DE3030802C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen. Es handelt sich um Verbindungen insbesondere mit endokrinen, wie östrogenen bzw. antiöstrogenen, und das Wachstum der durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen herbeigeführten Mammatumore hemmenden Wirkungen.
Es ist bekannt, daß einige Triphenylalkenderivate östrogene Eigenschaften haben {J. Grundy: Chem. Rev. 57 [1957], 281; P. R. Carter und Mitarbeiter: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi und Mitarbeiter: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 14 [1971], 1193; US-Patentschrift 37 12 929}. Am aromatischen Ring basische Substituenten aufweisende analoge Derivate wirken in erster Linie als antiöstrogene Mittel {D. J. Collins und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 14 [1971], 952}. Die 2 wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind das 1-[4′- (2′′-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-2-chloräthylen {Chlomifen} ⟨F. P. Palopoli und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 10 [1966], 84⟩ und das (Z)-1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-n-but-1-en {Tamoxifen} ⟨G. R. Bedford und Mitarbeiter: Nature 212 [1966], 733⟩. Obwohl die beiden obigen Verbindungen antiöstrogene (östrogen antagonisierende und schwach agonistische) Eigenschaften haben, wird 1-[4′-(2′′-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- 2-chloräthylen zur Hervorrufung der Ovulation (M. Murray und Mitarbeiter: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78 [1971], 1108) und in der Oligospermie (J. F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231 [1975], 907) verwendet. Dagegen findet (Z)-1- [4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-n-but- 1-en in erster Linie bei der Behandlung von Mammatumoren Anwendung (M. P. Cole und Mitarbeiter: Brit. J. Cancer 1971, 270). Bei langdauernder Anwendung beider Verbindungen wurden jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, und zwar augenschädigende (H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49 [1972], 335; L. M. Roch und Mitarbeiter: Arch. Ophthalm. 77 [1967], 14; M. J. Kaiser-Kupfer und Mitarbeiter: Cancer Treatment Rep. 62 [1978], 315); leberschädigende (Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. [1977], 1392, The Pharmaceutical Press, London) und Thrombose hervorrufende (K. Nevasaari und Mitarbeiter: Lancet 946 [1978]) Wirkungen beobachtet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene und spezifischere pharmakologische Wirkungen bei verminderten unerwünschten Nebenwirkungen aufweisende Triphenylalkenderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Isomeren gelöst.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist Gegenstand des Patentanspruchs 8.
In "Breast Cancer", 1978, 155 bis 204, wird über den Einsatz von Antiöstrogenen zur Behandlung von Brustkrebs berichtet.
Die Literaturstelle "Advances in Experimental Medicine and Biology", 117, 111 bis 132 (1978), beschreibt die Östrogen- und Antiöstrogenwirkung auf Gewebe und Tumore.
In keiner dieser beiden Literaturstellen ist ein Hinweis darauf zu finden, daß 2-Trifluormethyl-1,1,2-triphenyläthylenderivate antiöstrogene Eigenschaften besitzen und zur Heilung von hormonabhängigen Brusttumoren geeignet sind. Trifluormethylderivate werden in diesen beiden Literaturstellen überhaupt nicht erwähnt.
Die US-PS 37 12 929 beschreibt 1-Perfluoralkyl-1,2,2-triphenyläthylene und eine schwangerschaftsverhindernde Wirkung dieser Substanzen bei einer postkoitalen Verabreichung. Diese Substanzen wirken vermutlich auf dem Wege der Nidationshemmung. Im Zusammenhang mit anderen hormonellen Wirkungen wird in dieser US-Patentschrift darauf hingewiesen, daß die dort beschriebenen Substanzen eine östrogene Wirkung aufweisen. Eine antiöstrogene und eine tumorhemmende Wirkung sind dieser Literaturstelle nicht zu entnehmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren geeignete dominant antiöstrogene und mäßige östrogene Wirkung und zeigen eine stärkere tumorhemmende Wirkung und gleichzeitig weniger Nebenwirkungen als die derzeit in der Therapie verwendete bekannte Substanz (Z)-1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyl-1-buten (Tamoxifen). Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben ihre tumorhemmende Wirkung nicht nur über den Östrogenantagonismus, sondern auch auf dem Weg über andere Mechanismen aus.
Die genannten Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber dem Stand der Technik überraschend, zumal wenn berücksichtigt wird, daß in der US-Patentschrift 37 12 929 nicht einmal der Begriff Östrogenantagonismus, der einen Hinweis auf eine tumorhemmende Wirkung gegen könnte, erscheint.
Die Alkylreste, die in dem Rest der Formel II (oben) vorliegen, auch soweit sie als Teile in Resten, wie Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylresten, erscheinen, können geradkettig oder verzweigt sein.
Beispiele für Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und sek.-Butylreste, wobei von ihnen die Methyl- und Äthylreste bevorzugt sind.
Der Ausdruck "Halogenatome" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Im Zusammenhang mit R₂ und/oder R₃ enthalten jeweils vorzugsweise: Alkylreste 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, Hydroxyalkylreste 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome, und Halogenalkylreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome. Hierbei kommen als Halogensubstituenten vor allem Chlor und/oder Fluor, besonders Chlor, in Betracht.
Vorzugsweise ist der nur 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisende heterocyclische Rest, den R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 6- bis 8-gliedrig, insbesondere 7- oder 8-gliedrig, ganz besonders 8-gliedrig.
Es ist auch bevorzugt, daß das weitere Heteroatom bzw. die weiteren Heteroatome im Ring Sauerstoff und/oder Schwefel und/ oder Stickstoff ist bzw. sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der mehr als 1 Heteroatom aufweisende heterocyclische Rest 5- oder 6-gliedrig ist.
Der bzw. die Alkylreste, die als Substituenten für den Heteroring in Betracht kommen können, weisen vorzugsweise 1 oder 2, besonders 1 Kohlenstoffatom(e) auf, entsprechende Hydroxyalkylreste 1 oder 2, besonders 2 Kohlenstoffatome.
Diese Substituenten sind bevorzugt an ein Stickstoffatom gebunden, soweit mehr als 1 Stickstoffatom vorliegt.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest ein Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Heptamethyleniminorest.
Vorzugsweise bilden R₂ und R₃ mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Piperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
(E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-{4′-[2′′-(4′′′-methylpiperazino)- äthoxy]-phenyl}-n-prop-1-en, 1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)- phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4′′′- hydroxyphenyl)-n-prop-1-en, (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- {4′-[2′′-(2′′′-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-phenyl}-n-prop- 1-en, (E)-1-[4′-(2′′-Azidoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- 3,3,3-trifluor-n-prop-1-en und 1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)- phenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4′′′-hydroxyphenyl)- n-prop-1-en sowie Säureadditionssalze derselben, vor allem 1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor- 1,2-bis-(4′′′-hydroxyphenyl)-n-prop-1-enhydrochlorid.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n- prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit üblichen anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Zitronensäure, sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von verschiedenen Stereoisomeren [(Z)- oder (E)-Isomere] und deren Gemischen vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle Stereoisomere und deren Gemische.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenoxyäthylhalogenid- beziehungsweise Phenoxyäthylsulfonatderivate der allgemeinen Formel III in inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Alkohol, wäßrigem Alkohol oder Aceton, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zum Beispiel von Kaliumcarbonat oder eines Überschusses des als Reaktionsteilnehmer eingesetzten Amins, mit den Aminen der allgemeinen Formel IV erwärmt oder mit Alkalimetallaziden in Dimethylformamid oder noch vorteilhafter wäßrigem 2-Methoxyäthanol umgesetzt. Die gegebenenfalls erfolgende Reduktion der erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Azidoäthylrest steht (Azidoderivate), zu den entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1- enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, steht (Aminoderivate), kann mit Alkalimetallhydriden oder durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator durchgeführt werden. Die gegebenenfalls erfolgende Überführung der erhaltenen 1,1,2- Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, steht (Aminoderivate), in die entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Guanidino-, Aminoguanidino- oder Nitroguanidinorest steht, kann beispielsweise mit 2-Alkyl-2-isothioharnstoffen, wie 2-Methyl-2-isothioharnstoff, 2-Alkyl-1-amino-2-isothioharnstoffen, wie 2-Methyl-1-amino-2- isothioharnstoff, bzw. 2-Alkyl-1-nitro-2-isothioharnstoffen, wie 2-Methyl-1-nitro-2-isothioharnstoff durchgeführt werden. Das Halogenatom, für welches Z in der allgemeinen Formel III stehen kann, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Der Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest, für welchen Z in der allgemeinen Formel III stehen kann, kann ein Alkylsulfonyloxyrest, zum Beispiel Methansulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest sein, zum Beispiel ein gegebenenfalls substituierter Phenylsulfonyloxyrest, beispielsweise durch 1 oder mehr Halogenatome oder Alkylreste substituiert, wie Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Bromphenylsulfonyloxyrest.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1,1,2-Triphenyl-n- propan-Derivate der allgemeinen Formel V in inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Benzol oder Dioxan, mit - vorteilhaft 1 bis 3 Mol - 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt und danach mit den Alkoholderivaten der allgemeinen Formel VI in bipolaren aprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder noch vorteilhafter in einem Überschuß der Alkohole der allgemeinen Formel R₁-OH, von welchen sich die Alkoholderivate der allgemeinen Formel VI ableiten, auf Temperaturen von 100 bis 160°C erhitzt.
Nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenole darstellenden 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel VII, vorteilhaft in Form ihrer Alkalimetallsalze, in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Benzol oder Alkohol, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zum Beispiel Alkalimetallhydroxiden oder Alkalimetallcarbonaten, mit den Halogeniden oder Sulfonaten der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
Die Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft analog der oben beschriebenen vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt; die gegebenenfalls danach erfolgende Ätherspaltung der erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, worin X und/oder Y für p-(Methoxymethoxy)-phenyl und/oder p-Benzyloxyphenyl steht, am Methoxymethoxy- bzw. Benzyloxyteil durch Behandlung mit Säuren oder mittels Reduktion durchgeführt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante e) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Dehydrierung vorteilhaft mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Benzol oder Dioxan, beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt (Org. Synth. Coll. Vol. 5, 428 bis 431).
Die Variante f) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch Umsetzen der erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₂ und/oder R₃ Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Halogenierungsmitteln, zum Beispiel mit Thionylchlorid oder anderen üblichen Halogenierungsmitteln, durchgeführt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Trennen von erhaltenen Stereoisomergemischen der erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate in die einzelnen Stereoisomere kann zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erfolgende Überführung von erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivaten der allgemeinen Formel I, soweit sie basisch sind, in Säureadditionssalze kann durch Umsetzen mit den Säuren in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die gegebenenfalls erfolgende Freisetzung der 1,1,2- Triphenyl-n-prop-1-en-Derivatbasen aus ihren Säureadditionssalzen kann durch Behandeln mit starken Basen durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III, V und VII des erfindungsgemäßen Verfahrens sind zum größten Teil neue Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben wird.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel vorgesehen, welche eine oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff bzw. Wirkstoffe, enthalten, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische, insbesondere endokrine Wirkungen verschiedener Art, wie östrogene, antiöstrogene und das Wachstum von durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen herbeigeführten experimentellen Mammatumoren ausgezeichnet hemmende Wirkungen.
Die endokrinen und tumorhemmenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen.
Die östrogene Wirkung wurde nach M. J. K. Harper und Mitarbeitern (J. Reprod. Fert. 13 [1967], 101) bestimmt. Es wurden 24 Tage alte unreife (infantile) weibliche Ratten während 3 Tagen 1mal täglich mit 5 µg Östradiol subkutan behandelt. Die Tiere waren in Gruppen von je 5 bis 10 Tieren unterteilt. Auch die je nach der Gruppe der Tiere zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung bzw. Vergleichsverbindung wurde während 3 Tagen 1mal täglich p.o. verabreicht. Am 4. Tag wurden die Tiere getötet und das Gewicht des Uterus wurde nach seiner Reinigung bestimmt.
Als Vergleichssubstanzen dienten die anerkannt gut wirksamen 1-[4′-(2′′-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-2-chloräthylen {Chlomifen} und (Z)-1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-n-but-1-en {Tamoxifen} gleicher Wirkungsrichtung.
In Tabelle I ist die antiöstrogene Wirkung (Hemmung der Uterotrop- Wirkung des Östradiols) der untersuchten Verbindungen bei verschiedenen Dosen angegeben.
Tabelle I
Antiöstrogene Wirkung an unreifen weiblichen Ratten
Die antiöstrogene Wirkung der meisten der in der obigen Tabelle I genannten erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht oder übertrifft die entsprechende Wirkung der Vergleichsverbindungen 1-[4′-(2′′-Diäthylaminoäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-2-chloräthylen und (Z)-1- [4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-n- but-1-en. Die antiöstrogene Wirkung aller erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr viel größer als die der Verbindungen der US-Patentschrift 37 12 929. Die antiöstrogene Wirkung der letzteren ist nämlich sehr schwach, während die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke antiöstrogene Wirksamkeit zeigen. Überraschend ist auch, daß eine geringe Abwandlung der chemischen Struktur in Richtung auf die erfindungsgemäßen Verbindungen die biologische Wirkung grundlegend verändert. So hat die in der US-Patentschrift 37 12 929 beschriebene Verbindung cis-1-(Trifluormethyl)-2-[p-N-(morpholinoäthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyläthylen, also das Z-Isomer, nur eine sehr schwache antiöstrogene Wirksamkeit, während das entsprechende Stereoisomere, die erfindungsgemäße Verbindung E-1-(Trifluormethyl)- 2-[p-N-(morpholinoäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyläthylen, eine sehr starke antiöstrogene Wirksamkeit aufweist.
Die östrogene (uterotrope) Wirkung wurde nach R. J. Dorfman (Endocrinology 55 [1954], 65) bestimmt. Es wurden weibliche Ratten (Alter 24 Tage) in Gruppen von je 5 bis 10 Tieren mit der je nach der Gruppe der Tiere zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindung bzw. Vergleichsverbindung 1mal täglich peroral behandelt. Am 4. Tag wurden die Tiere getötet und das Gewicht der Gebärmutter wurde nach ihrer Reinigung bestimmt. Als Vergleichssubstanzen dienten wiederum 1-[4′-(2′′-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-2-chloräthylen {Clomifen} und (Z)-1-[4′-(2′′- Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-n-but-1-en {Tamoxifen} sowie ferner das sehr aktive 17-Äthinyl- 3,17-dioxy-1,3,5-östratrien {Äthinylöstradiol}.
In Tabelle II ist die östrogene (uterotrope) Wirkung der untersuchten Verbindungen bei verschiedenen Dosen angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im allgemeinen schwache östrogene Eigenschaften oder ihre Wirkung ist in einem bestimmten Dosisbereich (0,1 bis 1,0 mg/kg) gleich oder ein wenig geringer als die entsprechende Wirkung des (Z)-1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyl-n-but-1-ens {Tamoxifens}.
Nachfolgend wird die Wirkung bestimmt, welche die Freisetzung des luteinisierenden Hormons anregt.
Es wurden in Gruppen von je 4 bis 5 Tieren unterteilte unreife weibliche Ratten im Alter von 24 bis 25 Tagen mit der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von 2×1 mg/kg subkutan behandelt. 2 Stunden nach der zweiten Behandlung wurden die Tiere verblutet gelassen und der Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH-Spiegel) wurde aus dem Plasma mit Hilfe der Radioimmunomethode (RIA) gemessen. Die Ergebnisses dieser Versuche sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Den Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH-Spiegel) im Plasma erhöhende Wirkung an unreifen weiblichen Ratten
Aus der obigen Tabelle III geht also hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer subkutanen Dosis von 1 mg/kg den Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH-Spiegel) im Plasma von weiblichen Ratten wesentlich erhöhen.
Die auf hormonabhängige Tumore ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise von P. Griswold und Mitarbeitern (Cancer Research 26 [1966], 2169) an durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen {DMBA} herbeigeführten Mammakarzinomen bestimmt. Die Behandlung wurde bei einem Tumorgewicht von 500 mg begonnen und während 1 Monat 3mal wöchentlich mit einer peroralen Dosis von 20 mg/kg durchgeführt. Die Größe der entstandenen Tumore wurde nach der Verfahrensweise der obigen Verfasser und gemäß der Verfahrensweise von V. C. Jordan und Mitarbeitern (Europ. J. Cancer, 12 [1976], 419) mit einer Schublehre gemessen. Das Tumorvolumen wurde nach der Verfahrensweise von P. Griswold bestimmt. Die Messung der Tumore und Beobachtung der Tiere wurde 2 Monate lang nach dem Ende des Behandlungszeitraumes fortgesetzt.
