nicht isoliert sondern lediglich konzentriert. Das bromierte Material wird
ι dann hydrolysiert, um das Brom in der 7er-Position durch ein
Hydroxyl zu ersetzen. Die Hydrolyse kann in einer Stufe oder in
' zwei Stufen erfolgen.
■ Bei der einstufigen Methode wird Wasser, eine milde Base, beispielsweise
ein wässeriges Alkali, und ein alkalisches Erdnetallkarbonat, beispielsweise Natriumkarbonat oder Kalziumkarbonat,
benutzt. Die Hydrolyse kann in einem im wesentlichen nicht wässerigen Medium erreicht werden, indem eine Lösung des
bromierten Materials in einem organischen Lösungsmittel über
! ein Aluminiumoxid- oder Siliciumoxidgel geleitet wird. Bei der Durchführung der Reaktion in einer im wesentlichen trockenen
Umgebung - weil anderenfalls das Aluminiumoxid oder das Siliciumoxidgel
Klumpen bilden würde - ist es ratsam, daß entweder das Lösungsmittel oder das Aluminiumoxidgel oder das Silicium-
- 28 -
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- 38t -
oxidgel etwas Wasser, zweckmäßig bis zu 10 Gewichtsprozent, j
enthält. Vorzugsweise laufen der in Chloroform aufgenommene j
Rückstand und die Chloroformlösung durch Siliciumoxid, entweder !
in der Form einer Siliciumoxidgelsäule oder einer Siliciumoxid- '■
gelplatte. Eine Eluierung mit einem geeigneten Lösungsmittel,
j beispielsweise 3 $ Methanol in Methylenchlorid, ergibt ein Ge- ;
misch von Daunomycinon, epi-7-Epidaunomycinon und zurückgewonnene
Ausgangsstoffe in einem Verhältnis von etwa 2:3:1,5·
j Bei der zweistufigen Hydrolyse wird das bromierte Material mit \
einem geeigneten Derivat einer Alkanoinsäure behandelt; es kann i dazu ein Ester oder noch besser ein Silbersalz einer alkalischen
j Säure benutzt werden. Am besten eignet sich Silbertrifluorace-
[ tat. Das in dieser Weise entstehende 7-Trifluoracetat kann ohne
1 weiteres entfernt werden, zweckmäßig mit einer milden Base, um
• das gewünschte 7-Hydroxy-Derivat zu ergeben.
' Das Epidaunomycinon kann ohne weiteres durch Säure-Epimerisation
j in das gewünschte Daunomycinon umgewandelt werden. Bei diesem
' Vorgang wird das Epidaunomycinon in Trifluoressigsäure aufgej
nommen; dann läßt man es bei Raumtemperatur für 1 bis 3 Stunden stehen. Dann wird es in Wasser abgeschreckt, mit einem mit Was-
ser nicht mischbaren, polaren nicht hydroxyl!sehen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, ge-
j trocknet und chromatographiert, wie es vorstehend angegeben
709822/1052
wurde, um das gewünschte Daunomycinon in einer Ausbeute von
ca. 75 $ zu ergeben.
ca. 75 $ zu ergeben.
Eine vollkommen parallele Folge einer benzylischen Bromierung,
Solvolyse und säurekatalysierten 7-Epimerisation wird mit
(+)-7-Deoxycarminomycinon durchgeführt, um (+)-Carminomycinon ;
zu ergeben. I
Ein Alternativweg zu (+)-7-Deoxycarminomycinon kann durch 0- i
Demethylierung von (£)-7-Deoxydaunomycinon durch wasserfreies j
Aluminiumchlorid in einem inerten organischen lösungsmittel, !
wie Benzol oder Methylenchlorid bei Temperaturen von 10 bis i 35°, vorzugsweise 20°, für die Dauer von etwa 16 Stunden be- j
schritten werden. Unter den gleichen Bedingungen wird (+)- \ Daunomycinon selbst O-demethyliert, um (4;)-Carminomycinon in j
guter Ausbeute zu ergeben; das natürliche (+)-Daunomycinon re- J agiert in der gleichen Weise, um (+)-Carminomycinon zu ergeben.
Diese Vorgänge zeigen, daß der synthetische Zugang zur Carminonycinon-Serie verfügbar ist, entweder indem mit den 5-Hydroxy-Varianten von Dichinon (III) ausgegangen wird, oder indem die
vorstehenden tetrazyklischen Daunomycinonderivate oder der
4-Methyläther (VII) (R1 gleich CH-) demethyliert werden.
Diese Vorgänge zeigen, daß der synthetische Zugang zur Carminonycinon-Serie verfügbar ist, entweder indem mit den 5-Hydroxy-Varianten von Dichinon (III) ausgegangen wird, oder indem die
vorstehenden tetrazyklischen Daunomycinonderivate oder der
4-Methyläther (VII) (R1 gleich CH-) demethyliert werden.
Das erfindungsgemäß hergestellte synthetische (+)-7-Deoxydaunomycinon
dient nicht lediglich als Vorstufe für brauchbare
Antitumorsubstanzen, sondern auch als neues und empfindliches
Antitumorsubstanzen, sondern auch als neues und empfindliches
Reagenz für bestimmte Metallionen, unter anderem Kobalt (II),
30
709822/1052
ι Nickel (II), Kupfer (II) und Zirkon (IV). In Gegenwart der
. obigen zweiwertigen Ionen wurde eine verdünnte (0,2 bis 0,4
j Mol) Lösung von (+)-Daunomycinon in Methanol lila gefärbt;
1 mit Zirkonium (IV) entwickelte sich eine lachsrosa Farbe. Die
i untere optische Peststellungsgrenze für Kobalt (II) betrug
! 3 x 10~8 M.
j Die optische Auflösung von synthetischem (+)-Daunomycinon wird
durch die herkömmliche Methode der Umwandlung in diastereomere j ! Derivate durchgeführt, und zwar unter Verwendung eines chiralen i
■ Auflösungsmittels (Ct. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Com-
I pounds", McG-raw Hill, 1962, Chapter 4). In der bevorzugten
j Variante wird (+)-Daunomycinon mit 1-Menthoxyacetylchlorid in
; Pyridin monoverestert und die diastereomeren C-7-Ester werden
durch sorgfältige Chromatographie getrennt; der vom (+)-Daunomycinon
abgeleitete Ester wird mit verdünnter Base ge-
i reinigt, um (+)-Daunomycinon zu ergeben.
j Das Datmomycinon und seine Analoge können durch bekannte Me- : thoden in die entsprechenden Glykoside umgewandelt werden.
