DE2840461C2

DE2840461C2 -

Info

Publication number: DE2840461C2
Application number: DE2840461A
Authority: DE
Inventors: Angelo Prof. Annemasse Fr Erbeia
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1978-09-16
Publication date: 1988-10-06
Also published as: IE781341L; IT1106901B; ES473459A1; IT7851099A0; DK333678A; CA1097209A; JPS5495720A; DK154528B; IE47020B1; NL186675C; LU80251A1; JPS62884B2; BE870548A; CH633445A5; GB2004182B; DK154528C; NL7809522A; FR2403078A1; SE7808007L; US4178695A

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimitelzubereitungen, kosmetische und diagnostische Präparate, erhalten durch Gefriertrocknen von Substanzen, sowie deren Herstellung gemäß vorstehenden Patentansprüchen.

Viele natürliche Stoffe und zahlreiche synthetische Produkte sind bekanntlich in einem flüssigen Medium instabil und müssen der Gefriertrocknung unterworfen werden, um eine genügend lange Lagerbeständigkeit zu gewährleisten.

Die Gefriertrocknung besteht bekanntlich darin, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe, denen gegebenenfalls Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe zugesetzt worden sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, meistens Wasser, löst, die erhaltene Lösung gefriert und das Lösungsmittel durch Sublimation vorzugsweise unter vermindertem Druck bei einer so tiefen Temperatur entfernt, daß die zu Beginn in Lösung gebrachten Produkte nicht geschädigt werden. Sämtliche Arbeitsgänge müssen aus dem festen Zustand heraus gemäß einem für jeden Fall speziellen Zyklus durchgeführt werden.

Die Gefriertrocknung ermöglicht die Gewinnung von dehydratisierten oder desolvatisierten Produkten, die gut konservierbar und leicht erneut hydratisierbar sind, so daß im allgemeinen eine sehr schnelle Auflösung oder Suspendierung möglich ist.

Die DE-OS 19 00 995 betrifft ein Gefriertrocknungs-Verfahren für Kaffeeextraktlösung, bei dem zunächst eine Aufschlämmung von Eiskristallen in der Flüssigkeit hergestellt und dann gefriergetrocknet wird. Die Aufschlämmung der Eiskristalle in der Kaffeeextraktlösung, die hauptsächlich als große, gleichmäßige Eiskristalle vorliegen sollen, erfolgt durch Gefrierkonzentration der Kaffeeextraktlösung in einem Kristallisator vom Typ eines Kratzkühlers, d. h. das von außen durch Rohre fließende Kühlmittel entzieht der Kaffeeextraktlösung so lange Wärme, bis das Wasser zu Eiskristallen erstarrt.

Im Gegensatz dazu beschreibt die vorliegende Erfindung für die Gefrierkonzentration einen anderen Weg. Die Abkühlung erfolgt hier örtlich, d. h. das Kühlmittel hat direkten Kontakt nicht nur zu den Lösungsmittelmolekülen, sondern auch zu den sie enthaltenden Wirkstoffen und Inhaltsstoffen. Weiterhin erhält man bei der vorliegenden Erfindung Mikrokristalle des Lösungs mittels. Diese Mikrokristalle liegen schließlich in inniger Mischung mit den Flüssigphasen vor.

So ist es, mit Hilfe eines Kratzkühlers, wie ihn die o. g. Druck schrift verwendet, nicht möglich, die Kühlung lokalisiert aus zuführen. Da dieser röhrenförmige Kristallisator eine sich hin und her bewegende Rührvorrichtung enthält, wird man auch keine homogene Suspension erzielen, da diese Vorrichtung nicht dazu geeignet ist, Eiskristalle durcheinander zu rühren und zu homo genisieren. Mit dieser Technik ist es folglich auch nicht möglich, wohldefinierte Dosismengen an Hauptwirkstoffen einzustellen, und es gelingt somit auch nicht, auf diese Art ein Medikament herzustellen.

Aus diesen Gründen legt die vorstehend genannte Druckschrift die vorliegende Erfindung nicht nahe.

Für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen Präparaten müssen häufig zwei oder mehrere Substanzen kombiniert werden, jedoch treten hierbei Schwierigkeiten auf, die sogar unüber windlich sind, wenn zwischen diesen Substanzen eine physikalische oder chemische Unverträglichkeit besteht.

