AT500422A1 - Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor - Google Patents

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Description

Y ·······♦** J · · » ··. ·»· • · · · · *·· » · NICHTSTEROIDE LIGANDEN FÜR DEN ÖSTROGENRECEPTOR Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue nichtsteroide Liganden für den Östrogenreceptor, die eine gewebeabhängige Östrogene und antiöstrogene Aktivität besitzen, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen.
Hintergrund der Erfindung Östrogene sind eine bedeutende Klasse von Steroiden Hormonen, welche die Entwicklung und Aufrechterhaltung fundamentaler sexueller Merkmale beim Menschen stimulieren. Früher wurden Östrogene für nützlich bei der Behandlung bestimmter ärztliche Hilfe benötigender Zustände und Krankheiten erachtet. Beispielsweise ist Östradiol, ein vom Eierstock produziertes Steroidhormon, nützlich bei der Behandlung von Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen, prämenstruellem Syndrom, vasomotorischen Symptomen in Verbindung mit der Menopause, atropher Vaginitis, Kraurosis vulvae, weiblichem Hypogonadismus, primärem Eierstockversagen, übermäßigem Haarwachstum und Prostatakrebs. Unglücklicherweise ist die Verabreichung solcher Steroide mit einer Anzahl von Nebenwirkungen, einschließlich Myokardinfarkt, Thrombembolie, Himdurchblutungsstörungen und Endometriumkarzinom, verbunden.
Beispielsweise hat sich die Hormonersatztherapie (HET) mit Östrogen als klinisch wirksame Behandlung gegen Osteoporose bei postmenopausalen Frauen erwiesen, jedoch wird HET derzeit weniger als 15 % Frauen, die dafür in Frage kommen, verschrieben, trotz klinischer Versuche, bei denen eine 50 %-ige Reduktion bei Hüftfrakturen und eine 30 %-ige Reduktion bei kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen wurde. Diese Nichtbereitschaft ist auf Bedenken wegen des zweifach höheren Risikos eines Endometriumkarzinoms seitens der Patienten und Ärzte zurückzuführen, welches bei HET unter Anwendung von Östrogen allein sowie der Verbindung zwischen Östrogentherapie und Brustkrebs beobachtet wurde. Wenn auch klinisch nicht erwiesen, so führt dieser Verdacht auf Brustkrebsrisiko dazu, dass HET bei einem signifikanten Prozentanteil von postmenopausalen Frauen kontraindiziert wird. Es zeigte sich, dass die gemeinsame Therapie mit Progestinen unter Auffechterhaltung der knochenschützenden Wirkungen von Östrogen einen Schutz der Gebärmutter gegen Krebs bietet, Progestin hat aber wiederum andere Nebenwirkungen wie Blutungsentzug, Schmerzen in der Brust und Stimmungsschwankungen.
Angesichts der mit der Östrogentherapie verbundenen Probleme wurde intensive Forschungsarbeit geleistet, um wirksame nichtsteroide Östrogen- und Antiöstrogenverbindungen zu identifizieren. Im allgemeinen können solche Verbindungen sowohl als Östrogen als auch-als antiöstrogen charakterisiert werden, weil sie, während sie zwar alle an den Östrogenreceptor binden, je nach der Lage des Receptors eine Östrogene oder eine antiöstrogene Wirkung hervorrufen können. Früher wurde als gegeben angenommen, dass die 2 * :: * · » ♦
Bindung verschiedener nichtsteroider Östrogen- und Antiöstrogenverbindungen an den Östrogenreceptor durch die Anwesenheit einer gemeinsamen pharmakophoren Gruppe (gemäß nachstehendem Schema A), die sich in den chemischen Strukturen dieser Verbindungen wiederfindet, bedingt ist.
Schema A
Diese pharmakophore Gruppe wurde später zum strukturellen Grundgerüst, um welches nichtsteroide Östrogen- und Antiöstrogenverbindungen konstruiert wurden. Ihre Anwesenheit in den Konstrukten von verschiedenen Verbindungen wie Hexestrol,
Tamoxifen, Chroman, Triphenylethylen, DES, Clomiphen, Centchroman, Nafoxiden, Trioxifen, Toremifen, Zindoxifen, Raloxifen, Droloxifen, DABP, TAT-59 und anderen strukturmäßig verwandten Verbindungen wurde von der Fachwelt als molekularer Schlüssel für Östrogenreceptor-Bindungsspezifität. anerkannt.
Ein Beispiel für ein bemerkenswertes nichtsteroides Antiöstrogen ist Tamoxifen (TAM), (Z)-l,2-Diphenyl-l-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-l-buten, welches ein Triphenylethylen-Derivat ist. Tamoxifen antagonisiert wirkungsvoll die wachstumsfördemde Wirkung von Östrogenen in primären Target-Geweben wie Brust und Ovum.
Jetzt wurden dieses nichtsteroide Östrogen sowie eine strukturell ähnliche Verbindung, bekannt als Raloxifen, zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen und Brustkrebs in Ergänzung zur Behandlung und/oder Prävention von einer Vielzahl anderer Krankheitszustände entwickelt. Es zeigte sich dabei, dass beide Verbindungen eine osteoprotektive Wirkung auf die Knochenmineraldichte in Kombination mit einer positiven Wirkung auf den Cholesteringehalt im Plasma und einem stark verringerten Auftreten von Brust- und Gebärmutterkrebs aufweisen. Leider haben sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen inakzeptable, ja sogar lebensbedrohende Nebenwirkungen wie Endometriumkarzinom und Leberzellenkarzinom.
Es wäre daher von Vorteil, eine Reihe von nichtsteroiden Verbindungen zu entwickeln, die weiterhin günstige Eigenschaften wie osteoprotektive Aktivität aufweisen, während gleichzeitig sämtliche unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Minimum reduziert werden. Zwar wird derzeit angenommen, dass das obengenannte pharmakophore Grundgerüst für die Östrogenreceptor-Bindungsspezifität verantwortlich ist, doch wurde nunmehr entdeckt, dass bestimmte neue Östrogen-bindende Liganden wie hierein dargelegt konstruiert werden können, durch welche spezielle Komponenten an solche auf pharmakophoren 3 i :i i
Gruppen basierende Verbindungen angegliedert werden, wodurch günstige Merkmale wie die osteoprotektive Funktion maximiert und unerwünschte Merkmale wie ein erhöhtes Krebsrisiko minimiert werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 veranschaulicht Daten, die für die uterotrophe Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei unentwickelten Ratten repräsentativ sind.
Fig. 2 veranschaulicht Daten, die für Veränderungen in der Knochenmineraldichte bei Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, in der Lendenwirbelsäule und im Schienbein repräsentativ sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst die Gattung von Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt ist: R1
(I)
FORMEL I worin R1 - R4 nachstehend definiert sind. Auch Teil der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehr der Verbindungen der Formel (I) umfassen, sowie deren Verwendung, Verfahren zur Herstellung derselben und bei der Synthese derselben zum Tragen kommende Zwischenverbindungen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst die Gattung von Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden: .
(I) worin R5 R6 R1 -(CH2)hCR5=CR6R7; -(CH^CMNROR9 oderlst· (CH2)p R2 und R3 unabhängig voneinander H. -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder ~CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2-Voder ’Y' ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -Cj^-Alkyl, -C2^-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-C].3-Alkyl, -X-C2^-Alkenyl, -X-CM-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C-iA|kyl-OH, -C(0)0(CH3)3 , -C(0)NR^R11. -C(0)NRi2Rl3f . CMAlkyl-NRlORH ,-C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)NHCH2R12. -C(NH2)(NOR12), -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R12), PO3R12 . -P(0XNR12R13)(NR12R13), . P(0)(NR12Rl3)(0R14). -CONRl2(CH2)q OCH3f -CONRl2(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Ci_7-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-Cj. 7-Alkyl, -Cj.y-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinogruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -CM2-Alkyl, -C2.i2-Alkenyl, -C2_i2-Alkinyl, -0-Ci.i2-Alkyl, -0-C2.)2-Alkenyl, -0-C2.i2-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0,1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist.
