DE2652761C2 - 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2652761C2 DE2652761A DE2652761A DE2652761C2 DE 2652761 C2 DE2652761 C2 DE 2652761C2 DE 2652761 A DE2652761 A DE 2652761A DE 2652761 A DE2652761 A DE 2652761A DE 2652761 C2 DE2652761 C2 DE 2652761C2
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Description

Die Erfindung betrifft lSjlo-Methylen-Spirolactone
der allgemeinen Formel I
10
C7 für die Gruppierung
15
20
H2
oder
SCOR
worin C6—C7 für die Gruppierung
25
mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und
Ci5—Ci6 Tür die Gruppierung
H2
oder
SCOR
30 mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und
C
H2
oder
C H2
35
i5—Ci6 für die Gruppierung
40
stehen.
2. 6jS,7j5,15a,l6<r.Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(/H0-spiro-51perhydrofuran-2'-on.
3. 7a-Acetylthio-15/?,16/?-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(0-l>spiro-51perhydrofuran-2'on.
4. 6jß,7jß,15j8,16>Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(/MO-spiro-51perhydrofuran-2'-on.
5. Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen 45 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ^'-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel II
50
H2
oder
C
H2
(Π)
55
stehen.
Niedere Alkylreste sind insbesondere der Methyl-, Äthyl- und n-Propylrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u. a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d. h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak.247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin (1966) dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man .^-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel II
worin Cu Ci6 die oben angegebene Bedeu-
tung hat,
in an sich bekannter Weise methy leniert oder thiacyliert.
(Π)
10
Cj6 die oben angegebene Bedeutung
worin C
in an sich bekannter Weise methyleniert oder thiacyliert.
Die Methylenierung der Verbindungen gemäß Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniumiethylid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, wobei zweckmäßigerweise bei 20-400C unter Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet wird.
Die Darstellung des Dimethylsulfoxoniummethylids erfolgt zweckmäßigerweise aus Trimethylsulfoxoniumjodid bzw. -chlorid mit einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumtertiär-butylat oder Natriummethylat.
Die Thiacylierung der Verbindungen gemäß Formel II erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit der entsprechenden Thiosäure in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol und Äthanol, auch im Gemisch mit Wasser, in der Wärme, insbesondere im Temperaturbereich oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Es ist aber auch möglich, die Thiacylierung ohne ein Lösungsmittel durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial 15a,16a-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[170S-1 *)- spiro-5']perhydrofuran-T- on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3./?-Hydroxy-15ur,16u:-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäß DE-OS 21 09 555) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3,6 g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 Minuten 30 ml l-Brom-3-dimethoxypropan zugetropft. Nach 2,5stündigem Rühren bei Eisbadtempera- so tür wird vom nicht-umgesetzten Lithrum abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 17ff-(3'-Dimethoxypropyl)-15α\16α-methylen - 5 - androsten-3j8,l 7./?-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 153-1590C.
16,5 g 17-(3'-Dimethoxypropyl)-15irn16a-methylen-5-androsten-3ff,17yS-diol werden in 410 ml 70%iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewäsehen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,5 g
[170ß-l>spiro-51perhydrofuran-2'i-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 194-202°C.
10,5 g SjS-Hydroxy-lSa.loa-methylen-S-androsten-[17Cff-l')-spiro-51perhydroiuran-2f öl werden in210 ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2,1 g Aluminiumisopropylat in 20 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2 η Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11,5 g rohes 15a,16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[170?-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-ol als Öl erhalten. Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton aufgereinigte Probe schmilzt bei 259-268°C.
UV: ε24, = 16 500.
10,5 g 15ar,16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17G8-10-spiro-51perhydrofuran-2'£-ol werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrO3,400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8,2 g 15a,ioa-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristaüisierte Probe schmilzt bei 180-1810C.
UV: C240 = 16 600.
7,2 g 15flr,16e-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(/ß-l')-spiro-5nperhydrofuran-2'-on werden in 72 ml absolutem Dioxan und 7,2 ml Orthoameisensäuretriäthylester mit einer Lösung von 7,2 ml absolutem Dioxan und 0,26 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 2 ml Pyridin zugesetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 8,5 g rohes S-Äthoxy-lSa.loa-methylenO^-androstadien-tnoS-lO-spiro-Slperhydrofuran^'-on erhalten.
UV:f241 = 15 700.
8.5 g S-Äthoxy-lSa.loa-methylen-S.S-androstadien-[17(/?-r)-spiro-5nperhydrofuran-2'-on werden in 192 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,32 ml Pyridin, 6,08 g Natriumacetat und 60,8 ml Wasser versetzt, dann 4,51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 Minuten 6,08 ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6 g rohes 6jS-Brom-3-oxo-4-androsten-tni/MO-spiro-Slperhydrofuran^'-on erhalten.