Das Verfahren gemäß der Erfindung hat die Aufgabe, die Möglichkeiten und das Anwendungsgebiet der Gefrier trocknung erheblich zu erweitern, da es insbesondere die Herstellung von Gemischen von Substanzen, die normalerweise in Lösung unverträglich sind, sowie die vollkommene Zumischung von pulverförmigen, kristallinen, granulierten, gegebenenfalls umhüllten Substanzen zum Lyophilisat ermöglicht, ohne daß andere Substanzen außer den Substanzen, die normalerweise das Produkt bilden, zugesetzt werden müssen. Das Verfahren ermöglicht außer dem die Vergrößerung der Vorteile der Gefriertrocknung und hauptsächlich die Erzielung von höheren Auflösungs- oder Dispergierungsgeschwindigkeiten.

Die Erfindung betrifft folglich ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen Präparaten durch Gefrier trocknen einer oder mehrerer Substanzen in Lösung oder in Suspension in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durch Gefrierkonzentration und Gefriertrocknung, das dadurch gekennzeichnet ist,

- daß die Gefrierkonzentration der Lösung oder Suspension durch allmähliche, örtliche und geregelte Kühlung unter Rühren erfolgt,
- daß sich hieraus Mikrokristalle des Lösungsmittels abscheiden,
- daß zum Ende der Gefrierkonzentration hin ein mikrokristallines, komplexes System von erhöhter Viskosität entsteht, das aus isolierten Mikrokristallen des Lösungsmittels und Sub stanzen besteht, die im restlichen Lösungsmittel angerei chert wurden,
- daß dieses mikrokristalline System durch weiteres Abkühlen vollständig ausgefroren wird, und
- daß dieses System schließlich gefriergetrocknet wird.

Weiterhin betrifft die Erfindung die gemäß obigem Herstellungs verfahren erhaltenen Arzneimittelzubereitungen sowie kosmetischen und diagnostischen Präparate.

Gemäß der Erfindung wie eine Lösung oder Suspension eines Wirkstoffs oder eines Gemisches von Wirkstoffen in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, dem gegebenenfalls Hilfsstoffe zugesetzt worden sind, örtlich und allmählich sowie in geregelter Weise unter Rühren so gekühlt, daß Mikrokristalle des Lösungsmittels aus der Flüssigphase entstehen. Die Mikrokristalle werden kontinuierlich in der verbleibenden Flüssigkeit suspen diert, bis ein mikrokristallines komplexes System von hoher Viskosität erhalten wird, das im wesentlichen aus isolierten Mikrokristallen des Lösungsmittels in inniger Mischung mit interstitiellen Flüssigphasen besteht, die die Wirkstoffe und die gegebenenfalls zu Beginn anwesenden Füllstoffe in hoher Konzentration enthalten.

Dieses mikrokristalline komplexe System kann insbesondere durch allmähliche örtliche und geregelte Kühlung der Lösung durch Einspritzen eines Kältemittels oder kryogenen Mittels in eine flüssige Masse unter Rühren erhalten werden.

Mikrokristalle können auch durch allmähliche und geregelte örtliche Kühlung in einem Behälter, dessen gekühlte Oberfläche gerakelt wird, gebildet werden. Als Beispiele solcher Apparaturen sind die Gefrierkon zentrierapparate zu nennen.

Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften eines kalten mikrokristallinen komplexen Systems hängen vom verwendeten Lösungsmittel, von der Art und Konzentra tion der gelösten Substanz bzw. Substanzen sowie von der Bildungsweise der Mikrokristalle ab. Insbesondere ist es möglich, die Feinheit der Mikrokristalle insbesondere durch Steigerung der Rührgeschwindigkeit, Änderung der Kühlgeschwindigkeit und Steigerung der Rakelgeschwin digkeit bei Verwendung einer solchen Vorrichtung zu steigern. Gegebenenfalls kann die verwendete Apparatur einen oder mehrere Kristallisatoren aufweisen und kontinuierlich oder chargenweise mit einzelnen Ansätzen betrieben werden.

Das in dieser Weise erhaltene hochviskose mikrokristalline komplexe System kann mit Hilfe einer entsprechenden Düse granuliert oder durch Fließen, Druck, Formgebung oder Strangpressen auf geeignete Behälter oder Gefäße, die eine therapeutische Einheit oder Behandlungseinheit oder ein Reaktionselement darstellen, aufgeteilt und dann erneut auf eine tiefe Temperatur, die im allge meinen etwa -50° bis -70°C beträgt, gemäß einem geeig neten Zyklus bis zur vollständigen Erhärtung der inter stitiellen Flüssigkeiten gekühlt werden. Anschließend werden die Körner oder aufgeteilten Einheiten des gehärteten und gefrorenen Produkts einer Gefriertrock nung gemäß einem Zyklus unterworfen, der an jeden Fall angepaßt ist.