Wie hierin vorgesehen, ist der Ausdruck “Alkyl” allein oder in Kombination hierin so definiert, dass er gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen von Q bis C7 umfasst, wenn nicht sonst eine andere Kettenlängenbezeichnung voransteht. Der Ausdruck “Niedrigalkyl” ist hierin als Ci bis C4 definiert, wenn nicht sonst eine andere Kettenlängenbezeichnung voransteht. Beispiele für Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Hexyl und dgl. ein. 4 5 4 v
Der Ausdruck “Haloalkyl” ist hierin als Alkyl definiert, das durch ein oder mehrere Halogene substituiert ist. Der Ausdruck “Cycloalkyl” ist hierin so definiert, dass er cyclische Kohlenwasserstoffreste von C3 bis C7 enthält. Einige Beispiele für Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl ein.
Der Ausdruck “Aryl” allein oder in Kombination ist hierein als monocyclische oder polycyclische Gruppe, vorzugsweise als monocyclische oder bicyclische Gruppe, d.h. Phenyl oder Naphthyl, definiert, die nicht substituiert oder substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder mehrere, insbesondere durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Einige beispielhafte Arylgruppen inkludieren Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dgl.
Der Ausdruck “Heteroaryl” ist hierin als 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe definiert, die gegebenenfalls einen kondensierten Benzolring tragen und nicht substituiert oder substituiert sein kann, beispielsweise durch einen oder mehrere, insbesondere einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl.
Der Ausdruck “Halogen” ist hierin so definiert, dass er Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließt.
Die Ausdrücke “lineares und cyclisches Heteroalkyl” sind in Übereinstimmung mit dem Ausdruck “Alkyl” bei entsprechendem Austausch von Kohlenstoffatomen gegen andere Atome wie Stickstoff oder Schwefel, die eine chemisch stabile Art wiedergeben würden, definiert.
Darüberhinaus sind die obengenannten funktionellen Gruppen mit Bezeichnungen in Klammem “()” angeführt, die bestimmte Atome oder Atomgruppen umgeben, wo es wünschenswert schien, die Molekülstrukturen oder Bindungskonfigurationen zu verdeutlichen. Insbesondere kann ein einzelnes Atom wie “0“ oder eine Gruppe von Atomen wie “NH2” innerhalb der Formel einer der oben dargelegten funktionellen Gruppen in Klammem dargestellt sein [siehe beispielsweise, wenn R7.... -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)NR12 OR13, -C(NH2)(NOR12) ist, etc.]. In einer solchen Situation sollen die Klammem anzeigen, dass das Atom bzw. die Gruppen von Atomen, das bzw. die darin enthalten sind, an das nächste voranstehende chemisch geeignete Atom gebunden sind, das nicht eingeklammert ist.
Genauergesagt soll beispielsweise -C(0)R12 eine funktionelle Gruppe darstellen, worin der Sauerstoff an den Kohlenstoff gebunden ist, welcher das nächste voranstehende Atom ist, das nicht eingeklammert und chemisch zur Bindung gemäß der klassichen Orbitalelektronen-Bindungstheorie geeignet ist. Alternativ soll -C(NH2)(NOR ) eine funktionelle Gruppe darstellen, worin der sowohl in NH2 als auch in NOR12 anwesende Stickstoff an den Kohlenstoff gebunden ist, nämlich das nächste voranstehende Atom, das nicht in Klammern 6
s steht. Diese Beispiele sind nachstehend in (a) und (b) veranschaulicht. Der Fachmann wird erkennen, dass sich die entsprechenden Bindungskonfigurationen (z.B. Einzelbindung, Doppelbindung, etc.) aus den Gesetzen der Orbitalbindung ergeben.
II
O (a) C-NOR12II nh2 (b)
Weiters sind manche der obengenannten funktionellen Gruppen mit Bezeichnungen in Klammem “()” angeführt, die bestimmte Atome oder Atomgmppen umgeben, wobei den Klammem unmittelbar ein alphabetischer oder numerischer Index folgt [siehe beispielsweise, wenn R .... -CONR (CH2)qOCH3 ist]. In einer solchen Situation ist beabsichtigt, dass das Atom bzw. die Atomgmppen, das bzw. die darin enthalten sind, innerhalb der funktionellen η
Gruppe als Vielfache des· Index vorhanden sind. Wenn beispielsweise q = 2 bei R ist -CONR12(CH2)qOCH3, dann gilt: R7 = -CONRI2CH2CH2OCH3.
Der Fachmann wird erkennen, dass es in den Verbindungen der Formel (I) Stereozentren gibt. Dementsprechend inkludiert die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomeren und geometrische Isomeren der Formel (I) und schließt nicht nur racemische Verbindungen, sondern auch die optisch aktiven Isomere mit ein. Ist eine Verbindung der Formel (I) als einzelnes Enantiomer erwünscht, so kann sie entweder durch Auflösung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus jedem isomerisch reinen Ausgangsmaterial oder jedem geeigneten Intermediat erhalten werden. Die Auflösung des Endprodukts, eines Intermediats oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete auf dem Gebiet bekannte Verfahren bewerkstelligt werden. Siehe beispielsweise Stereochemistrv of Carbon Compounds von E.L. Eliel (McGrawHill, 1962) und Tables of Resolvine Agents von S. H. Wilen. Weiters soll die vorliegende Erfindung dort, wo Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen mit einschließen.
Nachstehend sind einige spezielle Verbindungen der Formel (I) angeführt, deren Synthese gemäß dem nachstehend dargelegten Beispielabschnitt durchgeführt wurde. Verbindung No. 1. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyiaciylamid 2. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-Nf N-diethylpropionamid 3. 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-pheny!]-cyclopropancarbonsäure-diethylamid 4. 3-(4-(1 f2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylJ-N,N-diethyl-2-methyl-acrylamid 5. 3-(4-( 1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-pheny!]-but-2-ensäurediethylamid 6. 3-(4-(1,2-Diphenyi-but-1-enyl)-phenyl]-acryl:säuremethyiester 7. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylnitril 8. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäure-tert .butylester 9 9 ► 9 :ι 9. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-acryl säure 10. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-1 -morphoiin-4-yl-prop-2-en-1 -on 11.3- (4-( 1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-methoxy-propyl)-acrylamid 12. N,N-Dicydohexyl-3-{4-(1f2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl] acrylamid 13. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-N-ethyl-acrylamid 14.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-methyl-N-ociylacrylamid 15.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylamid 16. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethyl acrylamid 17.1 -Amino-3-{4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-ene-1 -on -oxim 18.3- (2-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyi]-vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol 19.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-enr-1-ol. 20. (3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-allyl}-dimethylamin. 21.3- (4-(1 ,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl thioacrylamid 22.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-hydroxy-propyi)-acrylamid
Im allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) gemäß den folgenden Syntheseschemen hergestellt werden. Bei allen nachstehend beschriebenen Schemen ist es auf dem Fachgebiet selbstverständlich, dort Schutzgruppen zu verwenden, wo es in Übereinstimmung mit den allgemeinen Grundlagen der Chemie notwendig ist. Diese Schutzgruppen werden in den Synthese-Endschritten unter basischen, sauren oder hydrogenolytischen Bedingungen entfernt, was für den Fachmann leicht erkennbar ist. Durch entsprechendes Vorgehen und Schützen jeglicher chemischer Funktionalitäten kann die Synthese irgendwelcher Verbindungen der Formel (I), auf die hierin nicht im speziellen eingegangen wird, mittels zu den in den nachstehenden Schemen B bis G sowie im Beispielabschnitt beschriebenen Verfahren analogen Verfahren bewerkstelligt werden.
Ganz allgemein wurde die zur Erlangung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte Synthese dazu konzipiert, Zugang zu Analogen des B-Rings mit der E-Konfiguration der zentralen tetrasubstituierten Doppelbindung zu schaffen. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) inkorporiert Schema B wie nachstehend beschrieben, worin ein geeignetes Bromid wie das Bromid (b) [z.B. (E)-l-Brom-2-phenyl-l-(trimethylsilyl)-l-buten] in Mengen von mehreren Gramm unter Verwendung des Miller-Verfahrens (siehe Miller, R.B.; Al-Hassan, M.I. Stereospecific Synthesis of (Z)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes. J. Org. Chem. 1985,50,2121-2123) aus dem Acetylen (a) synthetisiert wird. Das Bromid (b) wird mit einer geeigneten Arylboronsäure wie (c) unter Palladiumkatalyse zur Lieferung des gewünschten Aldehyds (d) [z.B. (Z)-l,2-Diphenyl-l-(4-formylphenyl)-l-buten] als einzelnes Isomer gekoppelt. Das Bromid (b) und das Aldehyd (d) sind vielseitig verwendbare Intermediate für die Synthese von B-Ring-Tamoxifen-Analogen.