Zur Bewertung der Wirkung wurde ein relativer Effektivitätsindex eingeführt: Dieser wurde auf Grund der Zahl der endgültig bzw. vorübergehend geheilten bzw. eine dauerhafte oder kurze Remission zeigenden Tiere bestimmt. Die Auswertung erfolgte auf Grund der folgenden Zusammenstellung:
Endgültige Heilung10 Punkte Vorübergehende Heilung 8 Punkte Dauerhafte Remission 6 Punkte Kurze Remission oder unveränderter Zustand 4 Punkte
Die im Laufe der Behandlung eingetretene Änderung der durchschnittlichen Tumorzahl wurde auf Grund des folgenden Schlüssels bewertet:
Die Anfangstumorzahl wurde in keinem Tier höher8 Punkte Die durchschnittliche Tumorzahl wurde verdoppelt6 Punkte Eine größere Erhöhung der durchschnittlichen Tumorzahl wurde beobachtet0 Punkte
Die Summe der auf 2fache Weise bestimmten Punktzahl wurde für jedes Tier als Prozent der Punktzahl der eine endgültige Heilung hervorrufenden maximalen Wirkung ausgedrückt. Diese Werte stellen die relative Effektivität dar. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV
Wirkung gegen durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen {DMBA} herbeigeführte Mammakarzinome an Ratten
Aus der obigen Tabelle IV geht also die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen {DMBA} herbeigeführte Mammakarzinome an Ratten hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die in diesen enthaltenen Träger- und/oder Hilfsstoffe können fest oder flüssig sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von zur peroralen Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Elixieren, oder als zur parenteralen Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Sie können als übliche inerte feste oder flüssige Träger zum Beispiel Stärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Magnesiumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Wasser enthalten. Als weitere in der Pharmazie übliche Hilfsstoffe können sie zum Beispiel Emulgiermittel, Dispergiermittel, Netzmittel, das Zerfallen beziehungsweise Zergehen fördernde Mittel und/oder Puffer enthalten. Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate beträgt im allgemeinen 0,05 bis 98 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten üblichen Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde zur Beeinflussung des endokrinen Systems und zur Hemmung des Wachstums der induzierten experimentellen Tumore verwendet werden.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von mehreren Faktoren, zum Beispiel dem Zustand des Patienten, der Schwere der Krankheit und der Wirksamkeit der betreffenden Verbindung, ab. Zweckmäßig beträgt die tägliche perorale Dosis etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Sie kann aber je nach dem Fall auch unterhalb oder oberhalb dieses Bereiches liegen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen bedeuten der Ausdruck "-propen" "-n-pro-1-en".
Beispiel 1 (E)-1-[4-(2-Azidoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropen
9,83 g (22 Millimol) (E)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropen werden in 100 ml 2-Methoxyäthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 2,86 g (44 Millimol) Natriumazid in 10 ml Wasser vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde zum Sieden erhitzt, zur Trockne eingeengt und durch Entfernen von 30 ml Toluol lösungsmittelfrei gemacht. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol werden 7,40 g (82%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 73 bis 75°C.
Analyse (C₂₃H₁₈F₃N₃O; in %):
berechnet:C = 67,47, H = 4,43, F = 13,92, N = 10,27; gefunden:C = 67,61, H = 4,45, F = 13,77, N = 10,11.
Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-1-[4[2-Bromäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropen wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 44,7 g (0,1 Mol) threo-1-[4-(2-Bromäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropan in 225 ml wasserfreiem Benzol wird mit 45,4 g (0,2 Mol) 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-1,4-benzochinon [D. Walker et al.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)] unter Rühren 30 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-hydrochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform vermischt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform verdünnt, mit einer 10%igen Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus 220 ml Äthanol kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt (Gewichtsverhältnis des E-Isomers zum Z-Isomer = 4 : 1, 34,4 g, 77%, F.: 110-118°C) wird aus 200 ml Äthanol nochmals umkristallisiert. Es werden 29,5 g (66%) des (E)-Isomeren erhalten. F.: 118-120°C.
Analyse (C₂₃H₁₈BrF₃O):
berechnet:C = 61,67, H = 4,06, Br = 17,87, F = 12,74; gefunden:C = 61,80, H = 4,15, Br = 17,59, F = 12,90.
Die Mutterlauge des obigen Produktes wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol mehrmals umkristallisiert. Es werden 2,14 g (4,8%) des (Z)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propens erhalten. F.: 135-138°C.
Spektralwerte:
Isomer (E):
ν CH= 3060, 3020, 2920, 2900, 2850 ν C=C= 1590, 1495 γ Ar= 815, 822, 758, 705 δ OCH₂= 4,08 (t), 2H δ BrCH₂= 3,46 (t), 2H δ Ar= 6,4-7,4 (m), 14H
Isomer (Z):
ν CH= 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 ν C=C= 1610, 1510 γ Ar= 832, 770, 760, 715 δ OCH₂= 4,28 (t), 2H δ BrCH₂= 3,59 (t), 2H w Ar= 6,8-7,4 (m), 14H
Beispiel 2 (E)-1-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluor-propen
7,40 g (18 Millimol) (E)-1-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 1) werden in 100 ml Methanol in Gegenwart eines 5%igen Palladium-Kohle- Katalysators ungefähr eine Stunde lang hydriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 3,63 g (52,3%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 71-76°C.
Analyse (C₂₃H₂₀F₃NO):
berechnet:C = 72,05, H = 5,26, F = 14,87, N = 3,65; gefunden:C = 72,36, H = 5,30, F = 14,80, N = 3,52.
Beispiel 3 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,34 g (7,5 Millimol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (hergestellt nach Beispiel 1) werden mit 13 g Morpholin eine Stunde zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 140 ml Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird filtriert, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 2,80 g (82,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 84-89°C.
Analyse (C₂₇H₂₆F₃NO₂):
berechnet:C = 71,51, H = 5,78, F = 12,57, N = 3,09; gefunden:C = 71,80, H = 5,98, F = 12,70, N = 3,28.
Beispiel 4 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor- 1-[4-(2-/4-methyl-piperazino/-äthoxy)-phenyl]-propen
4,47 g (10 Millimol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol mit 4,0 g N-Methyl-piperazin 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt. Nach Kristallisation aus Hexan werden 3,45 g (74%) der Titel- Verbindung erhalten. F.: 94-97°C.
Analyse (C₂₈H₂₉F₃N₂O):
berechnet:C = 72,08, H = 6,27, F = 12,22, N = 6,00; gefunden:C = 72,27, H = 6,32, F = 12,28, N = 5,77.
Beispiel 5 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-/4-(2-hydroxy-äthyl)-piperazino/-äthoxy)-phenyl]-propen
1,79 g (4 Millimol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 1) werden mit 10,4 g 1-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin eine Stunde zum Sieden erhitzt. Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,35 g (68%) der Titel-Verbindung erhalten. F.: 79-81°C.
Analyse (C₂₉H₃₁F₃N₂O₂):
berechnet:C = 70,14, H = 6,29, F = 11,48, N = 5,64; gefunden:C = 70,15, H = 5,65, F = 11,36, N = 5,48.
Beispiel 6 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-/2-hydroxy-äthylamino/-äthoxy)-phenyl]-propen
6,71 g (15 Millimol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]- 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 1) werden in einem Gemisch von 9,15 g 2-Amino-äthanol und 15 ml 2-Methoxyäthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (Volumverhältnis 1 : 1) kristallisiert. Es werden 5,29 g (83%) der Titelverbindungen erhalten. F.: 96-98°C.
Analyse (C₂₅H₂₄F₃NO₂):
berechnet:C = 70,24, H = 5,66, F = 13,33, N = 3,28; gefunden:C = 70,42, H = 5,80, F = 13,39, N = 3,23.
Beispiel 7 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-/bis-(2-hydroxy-äthyl)-amino/-äthoxy)-phenyl]-propen
7,15 g (16 Millimol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 1) werden in 16,8 g Diäthanolamin eine halbe Stunde auf 120-140°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 6 angegeben, aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (Volumverhältnis 1 : 1) werden 5,66 g (75%) der Titelverbindung erhalten. F.: 113,5-116°C.
Analyse (C₂₇H₂₈F₃NO₃):
berechnet:C = 68,78, H = 5,99, F = 12,09; gefunden:C = 68,75, H = 5,78, F = 12,13.