I Beispiel I
j 2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-6-Methoxybenzoinsäure (I)
j 3-Methoxyphthalanhydrid (17,8 g, 0,1 Mol) wurde in 100 Milli-
- 31 -
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liter trockenem Methylenchlorid in Suspension gebracht (zuvor j über wasserfreiem Kaliumkarbonat destilliert). Der Suspension
; wurde wasserfreies Aluminiumchlorid in einer Partie zugefügt '
(30,5 g, 0,23 Mol). Die Suspension, die sich schnell hellgelb '
' färbte, wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Eine ;
■ ι
Lösung p-Dimethoxybenzol (27,6 g, 0,2 Mol) in Methylenchlorid
, (100 ml) wurde der kräftig gerührten Lösung langsam zugesetzt. j
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25° gerührt und auf '
Eis (300 g) und konzentrierte Salzsäure (50 ml) gegossen. Die | Schlemme wurde 30 Minuten lang gerührt und mit Chloroform (4 x
150 ml) extrahiert. Ein weißer Niederschlag in Suspension in j
■ der wässerigen Schicht wird durch Filtration aufgefangen. Der ;
t i
; organische Extrakt wurde einmal mit Wasser (200 ml) und dann !
! I
mit gesättigtem Natriumbikarbonat (4 x 150 ml) gewaschen. Der ;
■ wässerige Bikarbonatextrakt wurde einmal mit Chloroform (150 ml)!
: i
• gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das !
i Gemisch wurde dann im Eisbad gekühlt und filtriert. Der Rück- j
stand wurde mit Wasser gut gewaschen, im Vakuum getrocknet und j mit dem weißen Niederschlag kombiniert, um 2-(2!,5'-Dimethoxybenzoyl-6-Methoxybenzolnsäure
(I) als einen blaß-gelben Fest-
ί stoff zu ergeben (13g, 41 # Ausbeute). Schmelzpunkt: 180 -
182° C (von Äthanol), IR (KBr) 2,95, 5,72 μ; NMR (CDCU) S ,
j 7,60 - 6,80 (m, 6H), 6,10 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),
! 3,49 (s, 3H).
j 7,60 - 6,80 (m, 6H), 6,10 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),
! 3,49 (s, 3H).
- 32 -
709822/1052
; Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung
von Hydrochinon anstelle von p-Dimethoxybenzol, erhält man die entsprechende 2-(2',5'-Dihydroxybenzoyl-6-Methoxybenzolnsäure.
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch bei Verwendung von 3-Acetoxy- oder 3-Benzoyloxyphthalsäure-Anhydrid anstelle
von 3-Methoxyphthalsäure-Anhydrid, erhält man die entsprechende
2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-6-Acetoxy- und 6-Benzoyloxybenzoinsäuren.
Entsprechend dem unmittelbar vorstehenden Alternativverfahren erhält man bei Verwendung von Hydrochinon anstelleVon p-Dimethoxj
benzol die entsprechenden 2-(2!,5'-Dihydroxybenzoyl)-6-Acetoxy-
und 6-Benzoyloxy-Benzoinsäuren.
1,4,5-Trimethoxyanthrachinon (II)
2-(2',5f-Dimethoxybenzoyl)-6-Methoxybenzo'insäure (II) (3 g,
0,01 Mol) wurde in Partien und unter Rühren einer Menge von 20 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Nach Zugabe wurde
das Gemisch im Dampfbad unter konstantem Rühren für die Dauer von 20 Minuten erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerdrücktes
Eis (400 g) gegossen und mit Chloroform (3 x 100 ml)
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 2 % wässeriger Natriumhydroxidlösung (10 χ 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen,
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet _ „
709822/1052
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das 1,4,5-Trii
methoxyanthrachinon (II) als einen bräunlich-gerben Feststoff (2,7 g, 90 $> Ausbeute) entstehen zu lassen. Die Rekristalli- ; sation aus Äthanol ergab gelbe Kristalle; Schmelzpunkt: 201 - \ 203° C; IR (CDCl3), 5,92 μ; NMR (CDCl3)S , 7,88 - 7,20 (m, 5H), : 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, 6H), errechnet: C, 68,46; H, 4-70, ; ermittelt: C, 68,33; H, 4,82.
methoxyanthrachinon (II) als einen bräunlich-gerben Feststoff (2,7 g, 90 $> Ausbeute) entstehen zu lassen. Die Rekristalli- ; sation aus Äthanol ergab gelbe Kristalle; Schmelzpunkt: 201 - \ 203° C; IR (CDCl3), 5,92 μ; NMR (CDCl3)S , 7,88 - 7,20 (m, 5H), : 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, 6H), errechnet: C, 68,46; H, 4-70, ; ermittelt: C, 68,33; H, 4,82.
! Entsprechend den vorstehenden Torgängen, jedoch ausgehend von
! einer der anderen Benzo'insäuren, die nach dem Beispiel I her-
j
gestellt worden sind, erhält man 1,4,Dihydroxy-5-Methoxyantrachinon, 5-Acetoxy-1,4-Dimethoxy-Anthrachinon, 5-Benzoyloxy-1, 4-Dimethoxyanthrachinon, 5-Ac etoxy-1,4-Dihydroxyanthrachinon bzw. 5-Benzoyloxy-1,4-Dihydroxyanthrachinon.
gestellt worden sind, erhält man 1,4,Dihydroxy-5-Methoxyantrachinon, 5-Acetoxy-1,4-Dimethoxy-Anthrachinon, 5-Benzoyloxy-1, 4-Dimethoxyanthrachinon, 5-Ac etoxy-1,4-Dihydroxyanthrachinon bzw. 5-Benzoyloxy-1,4-Dihydroxyanthrachinon.
5-Methoxychinizarinchinon (III)
1,4,5-Trimethoxyanthrachinon (II) (0,596 g, 2 Millimol) wurde
in heißem Aceton (60 ml) aufgelöst und dieser warmen Lösung wurde Silberoxid (1 g, 8 Millimol) zugefügt. Eine kurze Schallbehandlung
ließ eine gleichförmige Dispersion des Oxidationsmittels erfolgen. Das Gemisch wurde dann bis zum Sieden auf
einem Dampfbad erhitzet und dabei mit einem magnetischen Rührer kräftig gerührt. Die Oxidation wurde dann durch Zugabe von 6n
- 34 709822/1052
; wässeriger Salpetersäure (2 ml) eingeleitet. Nach der Zugabe wurde
das Gemisch unter Rühren 20 Minuten abgekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser gewaschen und
im Vakuum getrocknet, um 5-Methoxychinizarinchinon (III) als
einen bräunlich-gelben Feststoff entstehen zu lassen (0,44 g,
I 32 io Ausbeute). Schmelzpunkt: 252-3° G (Zersetzung); IR (KBr),
j 5,94, 6,05 pi NMR (CDCl3)ί , 7,80-7,20 (m, 3H), 6,84 (s, 2H),
j 3,96 (s, 3H); errechnet: C, 67,1; H, 2,98; ermittelt: C, 66,4; : H, 2,92.
! Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung
j von 5-Acetoxy-1,4-Dimethoxyanthrachinon oder 5-Benzoyloxy-1,4-
! Dimethoxyanthrachinon anstelle von 1,4,5-Trimethoxyanthrachinon,
! erhält man das entsprechende 5-Acetoxychinizarinchinon oder
j 5-Benzoyloxychinizarinchinon.