Wie nachstehend in Schema C veranschaulicht, ergibt die Kopplung des Bromids (b) mit der Arylboronsäure (e) ein a,b-ungesättigtes Diethylamid (g), d.h. die Verbindung No. 1 wie oben aufgelistet und nachstehend in Beispiel 2 beispielhaft angeführt. Es sei bemerkt, dass die Synthese dieses Diethylamids über einen solchen Weg wahrscheinlich zu einer geringen Ausbeute führt, möglicherweise aufgrund der thermischen Instabilität von Arylboronsäure (e). Während der Entwicklung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch bemerkt, dass die Identifikation des Diethylamids (g) als interessante Verbindung (d.h. Verbindung No. 1: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid) die Notwendigkeit einer effizienteren Synthese für eine analoge Herstellung zwingend machte. Demgemäß wurde gefunden, dass die Homer-Emmons-Reaktion des Aldehyds (d) mit dem Phosphonat (f) das Diethylamid (g) in einer signifikant höheren Ausbeute ergab. 9 1 • « t > · · • · · • · ·· • ♦
Schema C
Et203P\XONEt2
Weiters zeigt das obige Schema C, dass das a,b-ungesättigte Diethylamid (g) übergeführt werden kann in: (a) das Thioamid (h) [Verbindung No. 21:3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-N,N-diethylthioacrylamid] mit dem Lawessonschen Reagens; (b) das gesättigte Amid (i) [Verbindung No. 2: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-N,N-diethylpropionamid] durch Hydrierung; oder (c) das Cyclopropylamid (j) [Verbindung No. 3: 2-[4-( 1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäurediethylamid] mit dem Corey Ylide.
Unter Bezugnahme auf das nachstehend angeführte Schema D können Analoge des Diethylamids (g), die eine trisubstituierte a,b-ungesättigte Doppelbindung inkorporieren, aus einem geeigneten Aldehyd wie (d) oder einem geeigneten Keton wie (n) synthetisiert werden. Genauergesagt kann eine Homer-Emmons-Reaktion des Methylphosphonats (k) mit dem Aldehyd (d) angewendet werden, um das a-Methylamid (I) [Verbindung No. 4: 3-[4-(l,2- 10 4 · · · φ φ * 4 ψ · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 · 4 44444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4
Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl-2-methyl-acrylamid] als einzelnes Isomer zu ergeben, und die Umsetzung des Phosphonats (f) mit dem Keton (n) kann angewendet werden, um eine Mischung aus E- und Z-b-Methylamiden (o,p) zu ergeben [Verbindung No. 5: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-but-2-enoesäurediethylamid - (Z)- und (E)-Isomere], die mittels Flash-Chromatografie getrennt werden können, wobei ihre relative Stereochemie durch anschließende 1H-NMR-N0E-Untersuchungen zugeordnet wird.
Schema D Εί2°3ΡΎ^ΟΝΒ Me
(d)
o ( Vbdg #5) P(Vbdg #5) 11 ···· ··· ««« d · · # · » t ·#♦ « · # « ·«··· · · «··»·· · I #· * * · · ♦ · ♦ · · ·
Unter Bezugnahme auf das nachstehende Schema E kann die Carbonsäure (r) [Verbindung No. 9: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-acrylsäure] durch Verseifung des Methylesters (q) hergeleitet werden [Verbindung No. 6:3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-pheny 1 ]-acrylsäuremethylester], der seinerseits aus der Kondensation des Aldehyds (d) mit Trimethylphosphonoacetat synthetisiert werden kann, wie in Schema D beispielhaft dargestellt. Schema E veranschaulicht auch, wie die Carbonsäure (r) als Schlüsselintermediat für die Synthese einer andersartigen Serie von a,b-ungesättigten Amiden im Anschluss an die Kopplung an eine Reihe von linearen und cyclischen Alkyl- und Heteroalkylaminen eingesetzt werden kann.
q (Vbdg #6)
r(Vbdg #9) s
Unter Bezugnahme auf das nachstehend angeführte Schema F kann das Oxadiazol (v) [Verbindung No. 18: 3-{2-[4-( 1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-vinyl}-5-methyl-[ 1,2,4]-oxadiazol] aus dem Nitril (t) [Verbindung No. 7: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-acrylnitril] durch Umsetzung mit Hydroxylamin synthetisiert werden, um das Amidoxim (u) [Verbindung No. 18: 3-{2-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-vinyl}-5-methyl-[l,2,4]-oxadiazol] zu ergeben, gefolgt von einer Zyklisierung mit Essigsäureanhydrid.
* · ♦ · I 12 * · ♦ · I 12 • ♦ · 4 « · • » « J · · * · ·
·····!**·· I ·· ·· ..· : *
Schema F
CN
Schritt 11
Me
Unter Bezugnahme auf das nachstehend angeführte Schema G können der Alkohol (x) [Verbindung No. 19: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-prop-2-en-l-ol] und das Dimethylamin (y) [VerbindungNo. 20: {3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-allyl}-dimethylamin] aus dem tert.Butylester (w) [Verbindung No. 8: 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl]-acrylsäure-tert.butylester] durch Hydridreduktion und anschließender Mesylierung und Alkylierung mit Dimethylamin synthetisiert werden.
Schema G (d) CO^Bu
Sdiritt || ► w ( Vbdg #8)
x (Vbdg . #19)
y ( Vbdg #20)
ALLGEMEINE VERFAHREN
Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliche Ausgangsmaterialien von handelsüblichen Zulieferern erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen auf einem Mel-Temp-Apparat ermittelt und wurden nicht korrigiert. Die 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren wurden auf Varian-Unity-300- und Varian-XRL-300-Spektrometem mit TMS als internen Standard in CDC13 erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm (s) angegeben; Multiplizitäten sind mit s (Singlett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), br (verbreitert) angezeigt. Kopplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben. Die Mikroanalysen wurden bei Atlantic Microlabs, Inc. durchgeführt und alle Werte lagen innerhalb von + 0,4 % der theoretischen Werte. Die Massenspektren wurden auf einem JEOL-JMS-AX505HA-Massenspektrometer mit Fast-Atom-Bombardment-Ionisierung aufgezeichnet. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer-1280-Infrarot-Spektrometer aufgezeichnet. Die analytische Dünnschicht-chromatografie wurde auf Silica 60 F254 glasbeschichteten Platten von EM Science 14 14 • · • · • * • · · · • · · · • · ··♦ • · * * ♦» ·· ·· durchgeführt, und die Visualisierung erfolgte mittels UV-Licht, Jod oder Ammoniummolybdat. Flash-Chromatografie wurde mit einem 230-400 Mesh Silicagel von EM Science durchgeführt. MPLC wurde auf einem System der LKB-Serie von Pharmacia unter Verwendung eines Rainin-Dynamax-UV-C-Detektors und einer Merck-Lobar-Si60-Silicagelsäule (40-63 mm) durchgeführt. HPLC erfolgte auf HPLC der Serie LC-6A von Shimadzu unter Verwendung entweder einer Rainin-Dynamax-C18-RP-Säule oder einer Rainin-Dynamax-Silicasäule. Alle Lösungsmittel waren von Reagens-Qualität und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. (E)-l-Brom-2-phenyl-l-(trimethylsilyl)-l-buten [siehe (b), Schema B, oben] wurde nach dem oben zitierten Miller-Verfahren hergestellt und 4-Formylboronsäure wurde nach dem Nöth-Verfahren (siehe Feulner, H; Linti, G; Nöth, H. Preparation and Structural Characterization of p-Formylbenzeneboronic Acid. Chem. Ber. 1990, 123,1841-1843) hergestellt. Boronsäuren [siehe (e) und (m), Schema C bzw. D] wurden bei Glaxo Group Research Ltd., Hertfordshire, UK aus 3-(4-Bromphenyl)-N,N-diethylacrylamid bzw. 4-Bromacetophenon unter Verwendung des Gilman-Verfahrens (siehe Gilman, H; Santucci, L; Swayampati, D.R.; Ranck, R.O. Hydroxybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,3077-3082) hergestellt.
BEISPIELE
Die folgenden Verbindungen wurden nach den oben dargelegten allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt und sind zur besseren Veranschaulichung der Art und Weise, wie die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugt werden, vorgesehen. Die folgenden Beispiele dienen der Illustration und sind nicht dazu gedacht, den Rahmen der vorliegenden Erfindung einzuschränken.