Beispiel 8 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-/bis-(2-chlor-äthyl)-amino/-äthoxy)-phenyl]-propen
2,36 g (5 Millimol) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor- 1-[4-(2-/bis-(2-hydroxy-äthyl)-amino/-äthoxy)-phenyl]-propen (Beispiel 7) werden in 12 ml Chloroform mit 3,6 ml (50 Millimol) Thionylchlorid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,90 g (74,7%) der Titelverbindung erhalten. F.: 74-76°C.
Analyse (C₂₇H₂₆Cl₂F₃NO):
berechnet:C = 63,79, H = 5,15, Cl = 13,95, F = 11,21, N = 2,75; gefunden:C = 64,03, H = 5,03, Cl = 14,00, F = 10,93, N = 2,75.
Beispiel 9 1-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-1- phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen
11,63 g (25 Millimol) 1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]- 1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen werden durch Lösen in 112 ml 2-Methoxy-äthanol, Vermischen der Lösung mit einer Lösung von 3,25 g (50 Millimol) Natriumazid und 11 ml Wasser, 1 Stunde langes Erhitzen zum Sieden, Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne, Lösungsmittelfreimachen durch Entfernen von 30 ml Toluol, Verreiben des festen Rückstandes mit Wasser, Filtrieren und Waschen mit Wasser in das entsprechende Azidoderivat überführt. Nach Kristallisation aus Äthanol werden 8,54 g (80%) der Titelverbindung erhalten. F.: 62-64°C.
Analyse (C₂₃H₁₄F₄N₃O):
berechnet:C = 64,63, H = 4,01, F = 17,78, N = 9,83; gefunden:C = 64,71, H = 4,13, F = 17,74, N = 9,63.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-[4-(2-Brom-äthoxy)- phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen wird wie folgt hergestellt:
4′-Fluor-2,2,2-trifluor-acetophenon [F. E. Herkes et al.: J. Org. Chem. 32, 1311-18 (1967)] wird in einer Lösung von Natriumäthylat und Äthanol mit Benzyl-triphenyl-phosphoniumchlorid umgesetzt. Das 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorphenyl)- propen wird in einer Ausbeute von 91% erhalten. Siedepunkt: 110-114°C/0,27 mbar; F.: 43-45°C.
Analyse (C₁₅H₁₀F₄):
berechnet:C = 67,67, H = 3,79, F = 28,54; gefunden:C = 67,83, H = 3,90, F = 28,33.
Das obige Produkt wird in Gegenwart eines Palladium- Kohle-Katalysators hydriert. Das 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-2- (4-fluor-phenyl)-propan wird in einer Ausbeute von 91,7% erhalten. Siedepunkt: 100-104°C/0,27 mbar, n = 1,4980.
Analyse (C₁₅H₁₂F₄):
berechnet:C = 67,16, H = 4,51, F = 28,33; gefunden:C = 67,30, H = 4,68, F = 28,18.
Das erhaltene Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert. Nach Kristallisation aus Äthanol wird das 1-Brom- 1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propan in einer Ausbeute von 48,2% erhalten. F.: 144-146°C.
Analyse (C₁₅H₁₁BrF₄):
berechnet:C = 51,90, H = 3,19, Br = 23,02, F = 21,89; gefunden:C = 51,70, H = 3,18, Br = 23,06, F = 22,03.
Das erhaltene Produkt wird mit Anisol in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid umgesetzt. Das erhaltene 1-Phenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-propan (Isomerenmischung) wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 79,8%. F.: 152-167°C.
Analyse (C₂₂H₁₈F₄O):
berechnet:C = 70,58, H = 4,85, F = 20,30; gefunden:C = 70,80, H = 4,78, F = 20,40.
Das obige Produkt wird mit Pyridin-hydrochlorid erwärmt. Das erhaltene rohe 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor- phenyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne Reinigung mit 1,2-Dibrom-äthan in Gegenwart von Kaliumhydroxid erwärmt. Das erhaltene 1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor- 2-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Als erste Fraktion wird ein Isomerengemisch erhalten. F.: 170-175°C.
Analyse (C₂₃H₁₉BrF₄O):
berechnet:C = 59,11, H = 4,10, Br = 17,10, F = 16,26; gefunden:C = 58,88, H = 4,21, Br = 16,96, F = 16,50.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der zweiten Fraktion (Isomerengemisch) beträgt 100-110°C.
Analyse (C₂₃H₁₉BrF₄O):
berechnet:C = 59,11, H = 4,10, Br = 17,10, F = 16,26; gefunden:C = 58,96, H = 4,07, Br = 17,05, F = 16,32.
Die obigen ersten und zweiten Fraktionen werden vereinigt und analog dem Beispiel 1 mit 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-benzochinon 25 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Kristallisation aus Äthanol wird das 1-[4-(2- Brom-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor- phenyl)-propen in einer Ausbeute von 66,5% erhalten. F.: 115-118°C.
Analyse (C₂₃H₁₇BrF₄O):
berechnet:C = 59,37, H = 3,68, Br = 17,17, F = 16,33; gefunden:C = 59,48, H = 3,87, Br = 17,19, F = 16,51.
Beispiel 10 1-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3- trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen
8,54 g (20 Millimol) 1-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]- 1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen (hergestellt nach Beispiel 9) werden in 170 ml Methanol in Gegenwart von 0,9 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators eine Stunde hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird die Lösung eingedampft und das Produkt aus Hexan kristallisiert. Es werden 4,51 g (56,4%) der Titelverbindung erhalten. F.: 83-89°C.
Analyse (C₂₃H₁₉F₄NO):
berechnet:C = 68,82, H = 4,77, F = 18,93, N = 3,49; gefunden:C = 68,94, H = 4,99, F = 18,83, N = 3,33.
Beispiel 11 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-1- [4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,25 g (7 Millimol) 1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]- 1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen (Beispiel 9) werden mit 12,5 g Morpholin zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Hexan werden 2,5 g (75,7%) der Titelverbindung erhalten. F.: 67-69°C.
Analyse (C₂₇H₂₅F₄NO₂):
berechnet:C = 68,78, H = 5,35, F = 16,12, N = 2,97; gefunden:C = 68,62, H = 5,94, F = 16,40, N = 3,14.
Beispiel 12 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor- phenyl)-1-[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,25 g (7 Millimol) 1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]- 2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-propen werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 mit Morpholin umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 3,03 g (92%) der Titelverbindung erhalten. F.: 95-96°C.
Analyse (C₂₇H₂₅F₄NO₂):
berechnet:C = 68,78, H = 5,35, F = 16,12, N = 2,97; gefunden:C = 68,96, H = 5,83, F = 15,98, N = 3,00.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-[4-(2-Brom-äthoxy)- phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-propen wird folgendermaßen hergestellt:
2,2,2-Trifluor-acetophenon wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Triphenyl-(4-fluor-benzyl)- phosphonium-chlorid [R. A. Jones: Australien J. Chem. 18, 903-6 (1965)] umgesetzt. Das 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor- phenyl)-propen wird in einer Ausbeute von 90% erhalten. Siedepunkt: 105-107°C/0,27 mbar, F.: 35-41°C.
Analyse (C₁₅H₁₀F₄):
berechnet:C = 67,67, H = 3,79, F = 28,54; gefunden:C = 67,58, H = 3,95, F = 28,50.
Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Das 2-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-propan wird in einer Ausbeute von 94% erhalten. Siedepunkt: 95-100°C/0,4 mbar.
Analyse (C₁₅H₁₂F₄):
berechnet:C = 67,16, H = 4,51, F = 28,33; gefunden:C = 67,22, H = 4,73, F = 28,40.
Das erhaltene Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert. Das erhaltene 1-Brom-2-phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Als erste Fraktion wird ein bei 143-145°C schmelzendes Isomerengemisch erhalten.
Analyse (C₁₅H₁₁BrF₄):
berechnet:C = 51,90, H = 3,19, Br = 23,02, F = 21,89; gefunden:C = 51,91, H = 3,13, Br = 22,92, F = 22,06.
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Schmelzpunkt der erhaltenen zweiten Fraktion beträgt 69-76°C (Isomerengemisch).
Analyse (C₁₅H₁₁BrF₄):
berechnet:C = 51,90, H = 3,19, Br = 23,02, F = 21,89; gefunden:C = 51,74, H = 3,33, Br = 23,08, F = 22,02.