\ Beispiel IV
j 5-Methoxychinizarinohinon (III)
Ein Gemisch aus 1^-Dihydroxy-S-Methoxyanthrachinon (80 mg,
0,3 Millimol) Bleitetraacetat (180 mg, 10 % Essigsäure) und
Essigsäure (0,3 ml) wurde in einer 5 Milliliter-Flasche für die Dauer von 10 Minuten bei' 25° C zusammengemahlen. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert und der Peststoff mit Wasser gewaschen. Der grobe Peststoff wurde dann in einem großen Vo-
- 35 -
709822/105 2'
lumen Aceton aufgenommen, die Lösung durch Celit filtriert,
über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum getrocknet, um 5-Methoxychinizarinchinon anfallen zu lassen (48 mg, 60 % Aus-.beute).
Die Spektren und der Schmelzpunkt dieses Chinons waren ! identisch mit den entsprechenden Werten der Probe, die nach der
Methode des Beispiels III synthetisiert wurde.
; Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung
ι von 1,4-Dihydroxy-5-Acetonxyanthrachinon oder 5-Benzoyloxy-
: anthrachinon anstelle von 1^-Dihydroxy^-Methoxyanthrachinon,
, erhält man das entsprechende 5-Acetonxychinizarinchinon oder
'. 5-Benzoyloxychinizarinchinon.
; Regioisomeres Gemisch von 1- und 4-Methyläthern von 6a, 7, 10,
I 10a Tetrahydro-1,9- und 4,9-Dihydroxy-5,6,11,12-Naphthacene-
S tetraon 9-Acetat (IV)
: 5-Methoxychinizarinchinon (III) (0, 3g, 1,12 Millimol) und
2-Acetoxy-1,3-Butadien (2,4 g, 21,4 Millimol) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Xylol (10 ml) und Essigsäure
(20 ml) bei Raumtemperatur für die Dauer von 4 Tagen gerührt. Ein gelber Feststoffniederschlag schied aus und wurde mit Wasser
gut gewaschen, liach Trocknen in Vakuum und Filtrieren durch
Siliciumoxidgel zur Entfernung von Polymeren erhielt man einen
- 36 -
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gelten Feststoff, bestehend aus dem regioisomeren Gemisch von
1- und 4-Methyläthern von 6a,7,10,1Oa-Tetrahydro-1,9- und
; 4,9-Dihydroxy-5,6,11,12-Naphthacenetetraon 9-Acetat (IY)
ί (0,3 g, 71 # Ausbeute). Schmelzpunkt: 165-9° C. IR (CDCl5),
5,71, 5,83, 6,01 p; NMR (CDCl5),? , 7,85-7,32 (m, 3H), 5,50
\ (m, IH), 4,05 (s, 3H), 3,80-3,45 (m, 2H), 2,70-2,35 (m, 4H),
2,20 (s, 3H).
i
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwen-
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwen-
dung von 2-Propionoxy— oder 2-Benzoyloxy-1,3-Butadien anstelle
!
ί von 2-Acetoxy-1,3-Butadien, erhält man das entsprechende 9-i
Propionat oder 9-Benzoat.
Propionat oder 9-Benzoat.
: Entsprechend erhält man bei Verwendung von 5-Benzoxychinizarin- j
; i
chinon anstelle von 5-Methoxychinizarinchinon ein regioisomeres
G-emisch der analogen 1-Benzyl und 4-Benzyläther.
Entsprechend erhält man bei Verwendung von 5-Acetoxychinizarinchinon
oder 5-Benzoyloxychinizarinchinon anstelle von 5-Methoxychinizarinchinon
ein regioisomeres Gemisch von 6a,7,10-Tetrahydro-1,9-
und 4,9-Dihydroxy~5,6,11,12-Naphthacenetetraon-1,9-Diacetat
und 4,9-Diacetat oder 9-Acetat 1-Benzoat bzw. 9-Acetat-4-Benzoat.
Entsprechend dem Hauptvorgang, jedoch unter Verwendung von 5-Hydroxychinizarinchinon
anstelle von 5-Methoxychinizarinchinon,
erhält man ein Gemisch von Regioisomeren von 6a,7,10,10a-Tetra-
709822/105 2
hydro-1,9- und 4,9-Dihydroxy-5,6,11r12-liaphthacenetetraon 9-Estern.
Regioisomeres G-emisch von 1—Methyl- und 4-Methyläthern von
7,1O-Dihydro-1,6,9,11- und 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12-Naphtha-
cenedion 9-Acetat (V)
Ein regioisomeres G-emisch von 1- und 4-Methyläthern von 6a,7*
10,1Oa-Tetrahydro-1,9- und 4,9-Dihydroxy-5,6,11,12-Faphthacenetetraon
9-Acetat (IY) (0,58 g, 1 Mlllimol) wurde in 10 ml
I Eisessig "bei 130 "bis 140° aufgelöst. Dieser Lösung wurde wasser-
; freies Ilatriumacetat (0,164 g, 2,0 Millimol) in Partien züge- j
setzt. Nach der Zugabe wurde das G-emisch zusätzliche 2 Minuten ι
lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde j
• ausreichend Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen. Der '
! i
j niederschlag wurde mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum ge- ί
; trocknet, um ein isomeres Gemisch von 1-Methyl und 4-Methyläther
ί von 7,1O-Dihydro-1,6,9,11- und 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12-
i Naphthacenedion-9-Acetat (V) als einen roten Feststoff zu ergeben
(0,37 g» 100 % Ausbeute), Schmelzpunkt: 222-6° C. IR
' (GDCl5), 5,70, 6,18 u; NMR (CDOl5)(J , 13,80 (d, 1H), 13,40
(d, 1H), 8,04-7,28 (m, 3H), 5,60 (m, IH), 4,04 (s, 3H), 3,50
1 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
! Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von
.' einer der Verbindungen, die nach dem Beispiel V herge- _ 33 -
709822/1052
j stellt wurde, erhält man die entsprechenden regioisomeren Ge-, mische von 7,10-Dihydro-1,6,9,11- und 4,6,9,11 -Tetrahydroxy-
: 5,12,-Naphthacenedion-9-Ester Derivaten.