Beispiel 1 (ZV 1,2-Diphenvl-1 -f4-formvlphenvl V 1 -buten Eine Lösung von 1,0 g (3,5 mmol) (E)-l-Brom-2-phenyl-l-(trimethylsilyl)-l-buten, 625 mg (4,2 mmol, 1,2 Äquiv.) Boronsäure [siehe (c), Schema B] und 400 mg (0,35 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 10 ml DME wurde mit 2 ml 2 N Na2C03 behandelt und dann 6 h lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in NaHC03 (40 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel lieferte 700 mg (69 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als gelben Feststoff: *Η NMR (CDC13,300 MHz) s 9.82 (s, 1 H), 7.55-7.00 (m, 14 H), 2.48 (q, 2H), 0.97 (t, 3 H); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 313 (MH+). [Siehe beispielsweise (d), Schema B, oben].
Beispiel 2 3-14-( 1,2-Diphenvl-but-1 -envlVphenvll -N.N-diethvlacrvlamid Verfahren A Eine Lösung von 51 mg (0,18 mmol, 1,1 Äquiv.) (E)-1 -Brom-2-phenyl-1 -(trimethylsilyl)-1 -buten, 40 mg (0,16 mmol) einer Arylboronsäure [siehe (e), Schema C] und 20 mg (16,2 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 5 ml DME wurde mit 0,5 ml 2 N Na2C03 15 • · · · t • · » · · • · · · · « ·· ·· ·· • ♦ 9 9 9 • # · · · •tt · · · • · · · ·« · · behandelt und dann 2 h lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in NaHC03 (20 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel lieferte 10 mg (15 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 138-140 °C; NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, J = 15.4), 7.38-7.11 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.66 (d, 1 H, J = 15.4), 3.40 (m, 4 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 1.19 (m. 6 H), 0.93 (t, 3 H, J - 7.3); Hohes Auflösungsvermögen MS Ber. 410.2483, Gef. 410.2484.
Verfahren B Die Verwendung von Diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat [siehe (f), Schema C] wie in der allgemeinen Arbeitsweise für die Homer-Emmons-Kopplung ausgeführt (siehe Beispiel 7, unten) mit dem Aldehyd (Z)-l,2-Diphenyl-l-(4-formylphenyl)-1-buten, gefolgt von einer Reinigung unter Einsatz von Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung eines Gradienten aus Hexan/Ethylacetat 20/1 bis 2/1 als Elutionsmittel lieferte 110 mg (42 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 137-138°C; ΊΗ NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, J = 15.4), 7.36-7.11 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.66 (d, 1 H,J = 15.4), 3.42 (m, 4 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 1.19 (m, 6 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); Anal. (C29H31 NO) C, Η, N. [siehe beispielsweise (g), Schema C, obenj
Beispiel 3 3-Γ4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envll-phenvll -N.N-diethvlthioacrvlamid Eine Mischung von 65 mg (0,16 mmol) 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl] -N,N-diethylacrylamid (siehe Beispiel 2) und 39 mg (95,2 mmol, 0,6 Äquiv.) Lawessonsches Reagens wurden 2 h lang in 2 ml trockenem Toluol bei 85° C erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und direkt auf eine Silicagel-Flash-Chromatografiesäule aufgebracht.
Reinigung durch Elution mit Hexan/Ethylacetat 10/1 lieferte 54 mg (83 %) des Thioamids der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als gelben Schaum: Fp. 43-61 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.85 (d, 0.5 H), 7.75 (d, 0.5 H), 7.65 (d, 0.5 H), 7.40-6.80 (m, 13.5 H), 4.05 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 1.30 (m, 6 H), 0.95 (m, 3 H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) s 193.83,144.56,143.96,143.18,143.11,141.92, 138.26,133.00, 131.22,130.83,129.66,128.28,128.01,127.91,127.86,127.70, 127.48,127.02, 126.83,126.45,124.04, 48.54, 46.40, 29.19,13.86, 13.67,13.62, '1.66; IR (CHCI3) 3050,1520,1210,950,750; Anal. (C29H31NS) C, Η, N.
[Siehe beispielsweise (h), Schema C, oben].
Beispiel 4 3-Γ4-Π .2-Diphenvl-but-1 -envlLphenvll -N.N-diethvlpropionamid Eine Lösung von 50 mg (0,12 mmol) 3-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenyl] -N,N-diethylacrylamid (siehe Beispiel 2) und 3 mg Tris(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid (Wilkinson-Katalysator) in 1 ml trockenem Toluol wurde 16 h lang über einer H2- • * 16 • * 16 • « ι · » · I · I ·· ·· • · · · · · » * · · ·· · ·
Gasatmosphäre auf 50° C erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und das Toluol im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel lieferte 48 mg (95 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: ^ H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.37-7.11 (m, 10 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.3), 6.78 (d, 2 H, J = 8.3), 3.31 (q, 2 H, J = 7.1), 3.08 (q, 2 H, J = 7.3), 2.81 (t, 2 H, J = 8.3), 2.44 (m,’4 H), 1.03 (m. 6 H), 0.91 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 412 (MH+); Anal. (C29H33NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (i), Schema C, oben].
Beispiel 5 2-Γ4-11.2-Diphenvl-but-1 -enylVphenvll-cyclopropancarbonsäurediethvlamid Eine Lösung von 12 mg (0,24 mmol, 2,0 Äquiv.) Natriumhydrid (50 % in Öl) und 54 mg (0,24 mmol, 2,0 Äquiv.) Trimethyloxosulfoniumiodid in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde 30 min bei RT gerührt, zu welchem Zeitpunkt die Gasentwicklung aufgehört hatte. Eine Lösung von 50 mg (0,12 mmol) des wie in Beispiel 2 hergestellten Amids in 0,5 ml Dimethylsulfoxid wurde dann zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 16 h lang auf 50° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, in 20 ml H20 gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 4/1 als Elutionsmittel lieferte 32 mg (62 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 42-44 OC; NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.37-7.10 (m, 10 H), 6.76 (m, 4 H), 3.38 (q, 4 H, J = 7.1), 2.45 (q, 2 H, J = 7.4), 2.30 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.11 (m, 7 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 424 (MH+); Anal. (C3oH33NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (j), Schema C, oben].
Beispiel 6 fMethvO-diethvldiethvlcarbamoylmethvlenphosphonat Eine Lösung von 4,4 ml (2,2 mmol, 1,1 Äquiv.) KN(TMS)2 (0,5 M in Toluol) wurde zu einer kalten (-78° C) Lösung von 500 mg (2,0 mmol) Diethyldiethylcarbamoylmethylen-phosphonat in 5 ml trockenem THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 min gerührt, dann wurden 0,15 ml (2,4 mmol, 1,2 Äquiv.) Methyliodid sauber zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und 1 h lang gerührt, dann in Salzlösung (70 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des gelben Rückstands mittels Kügelohr-Destillation lieferte 525 mg (100 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: Kp. 155° C bei 0,15 17 ··· » · · • · • · • · • · • · • ♦ · t ·· ♦ ·
Torr; 'h NMR (CDC13,300 Mhz) s 4.18 (m, 4 H), 3.60 (m, 1 H), 3.22 (m, 4H), 1.37 (m, 9 H), 1.18 (m, 6 H). [Siehe beispielsweise (k), Schema C, oben].
Beispiel 7
Allgemeine Arbeitsweise für Homer-Emmons-Reaktionen mit (Z)-1,2-Diphenvl-1 -(4-formvlphenvll-1 -buten. Eine Lösung von 1,2 Äquiv. KN(TMS)2 (0,5 M in Toluol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2 Äquiv. des entsprechenden Phosphonats in trockenem THF bei 0° C gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min bei 0° C gerührt, dann auf -78° C abgekühlt, und eine Lösung von (Z)-l,2-Diphenyl-l-(4-formylphenyl)-l-buten in THF wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und 4 h lang gerührt, dann 2 h lang auf 50°C erwärmt, um die Vollendung der Reaktion zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt, in Salzlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Silicagel-Flash-Chromatografie gereinigt.