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch; Gesamtausbeute = 76%) werden in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit Anisol umgesetzt. Das erhaltene 2-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion beträgt 120-127°C (Isomerengemisch).
Analyse (C₂₂H₁₈F₄O):
berechnet:C = 70,58, H = 4,85, F = 20,30; gefunden:C = 70,81, H = 5,01, F = 20,35.
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Sechstel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die zweite Fraktion (Isomerengemisch) schmilzt bei 84-95°C.
Analyse (C₂₂H₁₈F₄O):
berechnet:C = 70,58, H = 4,85, F = 20,30; gefunden:C = 70,72, H = 4,92, F = 20,18. Gesamtausbeute: 78,8%.
Die obigen Produkte (Isomerengemisch) werden mit Pyridin-hydrochlorid erwärmt. Das erhaltene rohe 2-Phenyl- 3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung mit 1,2-Dibrom-äthan in Gegenwart von Kaliumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene 1-[4-(2-Brom- äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)- propan wird aus Äthanol kristallisiert. Die erste Fraktion schmilzt bei 119-123°C (Isomerengemisch).
Analyse (C₂₃H₁₉BrF₄O):
berechnet:C = 59,11, H = 4,10, Br = 17,10, F = 16,26; gefunden:C = 59,30, H = 4,16, Br = 17,03, F = 16,26.
Die Mutterlauge wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Der Schmelzpunkt der zweiten Fraktion beträgt 72-74°C (Isomerengemisch).
Analyse (C₂₃H₁₉BrF₄O):
berechnet:C = 59,11, H = 4,10, Br = 17,10, F = 16,26; gefunden:C = 59,27, H = 4,30, Br = 17,13, F = 16,36. Gesamtausbeute: 62%.
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch) werden analog dem Beispiel 1 in Benzol mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon 10 Stunden zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-propen bei 142-144°C. Ausbeute: 58,4%.
Analyse (C₂₃H₁₇BrF₄O):
berechnet:C = 59,37, H = 3,68, Br = 17,17, F = 16,33; gefunden:C = 59,20, H = 3,90, Br = 17,36, F = 16,20.
Beispiel 13 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]- 1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-methoxy-phenyl)-propen
1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-2-(4- methoxyphenyl)-propan (vereinigte bei seiner im folgenden beschriebenen Herstellung erhaltene erste und zweite Fraktionen) wird analog dem Beispiel 1 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon 120 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erhaltene 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-2- (4-methoxyphenyl)-propen wird aus Isopropanol kristallisiert. F.: 113-120°C. Ausbeute: 62%.
Analyse (C₂₂H₁₆F₄O):
berechnet:C = 70,96, H = 4,33, F = 20,41; gefunden:C = 71,17, H = 4,48, F = 20,70.
Dann werden 0,39 g (0,017 g-Atom) Natrium in 3,12 g (35 Millimol) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, wonach 3,15 g (8,5 Millimol) 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4- methoxy-phenyl)-propen zugegeben werden, und das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 150-155°C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 30 ml Hexan gelöst, filtriert und nochmals eingedampft. Es werden 3,39 g (90%) des harzartigen 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3- trifluor-2-(4-methoxy-phenyl)-propens erhalten, welches aus einem Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere im Gewichtsverhältnis von 3 : 4 besteht.
Analyse (C₂₆H₂₆F₃NO₂):
berechnet:C = 70,73, H = 5,94, F = 12,91, N = 3,17; gefunden:C = 70,65, H = 6,07, F = 13,05, N = 3,26.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan wird folgendermaßen hergestellt:
4′-Methoxy-2,2,2-trifluor-acetophenon [R. Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993 (1957)] wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Triphenyl-(4-fluor-benzyl)-phosphoniumchlorid (Beispiel 12) umgesetzt. Das 3,3,3-Trifluor-1-(4- fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan wird in einer Ausbeute von 87% erhalten. Siedepunkt: 138-142°C/0,67 mbar.
Analyse (C₁₆H₁₂F₄O):
berechnet:C = 64,86, H = 4,08, F = 25,65; gefunden:C = 65,03, H = 4,27, F = 25,40.
Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Das 3,3,3-Trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan wird in einer Ausbeute von 93% erhalten. Siedepunkt: 134-136°C/0,53 mbar, n = 1,5070.
Analyse (C₁₆H₁₄F₄O):
berechnet:C = 64,43, H = 4,73, F = 25,48; gefunden:C = 64,60, H = 4,85, F = 25,55.
Das obige Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert. Nach Kristallisierung aus Hexan schmilzt das erhaltene 1-Brom-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy- phenyl)-propan (Isomerengemisch) bei 73-94°C. Ausbeute: 49%.
Analyse (C₁₆H₁₃BrF₄O):
berechnet:C = 50,95, H = 3,47, Br = 21,19, F = 20,15; gefunden:C = 50,82, H = 3,70, Br = 21,11, F = 20,30.
Das erhaltene Produkt wird mit Benzol in Gegenwart eines Aluminiumtrichlorid-Katalysators umgesetzt. Das erhaltene 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy- phenyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion (Isomerengemisch) beträgt 126-145°C.
Analyse (C₂₂H₁₈F₄O):
berechnet:C = 70,58, H = 4,85, F = 20,30; gefunden:C = 70,77, H = 4,67, F = 20,45.
Die Mutterlauge wird auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die zweite Fraktion (Isomerengemisch) schmilzt bei 102-110°C.
Analyse (C₂₂H₁₈F₄O):
berechnet:C = 70,58, H = 4,85, F = 20,30; gefunden:C = 70,65, H = 4,80, F = 20,51.
Beispiel 14 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]- 2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-methoxy-phenyl)-propen
2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-propan (Beispiel 12) wird analog dem Beispiel 1 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon 8 Stunden zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Das erhaltene 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)- 1-(4-methoxy-phenyl)-propen wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 51%. F.: 52-56°C.
Analyse (C₂₂H₁₆F₄O):
berechnet:C = 70,96, H = 4,33, F = 20,41; gefunden:C = 71,22, H = 4,51, F = 20,54.
Dann werden 0,46 g (0,02 g-Atom) Natrium in 4,5 g (50 Millimol) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst. Nach Zugabe von 3,72 g (10 Millimol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)- 1-(4-methoxy-phenyl)-propen wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 150-155°C erwärmt und auf die im Beispiel 13 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 3,95 g (89,6%) der Titelverbindung in Form eines Harzes erhalten. Das Produkt ist ein Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere im Gewichtsverhältnis von 9 : 1.
Analyse (C₂₆H₂₆F₃NO₂):
berechnet:C = 70,73, H = 5,94, F = 12,91, N = 3,17; gefunden:C = 70,50, H = 6,11, F = 12,73, N = 2,91.
Beispiel 15 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]- 1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxy-phenyl)-propen-hydrochlorid
0,09 (0,004 g-Atom) Natrium werden in 0,89 g (10 Millimol) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,80 g (2 Millimol) 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)- 2-[4-(methoxymethoxy)-phenyl]-propen analog dem Beispiel 13 umgesetzt. Es werden 0,76 g (80,6%) des harzigen 1-[4-(2- Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor-2- [4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Dann werden 0,76 g (1,62 Millimol) 1-[4-(2-Dimethylamino- äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor-2- [4-methoxymethoxy-phenyl]-propen in 8 ml 1%igem salzsaurem Methanol gelöst und eine halbe Stunde erwärmt. Die Lösung wird eingedampft, und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 0,56 g (74%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 196-220°C.
Analyse (C₂₅H₂₅ClF₃NO₂):
berechnet:C = 64,72, H = 5,43, Cl = 7,64, F = 12,29, N = 3,02; gefunden:C = 64,51, H = 5,31, Cl = 7,49, F = 12,51, N = 2,84.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluorphenyl)-2-[4-(methoxymethoxy)-phenyl]-propen wird wie folgt hergestellt:
18,72 g (50 Millimol) 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4- fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan (Beispiel 13) werden mit 56 g Pyridin-hydrochlorid 3 Stunden auf 200°C erwärmt, abgekühlt, mit 125 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen, worauf die Lösung filtriert und eingedampft wird. Das erhaltene 1-Phenyl-3,3,3- trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung in 70 ml Benzol gelöst und mit 6,44 g (80 Millimol) Chlormethyläther in Gegenwart von 6 g (300 Millimol) gepulvertem Natriumhydroxid eine Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol vedünnt, mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 12,54 g (62%) des 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-[4- (methoxy-methoxy)-phenyl]-propans erhalten. F.: 96,5-99°C.