Es ist zu bemerken, daß in gewissen Fällen entweder das gehärtete, gefrorene Produkt oder das gefrierge trocknete trockene Produkt mit geeigneten mechanischen Mitteln aufgeteilt bzw. zerteilt werden kann.

Nach dem Trocknen werden stabilisierte Produkte mit sehr hoher Porosität erhalten, die als solche verwendet oder als Ausgangsmaterial für anschließende Operationen dienen oder auch in geeigneten Trägern erneut gelöst oder suspendiert werden können. Ihre hohe Porosität und die Gleichmäßigkeit ihrer Zusammensetzung verleiht ihnen besonders bemerkenswerte Eigenschaften und außer dem eine sehr hohe Auflösungsgeschwindigkeit.

Es ist zu bemerken, daß durch Verändern des einen oder anderen der vorstehend genannten Faktoren, z. B. der Größe der Mikrokristalle, die Porosität der erhaltenen Produkte beeinflußt werden kann. Eine solche Regelung ist durch Anwendung der klassischen Gefriertrocknungs technik nicht möglich. Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die Erzielung einer sehr gleichmäßigen Struktur und insbesondere die Vermeidung der "Krustenbildung" und "Zonenbildung".

Bei einer Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, gearbeitet, jedoch wird in das mikrokristalline komplexe System vor seiner Zerteilung oder Verteilung Luft oder ein neutrales, nicht-reaktionsfähiges Gas unter Druck eingearbeitet. Dies ermöglicht im Augenblick der Zerteilung oder Verteilung die Ausdehnung des Gases und verleiht dem getrockneten Produkt bei Beendigung der Operation eine gleichmäßige blasige Struktur, die zahl reiche Anwendungen hat. Die Dichte des in dieser Weise erhaltenen Produkts hängt vom Druck und von der Art des Gases ab, das in den Behälter eingeführt wird.

Bei einer anderen Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung werden in das mikrokristalline komplexe System während seiner Bildung oder unmittelbar danach eine oder mehrere mehr oder weniger feinzerteilte und gekühlte Feststoffe eingearbeitet. Beispielsweise können den Ausgangsprodukten unlösliche oder mit ihnen und/oder untereinander chemisch unverträgliche Stoffe zugesetzt werden, wobei ihre vollkommene Verteilung in der Masse sichergestellt wird. Die darauf folgenden Arbeitsschritte werden in der oben beschriebenen Weise durchgeführt. So kann dem mikrokristallinen komplexen System ein gekühltes Pulver, das mit einem oder mehreren zu Beginn vorhandenen Produkten chemisch unverträglich ist, zuge setzt werden. Ebenso können der Masse des mikrokristallinen komplexen Systems Feststoffe, Kristalle oder andere feste Materialien, z. B. umhülltes oder einge kapseltes Granulat, zugesetzt werden.

Die Homogenität des erhaltenen Gemisches ermöglicht eine genaue Dosierung der zugesetzten, umhüllten oder nicht umhüllten Materialien im Rest der Zubereitung, die in dieser Weise als Träger-Dosis für diese Feststoffe dienen kann.

Bei einer weiteren Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung werden chemisch unverträgliche Substanzen innig gemischt, indem sie getrennt in mikrokristalline komplexe Systeme in der vorstehend beschriebenen Weise überführt und kalt gemischt werden. Auf die Zerteilung oder Aufteilung des Gemisches vor oder nach dem Härten bei tiefer Temperatur folgt die Gefriertrocknung. Bei der späteren Verwendung der erhaltenen Produkte können die reaktionsfähigen Stoffe sich verbinden und die gewünschten Wirkungen hervorrufen. Dies ist der Fall, wenn ein saures mikrokristallines komplexes System und ein alkalisches mikrokristallines komplexes System kalt gemischt werden, um gefriergetrocknete poröse Fest stoffe herzustellen, die, wenn sie in Wasser gegeben werden, die Eigenschaften von Brausepulver oder Brause tabletten haben.

Bei einer weiteren Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung werden bei der im vorstehenden Absatz beschriebenen Ausführungsform physikalisch unverträgliche mikrokristalline komplexe Systeme gemischt. Beispiels weise können eine wäßrige Lösung und eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder zwei organische Lösungen in verschiedenen Lösungsmitteln, die getrennt gefriergetrocknet werden können, vollkommen gemischt werden, indem ihre mikrokristallinen komplexen Systeme innig gemischt und die anschließenden Arbeitsschritte in der oben beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Es ist ferner möglich, die vorstehenden Möglichkeiten zu kombinieren, indem man verschiedene verträgliche Lösungen innig mischt, sie dann nach dem beschriebenen Verfahren in ein mikrokristallines komplexes System umwandelt, anschließend zwei oder mehrere mikrokristalline komplexe Systeme, die in dieser Weise hergestellt und gegebenenfalls mit Feststoffen von verschiedener Art und mit verschiedener Korngrößenverteilung ver setzt worden sind, mischt, wobei man ein homogenes Produkt erhält, das anschließend durch Kühlen gehärtet und dann gefriergetrocknet wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung der folgenden Zusammensetzung wird herge stellt:

Vincamin 20 g Lactose300 g Polyvinylpyrrolidon 50 g Wasser Q.S.P.ad 1000 g

Diese Lösung wird in einen Behälter aus nichtrostendem Stahl gegeben, der mit einem Rührer mit veränderlicher Drehzahl und einem am Boden des Behälters angeordneten Stutzen versehen ist, der die geregelte Einführung eines sehr feinen Stroms von flüssiger Kohlensäure ermöglicht. Unter dem Einfluß der durch das verflüssigte Gas frei gewordenen Kälte entstehen örtlich Mikrokristalle des Lösungsmittels, die kontinuierlich in der verblei benden Flüssigkeit suspendiert werden. Diese Flüssigkeit wird mehr und mehr konzentriert, bis schließlich ein inniges Gemisch von Mikrokristallen aus Eis und hoch konzentrierten interstitiellen Flüssigkeiten erhalten wird, das bei einer Temperatur von etwa -15°C ein viskoses mikrokristallines komplexes System bildet. Dieses komplexe System wird auf kalte Formen aufgeteilt, die unmittelbar innerhalb von 10 Minuten auf eine tiefe Temperatur von etwa -50°C gebracht werden. Die gehärteten geformten Produkte werden anschließend in die Gefrier trocknung eingeführt. Nach dem Trocknen erhält man leichte, verhältnismäßig bröckelige Formteile des festen Produkts, die in Wasser innerhalb von 5 Sekunden zerfallen.

Beispiel 2

Der Versuch wird mit der gleichen Lösung unter den gleichen Bedingungen wie der in Beispiel 1 beschriebene Versuch durchgeführt, wobei jedoch der Behälter gasdicht verschlossen und das Entweichen des aus dem flüssigen Zustand in den gasförmigen Zustand übergegangenen Kohlen säuregases mit einem Ventil geregelt wird. Bevor die gewünschte Viskosität des mikrokristallinen komplexen Systems erreicht ist, wird dieses Ventil geschlossen, wodurch ein Druckanstieg des Gases bis etwa 1 bar im Innern des Gefäßes hervorgerufen wird.

Wenn das untere Ventil des Behälters geöffnet wird, um den mikrokristallinen Komplex zu entnehmen, fließt dieser aus, aber das zugemischte Gas ruft während des Entweichens eine Ausdehnung hervor, die nach dem Trocknen eine blasige Struktur ergibt, die dem trockenen Produkt eine noch gesteigerte Schnelligkeit der Auf lösung verleiht.

Beispiel 3

500 g Citronensäure werden in 500 g Wasser gelöst. Diese Lösung wird in einen Behälter gegeben, der mit einem Rührer und am unteren Teil mit einem Einführungsstutzen für ein Gas, das durch Kühlen verflüssigt worden ist, versehen ist. Unter Rühren wird flüssiger Stickstoff in geregelter Weise zugeführt. In dieser Weise werden Eis mikrokristalle gebildet, die durch Rühren kontinuierlich erneut in der verbliebenen Flüssigkeit suspendiert werden.

Sobald das mikrokristalline komplexe System die gewünschte Viskosität angenommen hat, werden ihm 300 g feingepulvertes und auf -25°C gekühltes saures Natrium carbonat zugemischt. Nach erfolgter Vermischung wird das System auf gekühlte Formen aufgeteilt, die anschließend innerhalb von etwa 10 Minuten auf -50°C gekühlt werden. Die gehärteten Formkörper werden anschließend in eine Gefriertrockenapparatur überführt. Die erhaltenen gefriergetrockneten Formteile sind leicht, haben gute mechanische Festigkeit und lösen sich in Wasser fast augenblicklich unter Aufbrausen.