Beispiel 8 3-Γ4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envD-phenvll-N.N-diethvl-2-methvlacrvlamid Die Verwendung von (Methyl)-diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat wie oben eingesetzt, gefolgt von einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel lieferte 36 mg (53 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.39-7.11 (m, 10 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.0), 6.85 (d, 2 H, J = 8.3), 6.32 (s, 1 H), 3.38 (m, 4 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 2.00 (s, 3 H), 1.14 (t, 6 H, J = 7.1), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (1), Schema D, oben].
Beispiel 9 (Z)- und (E)-3-l4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envll-phenvll-but-2-enoesäurediethvlamid Die Verwendung von Diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat wie oben eingesetzt bei Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5/2 lieferte 95 mg (49 %) des (ZVIsomers der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff und 11 mg (6 %) des (EVIsomers als farbloses Öl. Analytische Daten für das (Z^Isomer: Fp. 109-111 ©C; 1h NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.39-7.09 (m, 12 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.3), 6.20 (d, 1 H, J = 1.0), 3.44 (q, 2 H, J = 7.1), 3.33 (q, 2 H, J = 7.1), 2.47 (q, 2 H, J = 7.5), 2.16 (d, 3 H, J = 1.0), 1.13 (m, 6 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, Η, N. Analytische Daten für das (El-Isomer: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.36-7.09 (m, 10 H), 7.00 (d, 2 H, J - 8.3), 6.81 (d, 2 H, J = 8.2). 5.80 (d. 1 H, J = 1.0), 3.22 (q, 2H. J = 7.2). 2.91 (q. 2 H, J = • · 18 • · • · • · • · 7.1), 2.45 (q, 2 H, J = 7.6), 2.04 (d, 3 H, J = 1.0), 0.89 (m, 6 H), 0.74 (t, 3 H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 424; [Siehe beispielsweise (o, p), Schema D, oben],
Beispiel 10 3-r4-('1.2-Diphenvl-but-l-envfl-phenvll-acrvlsäuremethylester Die Verwendung von Trimethylphosphonoacetat wie oben ausgeführt, gefolgt von einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel lieferte 2,33 mg (100 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 133-135°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, J = 16.0), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.3), 6.27 (d, 1 H, J = 16.0), 3.76 (s, 3 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 369; Anal. (C26H24O2) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (q), Schema E, oben].
Beispiel 11 3-14-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envlt-phenvll-acrvlnitril Die Verwendung von Diethylcyanomethylphosphonat wie oben ausgeführt mit einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10/1 als Elutionsmittel lieferte 125 mg (93 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigt:
Fp. 101-102 °C; ΊΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.40-7.07 (m, 13 H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.6), 5.79 (d, 1 H, J = 16.6), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); Anal. (C25H21N) C, Η, N.[Siehe beispielsweise (t), Schema F, oben].
Beispiel 12 3-Γ4-Γ1.2-Diphenvl-but-1 -envl)-phenvll-acrvlsäure-tert.butvlester Die Verwendung von tert.Butyldiethylphosphonoacetat wie oben ausgeführt mit einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel und dann Umkristallisation aus heißem Hexan lieferte 52 mg (95 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 139-140 OC; Ί H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.44-7.09 (m ,13 H), 6.86 (d, 2H,J = 8.3), 6.20 (d, 1 H, J - 16.1), 2.47 (q, 2 H, J = 7.4), 1.49 (s, 9 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 373, kein MH+; Anal. (C29H30O2) C, H. [Siehe beispielsweise (w), Schema G, oben].
Beispiel 13 l-[4-(1.2-Diphenvl-but-l-envD-phenvl]-ethanon Eine Lösung von 172 mg (0,60 mmol) (E)-l-Brom-2-phenyl-l-(trimethylsilyl)-l -buten [siehe (b), Schema B, oben], 125 mg (0,60 mmol, 0,1 Äquiv.) Boronsäure [siehe (m), Schema D] und 70 mg (0,06 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 8 ml DME wurde mit 0,4 ml 2 N Na2C03 behandelt und dann 18 h lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf RT gekühlt, in Salzlösung (20 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04) und - · ι · * · · Μ « • · · · · · · · · · * · · · ··«·« · · IQ ······ · · · · 17 ····»#··· · das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel lieferte 152 mg (78 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als gelben Feststoff: ‘H NMR (CDC13,300 MHz) s 7.6 (d, 2 H), 7.45-7.10 (m, 10 H), 6.98 (d, 2H), 2.48 (m, 3 H), 0.94 (t, 3-H). [Siehe beispielsweise (n), Schema D, oben].
Beispiel 14 3-Γ4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envll-phenvll-acrvlsäure Eine Lösung von 50 ml (16 mmol, 10,0 Äquiv.) von 0.2M KOH wurde tropfenweise während 2 min zu einer Lösung von 600 mg des wie in Beispiel 10 hergestellten Esters (1,6 mmol, 1,0 Äquiv.) in 90 ml Methanol/THF 1/2 gegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h lang bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml IM HCl gelöst und mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 als Elutionsmittel lieferte 370 mg (63 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 148-150°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.60 (d, 1 H, J = 15.9), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.1), 6.27 (d, 1 H, J= 15.9), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 355; Anal. (C25H22O2) C, H. [Siehe beispielsweise (r), Schema E, oben].
Beispiel 15
Allgemeine Arbeitsweise für Kopplungsreaktionen mit 3-Γ4-Π .2-Diphenvl-but- 1-envB-phenyll-acrvlsäure
Zu einer Lösung von 1,0 Äquiv. Säure (20) in trockenem Methylenchlorid wurden 1,0 Äquiv. EDC, 1,3 Äquiv. HOBT und 1,0 Äquiv. Et3N und anschließend 1,2 Äquiv. des entsprechenden Amins zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h lang bei RT gerührt, dann in 20 ml H20 gegossen und zweimal mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit H20 (1 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgS04), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Silicagel-Flash-Chromatografie, Silicagel-MPLC oder durch Umkristallisation gereinigt.
Beispiel 16 3-Γ4-Γ1.2-Diphenvl-but-1 -envll-phenvll-1 -morpholin-4-vl-prop-2-en-1 -on Die Verwendung von Morpholin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel und anschließender Umkristallisation aus heißem Hexan lieferte 12 mg (14 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 150-154°C; ^ H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, J = 15.4), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.3), 6.67 (d, 1 H, J = 15.4), 3.65 (m, 8 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 1.26 (breit, 8 20 20 • · • « · ψ « ι # ··♦· « I t I · · • · ♦ · · 9~9 9 9 9 • · · Μ # 9 9 · · ·· 99 99 99 9 9 Η), 0.93 (t, 3 Η, J - 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 424; Anal. (C29H29NO2) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 17 3-Γ4-( 1,2-Diphenvl-but-1 -envlVphenvll-Ν -(3-methoxvpropvD-acrvlamid Die Verwendung von 3-Methoxypropylamin, gefolgt von Reinigung durch Umkristallisation aus heißem Hexan/Ethylacetat 2/1 und anschließender Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1/2 als Elutionsmittel lieferte 20 mg (30 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 132-135°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.43 (d, 1H, J =15.7), 7.36-7.10 (m,12 H), 7.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.20 (d, 1 H, J = 15.7), 3.46 (m, 4 H), 3.34 (s,1 H). 2.48 (q, 2 H, J = 7.5), 1.80 (m, 2 H), 0.92 (t. 3 H, J = 7.5); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 426; Anal. (C29H31NO2) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 18 N.N-Dicvclohexvl-3-[ 4-( 1.2-diphenvl-but-1 -envlVphenvll-acrvlamid Die Verwendung von Dicyclohexylamin, gefolgt von Reinigung durch Umkristallisation aus heißem Hexan/Ethylacetat 2/1 lieferte 29 mg (28 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 194-200°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.43-7.11 (m, 13 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.69 (d, 1 H, J = 15.4), 3.50 (m, 2 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 2.25 (m, 2 H), 1.77-1.62 (2 m, 12 H), 1.30-1.10 (m, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 518; Anal. (C37H43NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 19 N-(2-DimethvlaminoethvlV3-r4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envlVphenvlI-N-ethvlacrvlarnid- wasserstoffoxalat
Die Verwendung von 2-Dimethylaminoethylamin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 15/1 als Elutionsmittel und der anschließenden Bildung des Wasserstoffoxalat-Salzes mit 1,1 Äquiv. Oxalsäure in Et20 lieferte 58 mg (53 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 145- 147°C; !h NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.51 (d, 1 H, J =15.1), 7.38-7.10 (m, 12 H), 6.88 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H, J= 15.1), 6.12 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.47 (m, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 2.90 (m, 4 H), 2.48 (q. 2 H, J = 7.4), 1.20 (m, 2 H); 0.93 (t, 3 H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 453; Anal. (C3|H36N20 C2H204) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben]. 21 - W ψ w w m 9 9 9 f 4 9 9 4 4 4 4 9 4 • 4 4 4 9 4 444 4 · ♦ 4 9 4 9 4 4 4 • · • 99 44 99 94 • 4
Beispiel 20 3-Γ4-( 1.2-Diphenvl-but-l -envlVDhenvn-N-G-hvdroxvpropvlVacrvlamid Die Verwendung von 3-Hydroxypropylamin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Hexan/Ethylacetat 2/1 bis 100 % Ethylacetat als Elutionsmittel und anschließender Umkristallisation aus heißem Hexan lieferte 14 mg (15 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 144-146’C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.47 (d, 1 H, J =15.6), 7.36-7.10 (m, 12 H). 7.86 (d, 2 H. J = 8.3), 6.22 (d, 1 H. J = 15.6), 3.62 <m, 2 H), 3.51 (m, 2 H). 3.25 (t, 1 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 1.71 (m, 2 H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 412; Anal. (C28H29NO2) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 21 3-14-( 1.2-Dinhenvl-but-1 -envlVphenvll-N-methvl-N-octvlacrvlamid Die Verwendung von N-Methyl-N-octylamin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel lieferte 56 mg (41 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff:
Fp. 108-109°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.52 (d, 1 H, J = 15.4), 7.38-7.14 (m. 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 7.8), 6.68 (dd, 1 H, J = 15.4), 3.00 (d, 4 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 1.26 (m, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3), 0.86 (m, 6 H); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 480; Anal. (C^H^NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 22
3-14-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envlf-phenvll-acrvlamid Die Verwendung einer gesättigten Lösung von Ammoniak in CH2C12, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel lieferte 39 mg (39 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 200-202°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.47 (d, 1 H, J = 15.6), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.3), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 354; Anal. (C25H23NO) C, Η, N.