Analyse (C₂₃H₂₀F₄O₂):
berechnet:C = 68,31, H = 4,99, F = 18,79; gefunden:C = 68,45, H = 5,07, F = 18,73.
12,13 g (30 Millimol) des obigen Produktes werden in Benzol mit 13,62 g (60 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon 120 Stunden zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-hydrochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform vermischt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform verdünnt, mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 3,38 g (28%) des 1-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluor-phenyl)-2-[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten. F.: 85-88°C.
Analyse (C₂₃H₁₈F₄O₂):
berechnet:C = 68,65, H = 4,51, F = 18,89; gefunden:C = 68,78, H = 4,65, F = 18,81.
Beispiel 16 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]- 2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxy-phenyl)-propen
1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4- fluorphenyl)-propen wird auf die im Beispiel 13 angegebene Weise mit 2-Dimethylamino-äthanol in Gegenwart von Natrium umgesetzt. Das erhaltene 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1- [4-(2-dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor- propen wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Dann werden 2,06 g (4,56 Millimol) 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1- [4-(2-dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor- propen in 45 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart eines 10%igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Es werden 0,77 g (39,5%) der Titelverbindung erhalten. F.: 149-155°C.
Analyse (C₂₅H₂₄F₃NO₂):
berechnet:C = 70,24, H = 5,66, F = 13,33, N = 3,28; gefunden:C = 69,92, H = 6,12, F = 13,28, N = 3,38.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-(4-Benzyloxy-phenyl)- 2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-propen kann wie folgt hergestellt werden:
2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-propan (Beispiel 12) wird mit Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-hydroxy- phenyl)-propan wird in Äthanol mit Benzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene 1-(4-Benzyloxy- phenyl)-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)- propan wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 64%. F.: 104-125°C.
Analyse (C₂₈H₂₂F₄O):
berechnet:C = 74,65, H = 4,92, F = 16,87; gefunden:C = 74,82, H = 4,68, F = 16,92.
Das obige Produkt wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon 6 Stunden umgesetzt. Das erhaltene 1-(4-Benzyloxy-phenyl)- 2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-propen wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 24,5%. F.: 111-114°C.
Analyse (C₂₈H₂₀F₄O):
berechnet:C = 74,99, H = 4,50, F = 16,94; gefunden:C = 75,17, H = 4,81, F = 16,91.
Beispiel 17 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-pyrrolidino-äthoxy)-phenyl]-propen
2,72 g (8 Millimol) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-hydroxy-phenyl)-propen werden zuerst ½ Stunde mit 0,23 g Natriumhydrid (9,6 Millimol) gerührt und danach mit 1,60 g (12 Millimol) 2-(Chlor-äthyl)-pyrrolidin in Xylol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 2,15 g (61,4%) der Titelverbindung erhalten. F.: 84,5-86°C.
Analyse (C₂₇H₂₆F₃NO):
berechnet:C = 74,12, H = 5,99, F = 13,03, N = 3,20; gefunden:C = 74,40, H = 6,11, F = 13,15, N = 3,15.
Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-1,2-Diphenyl- 3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxy-phenyl)-propen wird wie folgt hergestellt:
15,4 g (45 Millimol) 1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-hydroxy-phenyl)-propan werden in 75 ml Äthanol in Gegenwart von 2,2 g (55 Millimol) Natriumhydroxid mit 6,9 g (55 Millimol) Benzylchlorid eine Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Wasser verdünnt, mit 1 n Salzsäure neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden 17 g (86,6%) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan erhalten. F.: 94-118°C.
Analyse (C₂₈H₂₃F₃O):
berechnet:C = 77,76, H = 5,36, F = 13,18; gefunden:C = 77,95, H = 5,44, F = 13,42.
16,42 g (38 Millimol) der obigen Verbindung werden mit 17,25 g (76 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 80 ml Benzol 2 Stunden zum Sieden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert wird. Der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform verdünnt, mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus 90 ml Äthanol kristallisiert. Das erhaltene (E)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor- propen schmilzt bei 128-129°C (nach Kristallisation aus Äthanol). Ausbeute: 6,21 g (38%).
Analyse (C₂₈H₂₁F₃O):
berechnet:C = 78,13, H = 4,92, F = 13,24; gefunden:C = 78,34, H = 5,10, F = 13,24.
Die Struktur der obigen Verbindung wurde mittels NMR- Spektrum nachgewiesen.
6,02 g (14 Millimol) der obigen Verbindung werden in einem Gemisch von Methanol und Tetrahydrofuran (1 : 1) in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1 : 2) kristallisiert. Es werden 3,50 g (73,5%) des (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyphenyl)-propens erhalten. F.: 113 bis 120°C.
Analyse (C₂₁H₁₅F₃O):
berechnet:C = 74,11, H = 4,45, F = 16,75; gefunden:C = 74,17, H = 4,85, F = 16,53.
Beispiel 18 1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-1,2- bis-(4-methoxyphenyl)-propen
12,13 g (30 Millimol) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2- bis-(4-methoxyphenyl)-propan werden in 60 ml wasserfreiem Benzol mit 13,62 g (60 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus 40 ml Isopropanol kristallisiert. Es werden 8,75 g (72,5%) des 1-(4-Fluorphenyl)- 3,3,3-trifluor-1,2-bis- (4-methoxyphenyl)-propens erhalten. F.: 75 bis 77°C.
Analyse (C₂₃H₁₈F₄O₂):
berechnet:C = 68,65, H = 4,51, F = 18,89; gefunden:C = 69,07, H = 4,57, F = 19,03.
0,46 g (0,02 g-Atom) Natrium werden in 3,56 g (40 Millimol) 2-Dimethylaminoäthanol gelöst, wonach das Gemisch mit 4,02 g (10 Millimol) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4- methoxyphenyl)-propen vermischt und eine Stunde auf 170°C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus 45 ml Hexan umkristallisiert. Es werden 3,43 g (73%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 77 bis 79°C.
Analyse (C₂₇H₂₈F₃NO₃):
berechnet:C = 68,92, H = 5,78, F = 12,11, N = 2,98; gefunden:C = 68,97, H = 5,85, F = 12,10, N = 2,99.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3- trifluor-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)-propan wird aus 1-Brom- 3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-propan (Beispiel 13) wie folgt hergestellt.
Einer Lösung von 56,6 g (0,15 Mol) 1-Brom-3,3,3-trifluor-1- (4-fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-propan in 570 ml Anisol werden bei 6°C 20 g (0,15 Mol) wasserfreies Aluminiumtrichlorid unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach in ein Gemisch von 600 g Eis und 100 ml 36%iger Salzsäure gegossen und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Die trockene Rückstand wird aus 240 ml Isopropanol kristallisiert. Es werden 34,6 g (57%) des 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)- propans erhalten. F.: 132 bis 135°C.
Analyse (C₂₃H₂₀F₄O₂):
berechnet:C = 68,31, H = 4,99, F = 18,79; gefunden:C = 68,45, H = 5,14, F = 18,63.
Beispiel 19 1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl)-propenhydrochlorid
0,35 g (0,015 g-Atom) Natrium werden in 2,67 g (30 Millimol) Dimethylaminoäthanol gelöst und die Lösung wird mit 3,0 g (6,5 Millimol) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyphenyl)-propen auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 3,97 g (100%) des harzartigen 1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor- 1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
4,0 g (7,47 Millimol) 1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]- 3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)-propen werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9%igem chlorwasserstoffhaltigem Methanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und aus Äthanol kristallisiert. Es werden 2,67 g (74,4%) der Titelverbindung erhalten. F.: 256 bis 262°C.
Analyse (C₂₅H₂₅ClF₃NO₃):
berechnet:C = 62,57, H = 5,25, Cl = 7,39, F = 11,88, N = 2,92; gefunden:C = 62,61, H = 5,52, Cl = 7,62, F = 11,69, N = 2,81.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3- trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)-propen wird folgendermaßen hergestellt:
18,72 g (46 Millimol) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2- bis-(4-methoxyphenyl)-propan (Beispiel 18) werden mit 76 g Pyridinhydrochlorid 3 Stunden auf 200 bis 210°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Das erhaltene 1-(4-Fluorphenyl)- 3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-hydroxyphenyl)-propan (17,7 g) wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Benzol gelöst, mit 11,1 g (138 Millimol) Chlormethyläther und 10 g (275 Millimol) gepulvertem Natriumhydroxid vermischt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 15,63 g (73%) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor- 1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)-propan erhalten. F.: 106 bis 107°C.