9.6 g 6je-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(/M')-spiro-5nperhydrofuran-2'on werden in 96 ml Dimethylformamid mit 3,75 g Lithiumcarbonat und 4,4 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 1000C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2 η Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 6,5 g 15a,16a-Methylen-3 ■■ oxo-4,6 - androstadien- [17(0-1')- spiro-5 'Jperhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5-182,50C.
UV: C283 = 26 300.
Das Ausgangsmaterial 15j5,16jß-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(/?-1')-spiro-51perhydrofuran-2'-on
kann wie folgt hergestellt werden:
15 g SjS-Hydroxy-lSjiUojß-methylenon (hergestellt z. B. gemäß DE-PS 15 93 500) werden in Ϊ50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3,27 g Lithium und 29 ml l-Brom-3-dimethoxypropan 2 Stunden bei s Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nicht-um^esetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen vird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,4 g 17ff-(3'-Dimethoxypropyl)-15Ä16)S-methylen-5-androsten-3jS,i7j8-diol erhalten.
17,0 g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-15jS,16>methylen-5-androsten-3S,17jS-diol werden in 340 ml 70%iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 13,8 g 3jS-Hydroxy-15jS,16j8-methylen-5-androsten-[170S-r)-spiro-51perhydrofuran-2'-ol als Rohprodukt erhalten.
8,8 g 3jß-Hydroxy-15./?,16./J-methylen-5-androsten-[1708-r)-spiro-5nperhydrofuran-2'f öl werden in 176 ml absolutem Toluol und 17,6 ml Cyclohexanon mit 1,76 g Aluminiumisopropylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 Stunden unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit 2 η Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 43 g 15jS,16j8-Methylen-3-oxo-4-ardrosten-[17(/M')-spiro-51perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178,5-179,50C.
UV: c24, = 16 500.
4,2 g 15jff,16>Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(i8-l')-spiro-5nperhydrofuran-2'-on werden in 84 ml tertiärem Butanol m<t 4,2 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Zur weiteren Aufreinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1,1 g 15A16j?-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(/M')-spiro-5Hperhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UV: c284 = 25 700.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20-500 mg/Tag.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel I
1,4 g 15or, 16ff-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(/?-l')-spiro-51perhydrofuran-2'-on werden in 22,5 ml Methanol mit3 ml Thioessigsäure 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparativs Schichtchromatographie aufgereinigt und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert Es werden 1,08 g 7ar-Acetylthio-15ff,16ff-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(/?-10-spiro-5Qperhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 214,5-217,50C erhalten.
UV: C238 = 19 100.
Beispiel 2
500 mg lS
[17(/M0-spiro-5^erhydrofuran-2'-on werden in 5 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 32 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 220 mg 15 er, 16 ß- Methy!en-3 - oxo- 7 ff-propionylthio-4-androsten-tnOS-l'J-spiro-Slperhydrofuran^'-on erhalten.
UV: C238 = 18 700.
Beispiel 3
2,75 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 57 ml Dimethylsulfoxid mit 341 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden unter Stickstoff 2,0 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(y8-l')-spiro-51perhydrofuran-2'-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand über mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 520 mg 6jS,7j3,15fl\16<z-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[170S-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten.
UV: c266 = 18 000.
Beispiel 4
1,0 g 15jff, 16j8-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(/M')-spiro-51perhydrofuran-2'-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Äther aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert 590 mg 7c-Acetylthio-15jß,16j8-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(/?-r)-spiro-51perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 242-2470C (Zersetzung) erhalten.
UV: C238 = 19 300.
Beispiel 5
750 mg lSjßJojy
[17(/M')-spiro-51perhydrofuran-2'-on werden in 7,5 ml Methanol mit 0,75 ml Thiopropionsäure 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 320 mg lSjS.loje-MethylenO-oxo^ör-propionylthicHfandrosten-[17G(M')-spiro-5nperhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UV: C238 = 18 700.
Beispiel 6
1,4 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 25 ml Di-
methylsulfoxid mit 170 mg 80%iger Natriumhydrid-ÖI-suspension 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. In die fast klare Lösung werden 1,0 g 15jS,16>ff-MethyIen-3-oxo-4,6-andiOStadien-[17(/M')-spiro-5']perhydrofuran- 2'-on, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Nach 24stiindigcm Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasscr eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiliriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 170 mg 6ß, Iß, 15/?, 16/? - Dimethylen - 3 - oxo - 4 - androsten-[170S-l')-spiro-51perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten. UV: ε266 = 18 400.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Spirolactone der allgemeinen Formel I
    rO Ö
    6. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß
    den Ansprüchen 1-4.
DE2652761A 1976-11-16 1976-11-16 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2652761C2 (de)

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