Beispiel 23 3-14-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envD-phenvll-N-ethvlacrvlamid Eine Lösung von 0,2 ml (0,4 mmol, 1,2 Äquiv.) Oxalylchlorid (2 M in CH2CI2) wurde zu einer bei 0° C gerührten Lösung von 120 mg (0,3 mmol) der wie in Beispiel 14 hergestellten Säure in 2 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 2 ml Ether gelöst und dann zu einer schnell gerührten Lösung von 23 ml Ethylamin (70 Gew.% in H2O) (0,4 mmol, 1,2 Äquiv.) in 2 ml IM NaOH gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 h lang bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung 22 l • · ♦ · ψ · · · • f ♦·· · • · t « ·· ·· ♦· · • « ♦ * wurde in Ethylacetat gegossen und extrahiert; die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04), das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Umkristallisation aus heißem Ethylacetat gereinigt, um 45 mg (35 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff zu erhalten;
Fp. 192-193°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.45 (d, 1 H, J = 15.6), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.1), 6.20 (d, 1 H, J = 15.6), 3.38 (m, 2 H, J = 7.3), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 1.17 (t, 3 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 382; Anal. (C27H27NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben],
Beispiel 24 1 -Amino-3-f4-( 1,2-Diphenvl-but-1 -envl Vphenvl l-prop-2-en-1 -on-oxim Eine Lösung von 1,16 ml (1,16 mmol, 3,1 Äquiv.) Natriummethoxid in Methanol (1,0 M) wurde zu einer Lösung von 78 mg (1,12 mmol, 3,0 Äquiv.) Hydroxylaminhydrochlorid in 4 ml trockenem Methanol gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min. lang am Rückfluss gehalten und dann auf RT abgekühlt. Eine Lösung von 125 mg (0,37 mmol) eines wie in Beispiel 11 hergestellten Nitrils in 2 ml trockenem Methanol/THF 2/1 wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in 20 ml Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie lieferte 61 mg (47 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff zu erhalten; Fp. 182-185 °C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7.38-7.07 (m, 12 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.0), 6.68 (d, 1 H, J = 16.7), 6.32 (d, 1 H, J = 16.7), 4.60 (s, br, 2 H), 2.47 (q, 2 H ,J = 7.6), 2.17 (s, 1 H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 369; Anal. (C25H24N20) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (u), Schema F, oben].
Beispiel 25
3-(2-14-(1.2-Diphenvl-but-l-env0-phenvll-vinvri-5-methvl-il.2.41-oxadiazoll Eine Lösung von 60 mg (0,16 mmol) eines wie oben in Beispiel 24 hergestellten Amidoxims in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde 18 h lang auf 80° C erhitzt, auf RT abgekühlt, in 10 ml 4 N NaOH gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10/1 als Elutionsmittel gereinigt, um 21 mg leicht unreines Produkt zu ergeben, welches aus heißem Methanol/Ethylacetat 10/1 umkristallisiert wurde, um 13 mg (20 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen kristallinen Feststoff zu liefern; Fp. 158-59 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.50 (d, 1 H, J = 16.4), 7.37-7.12 (m, 13 H), 6.87 (m, 2 H), 23
2.58 (s, 3 Η), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 392; Anal. (C27H24N2O) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (v), Schema F, oben],
Beispiel 26 3-Γ 4-f 1,2-Diphenvl-but-1 -envr)-phenvll-prop-2-en-1 -ol Eine Lösung von 1,35 ml (1,35 mmol, 2,5 Äquiv.) 1,0 M DIBAL-H in THF wurde tropfenweise zu einer -78°C-Lösung des wie oben in Beispiel 12 hergestellten Esters in 3 ml THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 min lang bei -78° C gerührt, dann auf RT erwärmt und 16 h gerührt. Überschüssiges DIBAL-H wurde mit 1 N HCl gelöscht, und die Reaktionsmischung wurde in 20 ml 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5/1 als Elutionsmittel lieferte 94 mg (60 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff; Fp. 80-83 °C; 1H NMR (CDCI3. 300 MHz) s 7.41- 7.02 (m, 12 H), 6.82 (d, 2 H, J = 8.3), 6.45 (d, 1 H, J = 15.8), 6.23 (dt, 1 H, J = 5.8, 15.9) , 4.24 (m, 2 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.6), 1.31 (1,1 H, J = 5.9), 0.93 (t, 3 H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 340; Anal. (C25H24O) C, H. [Siehe beispielsweise (x), Schema G, oben].
Beispiel 27 13-Γ4-Π .2-Diphenvl-but-1 -envlVphenvll-allvlI-diethvlamin Eine Lösung von 90 mg (0,27 mmol) des wie oben in Beispiel 26 hergestellten Alkohols und 41 mg (0,32 mmol, 1,2 Äquiv.) Diisopropylethylamin in 2 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 33 mg (0,29 mmol, 1,1 Äquiv.) Methansulfonylchlorid behandelt, und die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei RT gerührt. Die Lösung wurde dann in 10 ml Ethylacetat gegossen und mit 10 ml Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgS04), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um 108 mg (97 %) eines dicken goldenen Öls zu ergeben. Dieses Material wurde sofort in 3 ml trockenem Methanol gelöst und dann mit 1 ml Dimethylamin versetzt. Die resultierende Lösung wurde 16 h lang bei RT gerührt, dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von 3 N NaOH basisch gemacht und dann mit Ethylacetat (2x10 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 15/1 als Elutionsmittel lieferte 37 mg (40 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.37-7.09 (m, 10 H), 7.02 (d, 2 H, J = 8.5), 6.81 (d, 2 H, J = 8.1), 6.34 (d, 1 H, J = 15.9), 6.14 (dt, 1 H, J = 6.6.15.9) , 3.17 (d, 2 H, J-6.6), 2.59-2.42 (m, 6 H), 1.01 (t, 6 H, J = 7.3), 0.92 (t, 3 i 24 i 24 • · 9 9 4 · H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 396; Anal. (C29H33N) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (y), Schema G, oben].
Verbindungen der Formel (I), die saure Komponenten enthalten, können mit geeigneten Kationen pharmazeutisch akzeptable Salze bilden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen inkludieren Alkalimetall-Kationen (z.B. Natrium oder Kalium) und Erdalkalimetall-Kationen (z.B. Calcium oder Magnesium). Im Lichte des Vorstehenden ist jede hierin enthaltene Bezugnahme auf erfmdungsgemäße Verbindungen so zu verstehen, dass sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon eingeschlossen sind.