Analyse (C₂₅H₂₄F₄O₄):
berechnet:C = 64,65, H = 5,21, F = 16,36; gefunden:C = 64,60, H = 5,52, F = 16,47.
6,0 g (12,9 Millimol) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2- bis-(4-methoxymethoxyphenyl)-propan werden in 30 ml wasserfreiem Benzol mit 5,86 g (26 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon vermischt und 28 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 4,42 g (74%) des 1-(4-Fluor- phenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)- propens erhalten. F.: 73 bis 74°C.
Analyse (C₂₅H₂₂F₄O₄):
berechnet:C = 64,93, H = 4,80, F = 16,43; gefunden:C = 64,67, H = 4,98, F = 16,49.
Beispiel 20 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-morpholinoäthoxy-)- phenyl]-propen
0,28 g (0,012 g-Atom) Natrium werden in 4,72 g (36 Millimol) 2-Hydroxyäthylmorpholin gelöst und die Lösung mit 2,40 g (6 Millimol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1- (4-methoxymethoxyphenyl)-propen 1 Stunde auf 150°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es werden 3,08 g (100%) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-methoxymethoxyphenyl)-1-[4-(2-morpholinoäthoxy)-phenyl]- propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
3,08 g (6 Millimol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morpholinoäthoxy)- phenyl]-1-(4-methoxymethoxyphenyl)-propen werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9%igem chlorwasserstoffhaltigem Methanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird durch Zugabe einer 10 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Es werden 2,23 g (73,6%) der Titelverbindung erhalten. F.: 154 bis 157°C.
Analyse (C₂₇H₂₆F₃NO₃):
berechnet:C = 69,07, H = 5,58, F = 12,14, N = 2,98; gefunden:C = 69,37, H = 5,82, F = 12,04, N = 2,87.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-fluorphenyl)-1-(4-methoxymethoxyphenyl)-propen wird folgendermaßen hergestellt:
27,7 g (76 Millimol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)- 1-(4-hydroxyphenyl)-propan (Beispiel 16) werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 9,6 g (120 Millimol) Chlormethyläther und 8,4 g (210 Millimol) gepulvertem Natriumhydroxid vermischt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Benzol verdünnt und mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird über eine Silikagelsäule (650 g) mit Benzol chromatographiert. Durch Eindampfen des ersten Eluats werden 20,66 g (66,6%) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1- (4-methoxymethoxyphenyl)-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Eine Lösung von 19,70 g (48,7 Millimol) des obigen Produktes in 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 22,7 g (100 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 7,20 g (36,7%) des 2-Phenyl-3,3,3- trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1-(4-methoxymethoxyphenyl)-propens erhalten: F.: 66 bis 68°C.
Analyse (C₂₃H₁₈F₄O₂):
berechnet:C = 68,65, H = 4,51, F = 18,89; gefunden:C = 68,50, H = 4,73, F = 19,01.
Beispiel 21 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2- methylaminoäthoxy)-phenyl]-propenhydrochlorid
0,28 g (0,012 g-Atom) Natrium werden in 2,70 g (36 Millimol) N-Methylaminoäthanol gelöst, worauf 2,36 g (5,86 Millimol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1-(4-methoxymethoxyphenyl)-- propen (Beispiel 20) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 150°C erwärmt, danach abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,94 g (72,4%) des 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-methylaminoäthoxy)-phenyl]- 1-(4-methoxymethoxyphenyl)-propens erhalten. F.: 87 bis 90°C.
Analyse (C₂₆H₂₆F₃NO₃):
berechnet:C = 68,25, H = 5,73, F = 12,46, N = 3,06; gefunden:C = 70,08, H = 5,65, F = 12,66, N = 3,16.
Eine Lösung von 1,50 g (3,28 Millimol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-[4-(2-methylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(4-methoxymethoxyphenyl)- propen in 15 ml Methanol wird mit 1,5 ml 9%igem chlorwasserstoffhaltigem Methanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 1,06 g (71,6%) der Titelverbindung erhalten. F.: 213 bis 218°C.
Analyse (C₂₄H₂₃ClF₃NO₂):
berechnet:C = 64,07, H = 5,15, Cl = 7,88, F = 12,67, N = 3,11; gefunden:C = 64,74, H = 5,53, Cl = 8,01, F = 12,45, N = 3,03.
Beispiel 22 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-heptamethylenimino- äthoxy)-phenyl]-propen
4,47 g (10 Millimol) (E)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 1) werden in 30 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 2,32 g (20 Millimol) Heptamethylenimin 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Hexan werden 3,22 g (67%) der Titelverbindung erhalten. F.: 73 bis 77°C.
Analyse (C₃₀H₃₂F₃NO):
berechnet:C = 75,13, H = 6,73, F = 11,88, N = 2,92; gefunden:C = 75,11, H = 6,75, F = 11,88, N = 2,98.
Beispiel 23 (E)-1-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3- trifluorpropen-pikrat
5,37 g (12 Millimol) (E)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropan (Beispiel 1) werden mit 8,8 g Diäthylamin 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml 95%igem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,22 g (14 Millimol) Pikrinsäure in 32 ml 95%igem Äthanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 6,46 g (80,4%) der Titelverbindung erhalten. F.: 131 bis 135°C.
Analyse (C₃₃H₃₁F₃N₄O₈):
berechnet:C = 59,28, H = 4,67, F = 8,52, N = 8,40; gefunden:C = 59,55, H = 4,78, F = 8,73, N = 8,35.
Beispiel 24 (E)-1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3- trifluorpropensulfat
5,37 g (12 Millimol) (E)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 1) werden in 10 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml einer 40%igen wäßrigen Dimetylamin-Lösung vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 Tage stehengelassen, danach eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 4,26 g (86,2%) des (E)-1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- 3,3,3-trifluorpropens erhalten. F.: 90 bis 91°C.
Analyse (C₂₅H₂₄F₃NO):
berechnet:C = 72,98, H = 5,88, F = 13,85, N = 3,40; gefunden:C = 72,80, H = 5,51, F = 14,01, N = 3,53.
0,205 g (0,5 Millimol) (E)-1-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropen werden in 1,5 ml Isopropanol gelöst, und der Lösung werden 0,03 ml (0,55 Millimol) 98%ige Schwefelsäure zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,22 g (84,6%) der Titelverbindung erhalten. F.: 150 bis 153°C.
Analyse (C₂₅H₂₆F₃NO₅S):
berechnet:C = 58,93, H = 5,14, F = 11,19, N = 2,75, S = 6,29; gefunden:C = 59,07, H = 5,30, F = 11,29, N = 2,70, S = 6,46.
Beispiel 25 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/4-(2-hydroxyäthyl)-piperazi-no/ -äthoxy)-phenyl]-propenmesylat
0,50 g (1 Millimol) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4- (2-/4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino/-äthoxy)-phenyl]-propen (Beispiel 5) werden in 1 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,2 g (2 Millimol) Methansulfonsäure in 2 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,58 g (96,7%) der Titelverbindung erhalten. F.: 203 bis 209°C.
Analyse (C₃₁H₃₉F₃N₂O₈S₂):
berechnet:C = 54,06, H = 5,71, F = 8,28, N = 4,07, S = 9,31; gefunden:C = 53,71, H = 5,90, F = 8,42, N = 3,81, S = 9,03.
Beispiel 26 (E)-1-[4-(2-Aminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropento-sylat
0,30 g (0,8 Millimol) (E)-1-[4-(2-Aminoäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 2) werden in 0,5 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,20 g (1 Millimol) p-Toluolsulfonsäure in 1 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,37 g (84%) der Titelverbindung erhalten. F.: 162 bis 163°C.
Analyse (C₃₀H₂₈F₃NO₄S):
berechnet:C = 64,85, H = 5,08, F = 10,26, N = 2,52, S = 5,77; gefunden:C = 64,98, H = 5,03, F = 10,53, N = 2,23, S = 5,93.
Beispiel 27 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/2-hydroxyäthylamino/- äthoxy)-phenyl]-propencitrat
0,21 g (0,5 Millimol) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-(2-/2-hydroxyäthylamino/-äthoxy)-phenyl]-propen (Beispiel 6) werden in 0,2 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,13 g (0,6 Millimol) Zitronensäurehydrat in 0,8 ml Aceton vermischt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0,18 g (58%) der Titelverbindung erhalten. F.: 127 bis 129°C.