Regioisomeres Gemisch von 1-Methyl- und 4-Methyläthern von
7,10-Dihydro-1,6,11- und 4,6,11-Trihydroxy-5,9,12 (8H)-ITaphthae enetrion (VI)
j Die roten Enolacetate (V) (33,8 mg, 0,09 Millimol) wurden in : Äthanol (5 ml) in Suspension gebracht. Die Suspension wurde
ι entgast und mit Stickstoff gespült. Dann wurde dem Gemisch 6n
ι Salzsäure (0,1 ml) zugegeben, das erneut entgast und mit Stick-
! stoff gespült wurde. Das Gemisch wurde bei 80° bis 85° für die
! Dauer von 6 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Chloro-I
form (3 x 15 ml) extrahiert, und der Chloroformextrakt einmal
! mit Wasser (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
i getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen
j dunkelroten Rückstand (31 mg) anfallen zu lassen. Der Rückstand ■ wurde chromatographiert, und zwar auf Slliciumoxidpräparatplat-I
ten (Eluierung mit 5 5& Hexan in Chloroform), um ein regioisoraej
res Gemisch von 1-Methyl- und 4-Methyläthern von 7,1O-Dihydro-'
1,6,11- und 4,6,11-Trihydroxy-5,9,12(8H)-Naphthacenetrion (VI)
; als einen dunkelroten Peststoff zu ergeben (25,2 mg, 84 $>
Aus- ! beute). Schmelzpunkt: 230-234° C (Zersetzung); IR (CDCl,), 5,80,
! - 39 -
709822/1052
6,18 u; NMR (CDCl3)(V , 13,81, 13,30 (Singletten, Zwei-Phenol-Protone
des 4-Methoxyisomers), 13,70, 13,41 (Singletten, Zwei-, Phenol-Protone des 1-Methoxy-Isomers), 8,00-7,20 (m, 3H), 4,04
(s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,64 (m, 2H).
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung des 9-Benzoats anstelle des 9-Acetats erhält man das gleiche
Produkt.
; Wenn ein Gemisch you 1-Benzyl- und 4-Benzyläther anstelle der
entsprechenden 1-Methyl- und 4-Methylester benutzt wird, er-
j hält man das entsprechende 1-Benzyl- und 4-Benzyläthergemisch.
j Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von ! den regioisomeren Gemischen von 7,10-Dihydro-1,6,9,11- und
; 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12-Naphthacenedion 9-Acetat oder 9-Benzoat
erhält man das entsprechende Gemisch von 7,1O-Dihydro-1,6,11-
und 4,6,11-Tr hydroxy-5,9,12(8H)-lTaphthacenetrionen.
Y/enn entsprechend dem vorstehenden Vorgang ein Gemisch von Regioisomeren
von 6a,7,10,1Oa-Tetrahydro-1,9- und 4,9-Dihydroxy-5,
6,11,12-lTaphthacenetetraon 9-Estern oder die entsprechenden
Äther selbst benutzt werden, die entsprechend Beispiel V hergestellt worden sind, kann die Zwischenstufe des Beispiels VI
weggelassen werden und die vorstehenden Produkte werden direkt erhalten.
- 40 709822/1052
Beispiel VIII
4-Methyläther von 7,1O-Dihydro-4,6,11-Trihydroxy-5,9,12,
(8H)-Naphthacenetrion (YII)
Das Gemisch, von Isomeren, die entsprechend dem Hauptausführungs-
! beispiel im Beispiel "VII hergestellt wurden (50:50), wurde in
Äthanol zum Sieden gebracht und filtriert. Der Rückstand wurde
I
erneut in Äthanol zum Sieden gebracht und filtriert. Das NMR
erneut in Äthanol zum Sieden gebracht und filtriert. Das NMR
j des zweiten Rückstandes zeigte ein um mehr als 90 i» reines
4-Methyläther (VII). Schmelzpunkt: 242-2450C (Zersetzung).
Errechnet: C, 67,46; H, 4,14 - gemessen: C,66,97; H, 4,31.
: Entsprechend dem vorstehenden Vorgang bietet eine Behandlung
. der anderen Regioisomere, die nach dem Beispiel VII hergestellt werden, die Möglichkeit einer Trennung der Regioisomere in die
entsprechenden 1- und 4-Isomeren Komponenten.
4-Methyläther von 9-Äthynyl-7,1O-Dihydro,4,6,9,11-Tetra-
hydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion (VIII)
Acetylen, das dadurch gereinigt wird, daß es zunächst durch eine Säule Aluminiumoxid und dann durch konzentrierte Schwefelsäure
geleitet wird, wurde schnell durch frisch destilliertes Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff für die Dauer von
- 41 -
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1 Stunde geperlt. Äthylmagnesiumbromid (4- ml, 3,15 M in Äther,
12,6 Millimol) wurde in Partien zugesetzt. Sobald die Schaumbildung aufhörte, wurde eine portionsweise Zugabe der Äthyl-
12,6 Millimol) wurde in Partien zugesetzt. Sobald die Schaumbildung aufhörte, wurde eine portionsweise Zugabe der Äthyl-
Eagnesiumbromidlösung fortgesetzt, bis die gesamte Menge der |
i Lösung zugesetzt wurde. Der Durchgang von Acetylen wurde
unterbrochen, und das 4-Methyläther von 7,1O-Dihydro-4,6,11- '
Trihydroxy-5,9,12(8H)-U"aphthacenedion (TII) (40 mg, 0,12 MiIIi-!
mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise '
zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch bei ;
Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt.
Die dunkelblaue Lösung wurde sorgfältig gekühltem, gesättigtem,I wässerigem Ammoniumchlorid (200 ml) zugefügt und dann wurde
die wässerige.Phase mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte wurden mit Tetrahydrofuran-Lösung
kombiniert und einmal mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen
Die dunkelblaue Lösung wurde sorgfältig gekühltem, gesättigtem,I wässerigem Ammoniumchlorid (200 ml) zugefügt und dann wurde
die wässerige.Phase mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte wurden mit Tetrahydrofuran-Lösung
kombiniert und einmal mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen
dunklen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicium-
ί oxidpräparatplatten chromatographyei't. Eine Eluierung mit ι
3 Jb Methanol (Methylenchlorid) ergab ein 4-Methyläther von
9-Äthynyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion (YIII) (21,9 mg, 50 % Ausbeute. IR (CDCl3), 2,77,
3,04, 6,19 μ; NMR (CDCl3) cT , 13,88 (s, 1H), 13,48 (s, 1H), . 8,23-7,20 (m, 3H), 4,07-4,01 (d, 3H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,48 ; (d, IH), 2,10 (m, 3H; OH und CH2); Massenspektrum m/e 364
(M+), 346.
9-Äthynyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion (YIII) (21,9 mg, 50 % Ausbeute. IR (CDCl3), 2,77,
3,04, 6,19 μ; NMR (CDCl3) cT , 13,88 (s, 1H), 13,48 (s, 1H), . 8,23-7,20 (m, 3H), 4,07-4,01 (d, 3H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,48 ; (d, IH), 2,10 (m, 3H; OH und CH2); Massenspektrum m/e 364
(M+), 346.
- 42 -
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: Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung
der entsprechenden 4—Hydroxy-Verbindung serbst oder des 4-Benzyläthers anstelle des 4-Methyläthers, erhält man das
j entsprechende 9-Äthynyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion
oder dessen 4-Benzyläther.