Wie zuvor ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich für die Behandlung und/oder Prävention einer Vielzahl von Störungen oder Krankheitszuständen wie kardiovaskulären Erkrankungen, Brustkrebs, Osteoporose und Gelenkserkrankungen. Einige andere Beispiele für Störungen oder Krankheitszustände, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung sind, schließen prämenstruelles Syndrom, vasomotorische Symptome in Verbindung mit der Menopause, atrophe Vaginitis, Kraurosis vulvae, weiblichen Hypogonadismus, primäres Eierstockversagen, übermäßiges Haarwachstum und Prostatakrebs ein.
Es ist einsichtig für den Fachmann, dass sich ein hierin enthaltener Hinweis auf Behandlung auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung bestehender Krankheiten oder Symptome bezieht. Es ist weiters einsichtig, dass die zur Verwendung bei der Behandlung erforderliche Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung je nach der Art des zu behandelnden Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variiert und letztlich Sache des behandelnden Arztes oder Tierarztes ist. Im allgemeinen liegen Dosen zur Behandlung eines Erwachsenen jedoch typischerweise im Bereich von 0,001 mg/kg bis etwa 100 mg/kg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosen, die in entsprechenden Abständen verabreicht werden, beispielsweise zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung schafft auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel (I). Es ist zwar möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch in der chemischen Rohform zu verabreichen, doch wird der Wirkstoff vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung präsentiert. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung weiters pharmazeutische Formulierungen vor, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zusammen mit einem oder mehr pharmazeutisch akzeptablen Trägem und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Ingredienzien umfassen. Der bzw. die Träger müssen “akzeptabel” in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind. • · 25 • ·
Erfindungsgemäße Formulierungen können standardmäßig zur Behandlung der angezeigten Krankheiten verabreicht werden, wie oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, durch Inhalation oder peroral. Für perorale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Pastillen vorliegen, die auf herkömmliche Weise formuliert sind. Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung können beispielsweise herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit, Tragakanth, Schleim aus Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglycol oder Silika), zerfallsfordemde Mittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycinat) oder Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können mittels einschlägig bekannter Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale Flüssigpräparate wie beispielsweise wässerige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixire eingearbeitet werden. Weiters können diese Verbindungen enthaltende Formulierungen als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorliegen. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Additiva wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethyl-cellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete essbare Fette; Emulgiermittel wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nichtwässerige Vehikel (die essbare Öle enthalten können) wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsstoffe wie Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten.
Derartige Präparationen können auch als Suppositorien formuliert sein, die z.B. konventionelle Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten. Inhalationszusammensetzungen können typischerweise in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vorgesehen sein, die als Trockenpulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines konventionellen Treibmittels wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht werden können. Typische transdermale Formulierungen umfassen herkömmliche wässerige oder nichtwässerige Vehikel wie Kremen, Salben, Lotionen oder Pasten oder liegen in Form eines Heilpflasters, einer Binde oder einer Membran vor.
Daneben können erfmdungsgemäße Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung durch Injektion oder Dauerinfusion formuliert sein. Injektionsformulierungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel (z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser) vor Gebrauch vorliegen. 1 26 « · ♦ • · · » ♦ # · · ♦ · • »
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert sein. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Substanzen (wie z.B. einer Emulsion in einem akzeptablen Öl), Ionenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate wie z.B. ein schwerlösliches Salz formuliert sein.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde nach den folgenden Protokollen ausgewertet, wobei die entsprechenden resultierenden Daten nachstehend angeführt sind. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) hinsichtlich ihrer osteoprotektiven Aktivität und ihrer antiuterotrophen Profile unter Verwendung der in den folgenden Protokollen beschriebenen Methoden ausgewertet werden.
Der Fachmann wird erkennen, dass mehrere verschiedene akzeptable Rattenöstrogen-receptor-Bindungsversuche bekannt und für die anfängliche Durchmusterung der erfmdungs-gemäßen Verbindungen auf ihre Fähigkeit, an den entsprechenden Receptor zu binden, erhältlich sind. Verbindungen wurden zuerst wie nachstehend angegeben in einem Ratten-östrogenreceptor-Bindungsversuch auf ihre Fähigkeit, die Bindung von [ H]-Ostradiol zu inhibieren, bewertet. Verbindungen mit IC50< 10 μΜ wurden zu einem funktionellen in-vitro-Test über die Östrogenaktivität in der menschlichen Endometrium-Zelllinie nach Ishikawa wie nachstehend ausgeführt weitergeleitet.
Subkonfluente Ishikawa-Var-I-Zellen wurden aus aufrechterhaltenen Wachstumsbedingungen entfernt und in Phenolrot-freiem DMEM-F12, enthaltend 5 % kohlegestripptes FBS und 2 mM Glutamin, in einer Konzentration von 58.500 Zellen/ml resuspendiert. Die Zellen wurden in einer Dichte von 13.000 Zellen/cm auf Platten aufgebracht und 3 Tage lang in einen Inkubator (37° C, 5 % C02) gegeben. Die Zellen wurden geerntet und neuerlich in Phenolrot-freiem DMEM-F12, enthaltend 1 % kohlegestripptes FBS, 2 mM Glutamin und 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 pg/ml Streptomycin, suspendiert, u.zw. auf eine Konzentration von 83.500 Zellen/ml. Die Zellen wurden in einer Dichte von 8.300 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen beimpft und über Nacht anheften gelassen. 5 Entsprechende Arzneibehandlungen in 2-X-Konzentrationen wurden 0,1 ml Medium enthaltend 0,2 % DMSO zugegeben. Die Platten wurden 2 Tage lang inkubiert, Medium wurde abgesaugt und die Platten wurden einmal mit 300 μΐ 0,9%iger steriler Kochsalzlösung gewaschen. Die Platten wurden bei -70° C eingefroren und dann auf RT erwärmt. Die angehefteten Zellen wurden durch Zugabe von 200 μΐ 5 mM p-Nitrophenylphosphat in 1 M | Diethanolamin, pH 10,4, enthaltend 0,1 % (w/v) Triton X-100, Inkubation bei 37° C während 30 min und Messung der Extinktion bei 405 nm auf einem Molecular-Devices-ThermoMax-Plattenleser auf Alkaliphosphatase-Aktivität untersucht.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen wurden untersucht wie nachstehend beschrieben, um ihre Fähigkeit zu bewerten, die Expression von alkalischer Phosphatase zu induzieren, eine für Östrogenagonisten spezifische in-vitro-Reaktion, die nachgewiesenermaßen mit der uterotrophen in-vivo-Reaktion von Östrogenagonisten bei Ratten korreliert. Unter Bezugnahme auf die nachstehende Tabelle 1 wurden die Resultate als Konzentration verschiedener repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die 50 % ihrer maximalen Alkaliphosphatase-Aktivität (Emax) induzierten, ausgedrückt, wobei diese maximale Aktivität in Prozent der Alkaliphosphatase-Aktivität ausgedrückt ist, die durch eine Sättigungskonzentration von Östradiol induziert wird. In weiteren Studien wurde gezeigt, dass alle Verbindungen, deren Emax < 20 % war, als Antagonisten von Östradiol in Konzentrationen fungierten, die ihre Receptorbindungsaffinitäten widerspiegelten.
Tabelle 1. Östrogenagonist-Aktivität Vbde. Nr. ECVnlvn* Em„v (%)c Östradiol 0.01 100 Tamoxifen 33 16.5 ±0.6 1 2.3 11.9 ± 1.2 3 4.9 15.7 ±1.8 4 20 18.8 ±2.3 5 7.3 15.0 ±3.0 9 58 3.8 ±0.9 10 6.9 14.8 ±2.4 11 11 14.0 ±1.5 12 70 19.4 ±2.0 13 4.6 16.5 ±1.7 14 12 6.3 ±1.2 15 8.6 8.9 ±1.4 16 18 11.8 ±1.9 21 6.9 18.8 ±2.6 22 17 15.3 ±2.4
Es wurde gefunden, dass die Verbindung Nr. 1 mit einer etwa 10-fach höheren Affinität an den Östrogenreceptor bindet als Tamoxifen, das im funktionellen Ishikawa-Zellversuch zu einer niedrigeren EC50 translatierte (siehe Tabelle 1). Daneben besaß die I • « l 28 • ι
Verbindung Nr. 1 eine signifikant niedrigere agonistische Aktivität (Emax) als Tamoxifen.