Beispiel 4

Drei Lösungen der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:

A) Citronensäure500 g Wasser500 g B) Saures Natriumcarbonat300 g Wasser300 g C) Acetylsalicylsäure500 g Dioxan500 g

Jede Lösung wird in einen ähnlichen Behälter gegeben, wie er bei dem in Beispiel 3 beschriebenen Versuch verwendet wurde, und durch geregeltes Einspritzen von flüssigem Stickstoff gekühlt, bis jede Lösung einen mikrokristallinen Komplex bei einer Temperatur von etwa -15°C bildet. Die drei Komplexe werden anschließend gemischt, bis das Gemisch homogen ist. Das Endgemisch wird auf kalte Formen aufgeteilt, die anschließend innerhalb von 10 Minuten auf -50°C gebracht werden. Die gehärteten Form teile werden anschließend gefriergetrocknet. Die erhaltenen trockenen Produkte liegen in verhältnismäßig bröckeligen Stücken von je 1,3 g vor, die augenblicklich löslich sind und 500 mg Acetylsalicylsäure in Form von extrem feinen Teilchen freigeben.

Beispiel 5

Eine Lösung der folgenden Zusammensetzung wird herge stellt:

Vincamin 5 g Glycocoll300 g Polyvinylpyrrolidon 30 g Wasser Q.S.P.ad 1000 g

Diese Lösung wird in einen Behälter gegeben, dessen Ober fläche gekühlt und gerakelt wird. Die Lösung wird unter Rühren und Rakeln gekühlt, bis sich bei einer Temperatur von etwa -15°C ein mikrokristalliner Komplex gebildet hat. In diesen Komplex werden 15 g Vincamin in Form von 50%igen Mikrokapseln mit verzögerter Freigabe des Wirk stoffs, d. h. 30 g Mikrokapseln eingeführt. Das Gemisch der Mikrokapseln, die einen mittleren Durchmesser von 1 mm haben, mit dem mikrokristallinen Komplex wird homogenisiert und dann auf gekühlte Formen in einer Menge von 2 g pro Form aufgeteilt. Die erhaltenen Form teile werden anschließend auf -60°C gekühlt und dann gefriergetrocknet.

Die erhaltenen Lyophilisate entsprechen 40 mg Vincamin hydrochlorid pro Einheit. Ein Viertel des Wirkstoffs wird im Augenblick der Auflösung des Lyophilisats frei gesetzt und ist somit sofort verfügbar. Die drei rest lichen Viertel, d. h. 30 mg, liegen in Form von Mikro kapseln vor, die in der Flüssigkeit im Augenblick der Auflösung des Lyophilisats frei werden. Diese Mikro kapseln werden gleichzeitig wie die Lösung resorbiert, geben jedoch den in ihnen enthaltenen Wirkstoff nur allmählich frei.

Die Untersuchung der Lyophilisate hat eine sehr gute Verteilung der Mikrokapseln im Rest der Zubereitung ergeben. Dies beweist, daß man in der beschriebenen Weise eine vollkommene Verteilung der Bestandteile in der Arzneimittelzubereitung, die als Träger und Dosie rungseinheit dient, erzielen kann.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen Präparaten durch Gefrier trocknen einer oder mehrerer Substanzen in Lösung oder in Suspension in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durch Gefrierkonzentration und Gefriertrocknung, dadurch gekennzeichnet,

- daß die Gefrierkonzentration der Lösung oder Suspension durch allmähliche, örtliche und geregelte Kühlung unter Rühren erfolgt,
- daß sich hieraus Mikrokristalle des Lösungsmittels abscheiden,
- daß zum Ende der Gefrierkonzentration hin ein mikrokristal lines, komplexes System von erhöhter Viskosität entsteht, das aus isolierten Mikrokristallen des Lösungsmittels und Substanzen besteht, die im restlichen Lösungsmittel angerei chert wurden,
- daß dieses mikrokristalline System durch weiteres Abkühlen vollständig ausgefroren wird, und
- daß dieses System schließlich gefriergetrocknet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in das mikrokristalline komplexe System ein neutrales Gas unter Druck so einarbeitet, daß eine Aus dehnung der Masse während ihrer Zerteilung und Verteilung stattfindet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in das mikrokristalline komplexe System während seiner Bildung oder unmittelbar danach eine oder mehrere mehr oder weniger feinteilige feste Substanzen einar beitet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als feinteilige Substanz ein gekühltes Pulver ver wendet, das mit einer oder mehreren Substanzen, die in der der Gefriertrocknung zu unterwerfenden Masse ent halten sind, vor ihrer Kühlung chemisch unverträglich ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als feinteilige Substanz Feststoffteilchen, Kristalle oder umhülltes Granulat verwendet, wobei der Rest der Arzneimittelzubereitung als Träger und Dosierungseinheit für diese Bestandteile dient.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das gehärtete gefrorene Produkt mit geeigneten mechanischen Mitteln zerteilt oder verteilt.

7. Arzneimittelzubereitungen, kosmetische und diagnostische Präparate, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 6.