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung I irgendeines der 1- und 4-regioisomeren Gemische, die nach dem
Beispiel VII hergestellt wurden, als Ausgangsmaterial, erhält man die entsprechenden 1- und 4-regioisomeren Gemische der enti
sprechenden 9-Äthynylkarbinole.
(+)-7-Deoxydaunomycinon (IX)
; Einer warmen, kräftig gerührten Lösung gelben Quecksilberoxids
ί
(78 mg) in Wasser (3 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
(78 mg) in Wasser (3 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
j (0,5 ml) wurde schnell eine Lösung von 4-Methyläther von
j 9-Äthynyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphtha-
! cenedion (VIII) (26 mg, 0,07 Millimol) in Chloroform (5 ml) zu-J
gesetzt. Das Gemisch wurde dann bei 70 bis 80° für die Dauer von 4 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser
(20 ml) gegossen und mit Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die
organischen Extrakte wurden in Sole und dann in Wasser gewaschen j und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rücki
stand wurde auf Siliciumoxidpräparatplatten Chromatograph!ert, ujn
! ein racemisches Gemisch von (+)-7-Deoxydaunomycinon (IX)
ί ' ~ - 43 -
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zu ergeben (10,9 mg, 40 # Ausbeute). NMR (CDCl^) S , 13,94
(d, 1H), 13,54 (s, 1H), 8,04-7,28 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,98
' (m, 4H), 1,92 (m, 2H); Massenspektrum m/e 382 (M+), 364, 339,
, 321. Die spektroskopischen und chromatographischen Eigenschaf-
ten dieses Materials waren identisch mit denen des 7-Deoxy-. daunomycinons aus natürlichem (+)-Daunomycinon.
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung des 9-Äthynyl-7,1O-Dihydro-4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Faphthacenedion
selbst anstelle des 4-Methyläthers erhält man (+)-7-Deoxycarminomycinon, rf (in 3 ^ MeOH-C^Cl2) gleich 0,44,
im Vergleich zu Daunomycinon (rf gleich 0,14).
Wenn entsprechend anstelle des 4-Methyläthers das 4-Benzyläther
benutzt wird, erhält man (+)-7-Deoxycarminomycinon 4-Benzyläther.
Wenn man ferner entsprechend dem vorstehenden Vorgang irgend-
! eines der 1- und 4-regioisomeren Gemische von 9-Äthynylkarbi-
nolen, die nach Beispiel IX hergestellt wurden, als Ausgangs-I
material benutzt, erhält man die entsprechenden 1- und 4-i regioisomeren Gemische der entsprechenden 9-Acetylkarbinole.
Regioisomeres Gemisch von 1- und 4-Methyläthern von 9-Acetyl-
i . ■ -44-
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7,10-Dihydro-1,6,9,11- und 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion 9-Acetat
Regioisomere Gemische von 1- und 4-Methylathem von 9-Äthynyl-7,10-Dihydro-1,6,9,11-
und 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion
(15 mg, 0,04 Millimol) und Quecksilberacetat (75 mg, 0,24 Millimol) wurden in Äthylacetat (10 ml) in
Suspension gebracht und das Gemisch über Nacht bei Raumtempe- ; ratur gerührt. Dann wurde Schwefelwasserstoffgas durchgeperlt,
: bis sich kein schwarzer Niederschlag mehr bildete. Das Reaktionsgemisch
wurde durch Celit filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf
Siliciumoxidpraparatplatten chromatographiert, und zwar unter Eluierung mit 10 $>
Hexan/Chloroform, um ein regioisomeres Ge-
: misch von 1- und 4-Methyläther von 9-Acetyl-7,10-Dihydro-'
1,6,9,11- und 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-Naphthacenedion
9-Acetat zu ergeben (4,2 mg, 25 # Ausbeute). IR (CDCl^), 5,75
, 5,32, 6,19 u; NMR (GDCl3)^ , 13,92 (s, 1H), 13,52 (s, 1H),
: 8,04-7,28 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,26-2,90 (m, 4H), 2,40-2,20
: (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); MS, mOe, 424 (M+, 7 $),
j 434 (3 #,) 374 (39 #), 364 (100 #).
ι Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung ;
ι j
der entsprechenden 1- und 4-Benzyläther anstelle des Gemisches j
von 1- und 4-Methyläthern, erhält man das entsprechende Gemisch |
des entsprechenden 9-Acetylacetats. Wenn jedoch das Gemisch,
- 45 -
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das den 1— und 4-Hydroxy-Verbindungen entspricht, nach dem vorstehenden
Vorgang zur Reaktion gebracht wird, erhält man di~ : rekt ein Gemisch des 1-Hydroxy-Isomers von (+)-7-Deoxydaunomycinon
bzw. (+)-7-Beoxycarminomycinon, und zwar in einer Gesamtausbeute
von 73 $.
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 4-Äther-Verbindung als solcher, die
nach den Beispiel IX hergestellt worden ist, anstelle der regioisomeren Gemische, erhält man das entsprechende 9-Acetylaceta+,. ;
nach den Beispiel IX hergestellt worden ist, anstelle der regioisomeren Gemische, erhält man das entsprechende 9-Acetylaceta+,. ;
Entsprechend allen vorstehenden Vorgängen, Jedoch unter Vervendung
von Quecksilbertrifluoracetat, Quecksilberpropionat, ;
Quecksilbervalerat oder Quecksilberbenzoat anstelle von Queck- ί silberacetat, erhält man aus den Äthern (VIII) das entsprechende
9-Acetyltrifluoracetat, -propionat, -valerat oder -benzoat. ;
Beispiel XII
ί
; Regioisomeres Gemisch von (+)-7-Deoxydaunomycinon und
ί
; Regioisomeres Gemisch von (+)-7-Deoxydaunomycinon und
dessen 1-Methoxy-Isomer
j Ein regioisomeres Gemisch von 1- und 4-Methyläthern von 9-Ace-
! tyl-7,10-Dihydro-1,6,9,11- und 4,6,9,11-Tetrahydroxy-5,12(8H)-I
liaphthacenedion-9-Acetat (3 mg, 0,07 Millimol) wurde in Äthanol
(5 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde entgast
- 46 -
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-si
und mit Stickstoff 3 x gespült. Dem entstehenden Gemisch wurde
0,05n wässeriges Natriumhydroxid (1 ml) zugegeben, und die
entstehende Lösung wurde entgast und mit Stickstoff gespült. Das Gemisch wurde dunkelblau und wurde bei Raumtemperatur 3
. Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerdrücktes
Eis (10 g) und 3n wässerige Salzsäure gegossen und mit Äthyl-
\ acetat (2 χ 10 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck abgezogen, und der Rückstand
wurde auf Siliciumoxidpräparatplatten Chromatograph!ert
und mit 10% Hexan/Chloroform eluiert, um ein Gemisch von
(+)-7-Deoxydaunomycinon und dessen 1-Methoxy-Regioisomer zu
ergeben (2,7 mg, 100 % Ausbeute).