Analyse (C₃₁H₃₂F₃NO₉):
berechnet:C = 60,09, H = 5,21, F = 9,20, N = 2,26; gefunden:C = 60,18, H = 5,13, F = 9,24, N = 2,37.
Beispiel 28 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-hexylaminoäthoxy)- phenyl]-propantosylat
2,23 g (5 Millimol) (E)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- 3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 1) werden in einem Gemisch von 5,0 g (50 Millimol) n-Hexylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wird über eine Silikagelsäule (90 g) mit Benzol chromatographiert. Die Eluate, welche eine einheitliche Substanz enthalten, werden eingedampft, der Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1,20 g (6 Millimol) p-Toluolsulfonsäure in 6 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2,14 g (91,8%) der Titelverbindung erhalten. F.: 151 bis 153°C.
Analyse (C₃₆H₄₀NO₄SF₃):
berechnet:C = 67,58, H = 6,30, F = 8,91, N = 2,19, S = 5,01; gefunden:C = 67,61, H = 6,55, F = 9,08, N = 2,39, S = 5,15.
Beispiel 29 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/3-hydroxypropylamino/ -äthoxy)-phenyl]-propen
2,23 g (5 Millimol) (E)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 1) werden in einem Gemisch von 3,80 g 1-Amin-3-propanol und 10 ml 2-Methoxyäthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt, mit 70 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (Volumenverhältnis 1 : 1) kristallisiert. Es werden 1,77 g (80,5%) der Titelverbindung erhalten. F.: 97 bis 99°C.
Analyse (C₂₆H₂₆F₃NO₂):
berechnet:C = 70,73, H = 5,94, N = 3,17, F = 12,91; gefunden:C = 70,71, H = 5,94, N = 3,23, F = 12,83.
Beispiel 30 (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/nitroguanidino/- äthoxy)-phenyl]-propen
Eine Lösung von 3,83 g (10 Millimol) (E)-1-[4-(2-Aminoäthoxy)- phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 2) und 1,22 g (9 Millimol) von 2-Methyl-1-nitro-2-isothioharnstoff [L. Fishbein et al.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)] in 25 ml Äthanol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden 2,78 g (66%) der Titelverbindung erhalten: F.: 112 bis 116°C (Zersetzung).
Analyse (C₂₄H₂₁F₃N₄O₃):
berechnet:C = 61,27, H = 4,50, F = 12,12, N = 11,91; gefunden:C = 61,21, H = 4,80, F = 12,27, N = 11,62.
Beispiel 31 (Z)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/2-hydroxyäthylamino/- äthoxy)-phenyl]-propenfumarat
0,59 g (1,17 Millimol) (Z)-1-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-1,2- diphenyl-3,3,3-trifluorpropen (Beispiel 1) werden in einem Gemisch von 1,34 g 2-Aminoäthanol und 1,5 ml 2-Methoxyäthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und danach abgekühlt, mit 20 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (Volumenverhältnis 1 : 3) kristallisiert. Es werden 0,35 g (70%) der Titelverbindung (als Base) erhalten. F.: 81 bis 83°C. Eine Lösung des erhaltenen Produktes in 1,5 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,12 g (1 Millimol) Fumarsäure in Äthanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen. Es werden 0,28 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 62,2%, F.: 168 bis 172°C.
Analyse (C₂₉H₂₈F₃NO₆):
berechnet:C = 64,08, H = 5,19, F = 10,49, N = 2,58; gefunden:C = 64,40, H = 5,32, F = 10,65, N = 2,85.
Beispiel 32 Herstellung von pharmazeutischen Präparaten/Tabletten
Zur oralen Verabreichung geeignete, 10 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie hergestellt:

Claims (11)

1. 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel worin
X und Y, die identisch oder verschieden sein können, je einen gegebenenfalls in p-Stellung durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten und
R₁ für einen Azido-, Guanidino-, Aminoguanidino-, Nitroguanidinorest oder für einen Rest der allgemeinen Formel steht, in welcher R₂ und R₃ folgende Bedeutungen haben:
  • a) es sind unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
  • b) sie bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen oder mehr Alkyl- und/oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/ oder gegebenenfalls auch eines oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen bzw. im Falle des Vorliegens von mehr als einem Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest;
mit den weiteren Maßgaben, daß,
  • a) falls
    X und Y jeweils für Phenylreste stehen, für (Z)-Isomere
    R₁ von einem Dimethylamino-, Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinorest verschieden ist, und
  • b) falls
    X für einen Phenylrest steht und
    Y einen p-Methoxyphenylrest bedeutet,
    R₁ von einem Pyrrolidinorest verschieden ist,
    sowie, soweit sie basisch sind, ihre Säureadditionssalze.
2. (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-{4′-[2′′-(4′′′- methylpiperazino)-äthoxy]-phenyl}-n-prop-1-en.
3. 1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl- 3,3,3-trifluor-1-(4′′′-hydroxyphenyl)-n-prop-1-en.
4. (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-{4′-[2′′-(2′′′- hydroxyäthylamino)-äthoxy]-phenyl}-n-prop-1-en.
5. (E)-1-[4′-(2′′-Azidoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- 3,3,3-trifluor-n-prop-1-en.
6. 1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor- 1,2-bis-(4′′′-hydroxyphenyl)-n-prop-1-en.
7. 1-[4′-(2′′-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor- 1,2-bis-(4′′′-hydroxyphenyl)-n-prop-1-enhydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest stehen und R₁ einen Azido-, Guanidino-, Aminoguanidino- oder Nitroguanidinorest oder einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, Phenoxyäthylhalogenid- oder Phenoxyäthylsulfonatderivate der allgemeinen Formel worin X und Y wie oben festgelegt sind und Z ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest darstellt, mit Aminen der allgemeinen Formel worin R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 festgelegt sind, oder mit Alkalimetallaziden umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Azidorest steht, zu 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, deren R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, reduziert und gegebenenfalls letztere in die entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Guanidino-, Aminoguanidino- oder Nitroguanidinorest steht, überführt oder
  • b) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en- Derivaten der allgemeinen Formel I, worin
    X und Y für je einen identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in p-Stellung durch einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest stehen und R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
    1,1,2-Triphenyl-n-propanderivate der allgemeinen Formel worin A und B jeweils für Wasserstoffatome stehen und X und Y wie oben festgelegt sind, dehydriert und danach die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n- prop-1-enderivate der allgemeinen Formel V, worin A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und X und Y wie oben festgelegt sind, mit Alkoholaten der allgemeinen Formel R₁-O-M (VI)worin R₁ wie oben festgelegt ist und M für ein Alkalimetall steht, umsetzt oder
  • c) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1- en-Derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y jeweils für einen identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in p-Stellung durch einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest stehen und R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeuten, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8- gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
    1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel worin X und Y wie oben festgelegt sind, mit Halogeniden oder Sulfonaten der allgemeinen Formel R₁-Z (VIII)worin R₁ wie oben festgelegt ist und Z ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest darstellt, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt oder
  • d) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin X und/oder Y für einen p-Hydroxyphenylrest steht (stehen) und R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
    1,1,2-Triphenyl-n- prop-1-enderivate der allgemeinen Formel worin X und/oder Y für einen p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht (stehen),
    mit Alkoholderivaten der allgemeinen Formel R₁-O-M (VI)worin R₁ wie oben festgelegt ist und M für ein Alkalimetall steht, umsetzt und danach die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X und/oder Y für einen p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht (stehen), am Methoxymethoxy- bzw. Benzyloxyteil einer Ätherspaltung unterwirft oder
  • e) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en- Derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y jeweils für einen identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in p-Stellung durch einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest stehen und R₁ einen Azidorest bedeutet,
    die den 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivaten entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-propan-Derivate der allgemeinen Formel I, in welchen X, Y und R₁ wie oben festgelegt sind, dehydriert oder
  • f) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en- Derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, worin R₂ und/oder R₃ einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet (bedeuten), 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, worin R₂ und/oder R₃ einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet (bedeuten), halogeniert,
worauf man gegebenenfalls die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl- n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I, soweit sie basisch sind, in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-en-Derivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls aus den erhaltenen Stereoisomergemischen der 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1- en-Derivate der allgemeinen Formel I oder aus deren Säureadditionssalzen die (E)-Stereoisomeren isoliert.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1.
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