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch stattdessen mit j
irgendeinem der anderen 9-Acetyl-9-Ester beginnend, die ent- ι
spechend Beispiel XI hergestellt worden sind, erhält man das entsprechende 9-Acetylkarbinol.
Beispiel XIII
■ Daunomycinon und Epi-Daunomycinon
■ Daunomycinon und Epi-Daunomycinon
' a) Trockener Stickstoff wurde schnell durch eine Lösung von (+)-7-Deoxydaunomycinon (7,1 mg) in Kohlenstofftetrachlorid
' (50 ml) durchgeperlt. Die Lösung wurde mit einer GE-Sonnenlampe
bestrahlt, während eine Lösung Brom in Kohlenstoff-
- 47 -
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tetrachlorid (2 ml, 0,1 M) sehr langsam unter Umrühren zu- '
gegeben wurde. Die Reaktion wird periodisch unter Verwendung
von h.p.l.c. überwacht (drei 2f χ 1,8" Corasilsäulen,
eluiert mit Chloroform in einer Waters h.p.l.c.-Einheit,
Durchflußrate 0,6 ml pro Minute). Die Bromzugabe und'die Be- ' strahlung wurden für 2 bis 3 Stunden fortgesetzt, bis das
h.p.l.c. ein Verschwinden von über 80 % des Ausgangsmaterials j zeigt. Die Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird ■ in Chloroform aufgenommen.
von h.p.l.c. überwacht (drei 2f χ 1,8" Corasilsäulen,
eluiert mit Chloroform in einer Waters h.p.l.c.-Einheit,
Durchflußrate 0,6 ml pro Minute). Die Bromzugabe und'die Be- ' strahlung wurden für 2 bis 3 Stunden fortgesetzt, bis das
h.p.l.c. ein Verschwinden von über 80 % des Ausgangsmaterials j zeigt. Die Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird ■ in Chloroform aufgenommen.
b) Eine 0,5 ml Siliciumoxidgel TLC-Platte (F-254, EM Lab Nr.
5769-9H) wurde durch Eluierung mit 3 fi Methanol in Methylen- I
chlorid vorbehandelt und in einer Haube luftgetrocknet. Die ;
Chioroformlösung wurde dann sorgfältig zugesetzt, und die :
Platte wurde wie gewöhnlich mit 3 % Methanol in Methylen- ;
chlorid eluiert. Bänder, die (+)-Daunomycinon (R- gleich I
0,27), (+)-7-Epidaunomycinon (R~ gleich 0,25) und etwas
Ausgangcmaterial (R^ gleich 0,5) ansprachen, wurden getrennt j
isoliert und mit 10 % Methanol in Methylenchlorid extrahiert, ·
und konzentriert. Die obigen R--Werte beziehen sich auf |
hydrierte Platten. Jeder Rückstand wurde in Chloroform auf- \
genommen und durch einen Glasfaserstöpsel filtriert und kon- ,
j zentriert. ,'
Aus diesem Vorgang erhält man die folgenden Produkte:
(+)-Daunomycinon (1,3 mg)» (+)-7-Epidaunomycinon (2,1 mg)
(+)-Daunomycinon (1,3 mg)» (+)-7-Epidaunomycinon (2,1 mg)
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(+)-7-Deoxydaunomycinon (1,0 mg Ausgangsmaterial).
'. Entsprechend dem vorstehenden "Vorgang, jedoch unter Verwendung
von (+)-7-Deoxycarminomycinon und anderen 4-Äthern von (+)-7-,
Deoxycarminomycinon anstelle von (+)-7-Deoxydaunomycinon erhält
man (+)-Carminomycinon, (+)-7-Epi-Carminomycinon und (+)-7-1
Deoxycarminomycinon (Ausgangsmaterial), die alle voneinander
trennbar sind, und deren entsprechende 4-Äther, wenn die ent-, sprechenden (+)-7-Deoxy-4-Äther als die Ausgangsstoffe benutzt
i werden.
Beispiel XIY
j Epimerisierung von (+)-7-Epidaunomycinon zu ( + )-Daunonrycinon
j Epimerisierung von (+)-7-Epidaunomycinon zu ( + )-Daunonrycinon
(+)-7-Epidaunomycinon (2,4 mg) vorstehend wurae in Trifluor-
[ Essigsäure (1,5 ml) aufgenommen, und die Lösung ließ man 2
i Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktion wurde in
Wasser (5 ml) gegossen, mit Chloroform extrahiert, und das ■■ Chloroform wurde gut mit Wasser gewaschen, dann über Natrium-
; sulfat getrocknet. Die Chromatographie, wie sie vorstehend be-
! schrieben worden ist (3 1° Hethanol/Methylenchlorid) ergab
I (+)-Daunomycinon als das Hauptprodukt (1,8 mg) begleitet von
Spuren von 7-Epidaunomycinon, einer nicht polaren Lilabande
! und zwei weniger polaren Orangebanden. Die Identität dieses
i
Daunomycinons wurde durch ms- und h.p.1.c.-Analyse bestätigt
Daunomycinons wurde durch ms- und h.p.1.c.-Analyse bestätigt
- 49 -
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' (gleiches System wie zuvor, Durchflußrate 1,0 ml Chloroform
3/Minute) im Vergleich zu (+)-Daunomycinon, das von natür-'
lichem Daunomycin abgeleitet worden ist.
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch beginnend mit (+)-7-Epicarminomycinon oder irgendeinem der anderen (+)-T-
\ Epicarminomycinon 4-Äther erhält man das entsprechende (+.)-j
Carminomycinon und (+)-7-Carminomycinon 4-Äther.
Beispiel XV
• Auflösung von (-fQ-Daunomycinon
• Auflösung von (-fQ-Daunomycinon
Racemisches Daunomycinon (10 mg) wurde in trockenem Benzol (2 mlJ)
ι aufgenommen, und trockenes Pyridin (3 Tropfen) wurde zugefügt, gefolgt von frisch hergestelltem 1-Menthoxyacetylchlorid (30 mg)
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang im Rückfluß gehalten, j abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte wurden kombiniert, mit 55&iger wässeriger
Oxalsäure gewaschen, gefolgt von Wasser und Sole. Das Chloroform wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, irn I
'■ Vakuum konzentriert und der Rückstand auf eine präparative , Dünnschichtplatte Siliciumoxidgels aufgetragen. Die Eluierung !
, mit 3 % Methanol im Methylenchlorid (v/v) erzeugte eine Orange-
! bande zwischen E- gleich 0,3 und 0,38. Das Segment bei Rf gleich'
1 0,33 wurde sorgfältig entfernt und mit 10 $>
Methanol in Methy- j
I ι
- 50 - \
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lenchlorid extrahiert, dann das Eluat konzentriert und in
gleicher Weise rechromatographiert. Man erhielt in dieser j
Weise das 1-Menthoxyacetylester (bei C-7 OH) von (+)-Dauno- I
mycinon. ;
I Das 1-Menthoxyacetylester wurde in Äthanol (2 ml) aufgelöst, '
die Lösung entgast und mit Stickstoff 3 x durchgespült und mehrere Tropfen 2m Natriumhydroxid zugesetzt. Die entstehende |
i Lösung wurde erneut entgast und mit Stickstoff gespült, dann 3 Stunden lang "bei 25° C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis
und verdünnte wässerige Oxalsäure gegossen, mit Chloroform extrahiert, die Extrakte gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Siliciumoxid chromatographiert und das
(+)-Daunomyc inon isöli ert.
4-0-Demethylierung von Daunomycinon-Derivaten
a) Natürliches Daunomycinon (14,7 mg) wurde in wasserfreiem Benzol (100 ml) aufgenommen. Dann wurde Seesand (1g) zugegeben
und das Gemisch gerührt, bis das gesamte Daunomycinon in Lösung überging. Die Reaktion wurde unter Stickstoff gerührt
und wasserfreies Aluminiumchlorid (0,22 g) zugegeben. Die Reaktion ergab langsam eine lila Farbe; das Rühren bei
Raumtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch
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wurde dann durch Eingießen in wässerige Oxalsäure (25 ml, ''
25 fo) weiterbehandelt und die Schichten gründlich vermischt,
ί bis die Farbe verschwand. Die wässerige Phase wurde einmal !
mit Chloroform (10 ml) extrahiert, und das Chloroform wurde :
dem Benzol zugesetzt. Die kombinierten organischen Phasen j
wurden einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium-
sulfat getrocknet und konzentriert und so (4·)-Carminomycinon
gewonnen. Hf gleich 0,16 (auf Siliciumoxidgel, 3 f>
Methanol in Methylenchlorid, v/v). Das Massenspektrum zeigte 384 (M+, 45 #), 366 (7 #), 348 (100 fo), 341 (3 fo), 333 (21 f>), 323
(67 %), 305 (19 f>), 295 (39 f°), 277 (16 %), 249 (8 fo). Das
NMR (CDCl,), das unter Benutzung von Fourier-Transform-Spektroskopie
genommen wurde, ergab S 13,47, 12,96, 12,17 (s, 1H ea); 7,14-7,25 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (m, 2H);
das vv-Spektrum zeigte maximal bei 527, 512, 492, 480 und 466 nm.
Die Anwendung der vorstehenden Demethylierung auf racemisches Daunomycinon geht in der gleichen Weise vonstatten, um (+)-
! Carminomycinon zu ergeben.
b) Behandlung von 11,5 mg 7-Deoxydaunomycinon in trockenem
Benzol (45 ml) mit Seesand (0,5 g) und wasserfreiem AIu-
; miniumchlorid (0,1 g) unter trockenem Stickstoff über Nacht wie im vorstehenden Beispiel gefolgt von einer Behandlung,
! wie vorstehend beschrieben, ergab 7-Deoxycarminomycinon
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307 (20 %, NMR (CDCl3)Cp , 13,62, 12,81, 12,28 (s, 1H ea).
7,84-7,25 (m, 3H), 2,38 (s, 3H).
i c) Eine Suspension des 4-Methyläthers von 7,1O-Dihydro-4,6,11-j
Trihydroxy-5,9,12(8H)-Naphthacenetrion (VII, R1 gleich CH,)
; (20 mg, 0,6 Millimol) in wasserfreiem Methylenchlorid (Millij
liter Milliliter) oder bei Raumtemperatur unter trockenem j Stickstoff wurde mit einem Überschuß von wasserfreiem AIu-
I miniumchlorid (133 mg, 1 Millimol) gerührt. Nach 16 Stunden
wurde die Reaktion mit 5$iger wässeriger Oxalsäure wie im
[ vorstehenden EaIl abgeschreckt und das Demethylierungspro-I
dukt durch Chloroformextraktion (3 x 20 ml), Wasserwaschung
i (2 x 20 ml), Trocknen über Natriumsulfat und Lösungsmittel-
! entfernung isoliert. Es fielen 17 mg der roten Trihydroxy-Verbindung an, MS 324 (M+), NMR (CDCl3) £ 13,64, 12,74, 12,
j 22 (s, 1H ea), 7,88-7,20 (m, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,21
(t, 2H), 2,62 (t, 2H).
(10,9 mg) Rf gleich 0,44 (3 # Methanol in Methylenchlorid j
f gleich 0,44 (3 # Methanol in Methylenchlorid j
v/v), MS 368 (27 %), 327 (33 /0, 326 (21 #), 325 (100
J Beispiel XVII
;
Chromatographische Bezugswerte für synthetische Stoffe
ι "— ""
I Unter Verwendung von vorbeschichtetem Siliciumoxidgel GF-Plat-
• ten in einer Dicke von 250 η von Araltech (Uniplates) und einem
- 53 -
0 9 8 2 2/1052
Eluierungslösungsmittel aus 3 $ Methanol in Methylenchlorid
(V/V) wurden die folgenden Rf-Werte reproduzierbar beobachtet
(± 0,01):
(+)-Daunomycinon 0,14
(;f)-7-Deoxydaunomycinon 0,26
(+) -7-Epidaunoinycinon 0,08
(i)-Carminomycinon 0,16
(+)-7-Epicarminomycinon 0,13
(+)-7-Deoxycarminomycinon 0,44
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Claims (1)
- Patentansprüche /θ O · a U 4,1. Derivat von 5-Hydroxy-Chinizarinchinon nach der Formelwo"bei R1 ein niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl mit 1-5 Kohlenstoffatomens Phenyl, Phenylcarbonyl, substituiertes Phenyl-Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist, wobei die Substituentengruppen niederes Alkyl, niederes Alkoxy jeweils mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Halogen sind und die Niederalkyl- und Niederalkanoylanteile 1-5 Kohlenstoff atome enthalten.2. Ester nach Anspruch 1 s dadurch gekenn- jzeichnet, daß R1 Niederalkanoyl mit 1-5 Kohlen- \ stoffatomen oder Phenyl-Niederalkanoyl mit 1-5 Kohlenstoff- j atomen in dem Alkanoylanteil ist.3. Ester nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Acetyl oder Benzoyl ist.- 55 -70982 2/1052ORIGINAL INSPECTED4. Äther nach Anspruch 1 mit der Pormelwobei R1 ein niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl-ITie der alkyl ist, wobei die Substituentengruppen niederes Alkyl, niederes Alkoxy jeweils mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Halogen sind und das niedere Alkyl 1-5 Kohlenstoffatome enthält.5» Äther nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil ist.6. Äther nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Methyl oder Benzyl ist.7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat von 1,4,5-Hydroxyanthrachlnon nach der Pormel- 56 7 0 S c 2 :-/ 1 0 5 2oxidiert wird, "bei der R1 die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat, R2 1331U ^3 Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenylniederalkyl, substituiertes Phenylniederalkyl sind, wobei die Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen sind, wobei der Anteil Mederalk 1-5 Kohlenstoffatome enthält und R1, R2 und R, gleich oder verschieden sind.!8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennj zeichnet, daß R-j gleich R2 gleich R3 ist.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenn-ί zeichnet, daß R1 gleich R2 gleich R, gleich Niederalkyl ist.10.Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R1 gleich R? gleich R, gleich Methyl ι und daß das Oxidationsmittel Silberoxid in Gegenwart eineri Säure ist.j11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn-I zeichnet, daß das Oxidationsmittel Silberoxid in- 57 -70882 2/1052Gegenwart von Salpetersäure ist.; 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R2 gleich R, gleich Wasserstoff ist ; und daß das Oxidationsmittel Bleitetraacetat ist.13. Gemisch des 1- und 4-Regioisomers nach der FormelO.CO.Rwobei R1 nach Anspruch 1 definiert oder Wasserstoff ist, Ro die Definition von R1 nach Anspruch 1 hat und R1 und RQ gleich oder verschieden sind.j 14. Gemisch nach Anspruch 13, dadurch gekenn-; zeichnet, daß R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und daß Rg gleich niederes Alkyl ist.15. Gemisch nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet , daß R1 Methyl oder Wasserstoff und Rg Methyl, Phenyl oder Wasserstoff sind.- 58 -709822/105216. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach der Formeleiner Diels-Alder-Kondensation mit einer Verbindung nach der Formelunterzogen wird, wobei R1 und niert sind.Anspruch 13 defi17. G-emisch des 1- und 4-Regioisomers nach der Formelwobei R- nach Anspruch 4 definiert oder Wasserstoff ist.- 59 -709822/105218. Gemisch nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl, Benzyl oder Wasserstoff ist.19. Die Komponente des Gemisches nach Anspruch 14, nach der Formel20. Verbindung nach der Formelwobei R1 nach Anspruch 4 definiert oder Wasserstoff ist.21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekenn zeichnet , daß R1 niederes Alkyl oder Wasserstoff ist.- 60 -3??/"05222. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl oder Wasserstoff ist. ,23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 20,dadurch gekennzeichnet, daß eineI Verbindung nach der Formelwobei R1 nach Anspruch 20 definiert ist, mit einem · Athynylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird. !j• 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekenn- j zeichnet, daß das Athynylierungsmittel M.C 5 CH j oder CH= c.MgX ist, wobei M ein Alkali oder alkalisches Erdmetall ist und X Cl, Br oder J ist.25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekenn- |zeichnet, daß R1 Methyl ist und daß das Äthyny- jlierungsmittel CH = CMgBr ist. |26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach der Formel- 61 709822/1052bei dem eine Verbindung nach Anspruch 20 mit einem Hydrierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsmittel Quecksilberion ist.28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R1 nicht Wasserstoff ist und daß das Hydrierungsmittel eine Folge eines Quecksilberniederalkanoats in Gegenwart eines Niederalkylalkanoats, Wasserstoffsulfid, wässeriges Alkalimetallhydroxid in einem niederen Alkanol und in wässeriger Mineralsäure ist, wobei niederes Alkyl, niederes Alkanoat und niederes Alkanol jeweils 1-5 Kohlenstoffatome enthalten.29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekenn zeichnet, daß R1 Wasserstoff ist und daß das Hydrierungsmittel eine Folge eines Quecksilberniederalkanoats in Gegenwart eines Niederalkylalkanoats und Wasser-- 62 -709822/1052stoffsulfit ist, wobei Niederalkyl und Niederalkanoat jeweilsibis 5 Kohlenstoffatome enthalten.30. Verbindung nach der Formelwobei Κ., nach Anspruch 4 definiert oder Wasserstoff ist.31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R1 niederes Alkyl oder Wasserstoff ■ ist.32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R-j Methyl oder Wasserstoff ist. :; 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß • eine Verbindung nach der !Formel709822/1052-40-wobei R1 nach Anspruch 30 definiert ist, mit einem Äthyny-[ lierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekenn-; zeichnet , daß das Äthynylierungsmittel M. C £ oder CH^ CMgX ist, wobei M ein Alkali oder alkalisches Erdmetall ist und X Cl, Br oder I ist. \35- Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekenn -|zeichnet, daß R1 Methyl ist und daß das Äthyny- ; lierungsmittel CH- CMgBr ist.'■■ 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach der FormelR1O O OHbei dem eine Verbindung nach Anspruch 30 mit einem Hydrierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.j 37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl oder Wasserstoff ist.38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsmittel Quecksilber-- 64 -709822/1052ion ist.39. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R1 nicht Wasserstoff ist und daß ! das Hydrierungsmittel eine Folge eines Quecksilberniederalkanoats in Gegenwart eines Niederalkylalkanoats, Wasser- \ stoffsulfid, wässeriges Alkalimetallhydroxid in einem ! ITiederalkanol und wässerige Mineralsäure ist, wobei niede-res Alkyl, niederes Alkanoat und niederes Alkanol jeweils ' 1-5 Kohlenstoffatome enthalten.40. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist und daß- das Hydrierungsmittel eine Folge eines Quecksilbernieder-alkanoats in Gegenwart eines ITiederalkylalkanoats undWasserstoffsulfid ist, wobei Niederalkyl und Niederalkanoat ·jeweils 1-5 Kohlenstoffatome enthalten. :Verbindung nach der FormelO OHwobei R1 nach Anspruch 4 definiert ist und die Gruppe an die 1er oder 4er Position des Kerns angefügt ist.- 65 -709322/1052; 42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R.. O- sich in der 4er ' ; Position des Kerns befindet.43· Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach Anspruch 41 mit einer freien Radikalquelle von Brom in Gegenwart von Mitteln zum Reduzieren der Konzentration der Hydrobromsäure zur Reaktion gebracht wird, die im Zuge der Reaktion entsteht, und daß das in dieser Weise eingeführte Brom durch Hydroxyl durch Hydrolysierung mit einem Hydrolysierungsmittel ersetzt wird, derart, daß ein Gemisch nach der FormelO OH oentsteht.44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrolysierungsmittel aus der Gruppe ausgesucht wird, die aus Wasser, milder Base, Aluminiumoxid und Siliciumoxidgel besteht.45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekenn-j- 66 -I70982 2/1052zeichnet, daß das Hydrolisierungsmittel die Polgebehandlung eines Esters oder Silbersalzes einer alkanoischen oder haiogen-alkanoisehen Säure und einer Base ist.46. Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung nach der Formelwobei B... 0- einen Ätheranteil nach der Definition in Anspruch 4 ist, in das entsprechende Material, bei dem R1 Wasserstoff ist, wobei das Ausgangsmaterial mit Aluminiumchlorid zur Reaktion gebracht wird.709822/1052
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