Eine Reihe von Amid-Analogen der Verbindung Nr. 1 wurde bewertet, um die strukturellen Erfordernisse zur Verringerung der EC50 und zur Minimierung von E^ im funktionellen Ishikawa-Zelltest nachzuweisen. Die Daten zeigten, dass ein weiter Bereich von struktureller Diversität (Lipophilizität, sterische Masse, H-Bindungs-Donoren und -Acceptoren) in diesem Molekülbereich toleriert wurde, und nur die voluminöse Verbindung Nr. 12 zeigte eine reduzierte Receptoraffmität. Die Verbindung Nr. 1 zeigte die höchste Affinität im Receptor-bindungsversuch und besaß die niedrigste EC50 im Funktionstest, bei der Analyse der Emax-Daten zeigten jedoch die Verbindungen Nr. 9,14 und 15 die niedrigste agonistische Restaktivität. Für eine Auswertung der oben angeführten Verbindungen hinsichtlich der anti-uterotrophen Aktivität in vivo wurden Gruppen von fünf 21 Tage alten weiblichen SD-Ratten (30-35 g) gewogen und die Durchschnittsgewichte pro Behandlungsgruppe aufgezeichnet, wie in Fig. 1 veranschaulicht. Stammlösungen (10 X) der Triphenylethylen-Analoge in Ethanol wurden mit 0,5 % Methylcellulose verdünnt, und 10 pmol/kg wurde den Tieren durch Stopfen verabreicht. Östradiol wurde in Sesamöl gelöst, und 100 nmol/kg wurden durch subkutane Injektion verabreicht. Den Tieren wurden 3 Tage lang Dosen verabreicht und am Tag 4 wurden sie durch CCVErstickung getötet. Es wurden die Körpergewichte erhalten, die Uteri entfernt, geblottet und gewogen. Die Daten sind ausgedrückt als Uterusgewicht/Körpergewicht + Standardfehler. Dicke Balken repräsentieren Daten von Tieren, denen die Testverbindung allein gegeben wurde. Nicht ausgefüllte Balken repräsentieren Daten von Tieren, denen die Testverbindungen 6 h vor eines Dosis Östradiol verabreicht wurden. Die Verbindungen 9 und 15 zeigten eine geringere agonistische Restaktivität als Tamoxifen.
Als Beispiel für das Funktionsprofil dieser Verbindungen im Knochen wurde die Verbindung Nr. 9 in 90 Tage alten Ratten, die an Östrogenmangel litten und denen die Eierstöcke entfernt worden waren, auf ihre Fähigkeit, einen Verlust an Knochenmineraldichte zu inhibieren, ausgewertet. 90 Tage alte SD-Ratten wurden in Gruppen zu je sechs aufgeteilt. Drei Gruppen wurden die Eierstöcke durch Operation entfernt. Zwei Tage nach der Ovarektomie wurden den Tieren entweder 10 pmol/kg Verbindung Nr. 9 in 0,5 % Methylcellulose oder Vehikel einmal am Tag 28 Tage lang durch Stopfen verabreicht. Eine Gruppe von Tieren wurde scheinoperiert und erhielt 2 Tage nach der Ovarektomie das Vehikel einmal am Tag 28 Tage lang. Am Tag 0,14 und 28 wurden die Ratten mit Isofluran anästhesiert und in Rückenlage mit ihrer Wirbelsäule parallel zur langen Achse des Densitometertisches gebracht. Die Lendenwirbelsäule wurde unter Verwendung der Beckenknochen als Markstein abgetastet. Zum Abtasten des rechten Schienbeins wurde das Bein in einer Position parallel zur langen Achse des Tisches mit Klebeband fixiert und bis zur Verbindungsstelle mit dem Oberschenkelknochen abgetastet. Eine Analyse der Lendenwirbelsäule erfolgte durch Trennen von Wirbeln und Zwischenwirbelräumen mit normaler Analyse-
Software, einschließlich eines Target-Wirbels im Globalbereich von Interesse. Das rechte Schienbein wurde mit subregionaler hochauflösender Software unter Fokussierung auf die 3-5 mm distal von der zuvor als Bereich beschleunigten Knochenverlusts aufgmnd der Ovarektomie identifizierten Wachstumstafel untersucht. Die Daten am Tag 14 und am Tag 28 unterschieden sich nicht signifikant. Die Daten vom Tag 28 sind in Fig. 2 gezeigt.
Unter Bezugnahme auf Fig. 2 zeigte eine oral verabreichte Dosis von 10 μιηοΐ/kg der Verbindung Nr. 9 volle agonistische Aktivität, wobei die BMD (Knochenmineraldichte) auf dem Niveau der scheinoperierten Ratten für die Dauer der 28-tägigen Studie aufrechterhalten wurde. Biochemische Daten zeigten, dass der Wirkungsmechanismus durch Inhibition der Knochenresorption mit ihrer Aktivität als Östrogen-Agonisten im Knochen übereinstimmte. Die BMD wurde mittels Doppelenergie-Röntgenabsorptiometrie unter Einsatz eines Hologic-QDR-2000-Knochendensitometers unter Verwendung eines regionalen hochauflösenden Software-Pakets mit Standard-Abtastlänge, -Breite, -Zeilenabstand und -Punktauflösung von 2,0,75,0,01 bzw. 0,005 Inch gemessen.

Claims (19)

  1. 30 Patentansprüche: 1. Verbindung der Formel I R1
    (I) worin f 16 R1 -{CH2\1CR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder-^—y~R7 ist; (CH2)p R2.undR3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder ~CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2-Yoder -Y' ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -CM-Alkyl, -C2^-Alkenyl, -C2^rAlkinyl, -X-C^-Alkyl, -X-C2^-Alkenyl, -X-C24-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C^AJkyl-OH, -C(0)0(CH3)3 , -C(0)NR«R11, -C(0)NR«R«, -Ci^flkyl-NR10R11 ,-C(0)R12, -C(0)0R12. -C(0)NR120RW. -C(0)NHC(0)R12. -C(0)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR'2). -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0XNHC02R'2), PO3R12. -P(OXNR'2R13)(NR!2R13), . P(0XNR12R13X0R'4), -CONR'2(CH2)q OCH3, -CONR>2(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Ci_7-Alkyl, -C3_7-Cycloalkyl, -O-Q-7-Alkyl, -Q.-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinogruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -C|.|2-Alkyl, -C2.12-Alkenyl, -C2.i2-Alkinyl, -0-Ci.i2-Alkyl, -0-C2.i2-Alkenyl, -0-C2.12-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; 31 • % * • ι X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0,1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für 0 steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Rl (CH2\1CR5=CR6R7 ist. 2 3
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind ausH, -OH oder -OCH3.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 und R3 H sind.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 entweder -CH3, -CH2CH3 oder -CH2CH2-C1 ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 und R6 unabhängig voneinander H oder -CM-Alkyl sind.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Ci_7-Alkyl oder -C3_7-Cycloalkyl sind.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R7 C(0)0(CH3)3 , - C(0)NR10RH, -C(0)NR12R13 -C(0)0R12, -C(0)NHC(0)R12 , -C(NH2)(NOR12), -S(0)(0.)(NHC02R12), PO3R12.-P(0)(NR12R13)(NR12R13) oder P(0)(NR12R13)(0R14)
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -Ci.]2-Alkyl oder -C2_12-Alkenyl sind.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus einer der folgenden: 1. 3-[4~(1.2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacfylamid 2. 3-(4-(1 ^-Diphenyl-but-l-enylJ-phenyiJ-N.N-cliethylpropionamid 3. ^ 2-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-cydoproparic arbonsäure- diethylamid • · 32 * *·· « » · » I «· ·· 4 4. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-N,N-diethyl-2-methyl-acryiamid 5. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-but-2-€nsäurediethylamid 6. 3-(4-(1,2-Diphenyi-but-1-enyl)-phenyl]-acryl:säuremethylester 7. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylnitril 8. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-acrylsäure-tert.butylester 9. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-acryl säure 10.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-1-morpholin-4-yl-prop-2-en-1-on 11.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-methoxy-propyl)-acfylamid 12. N,N-Dicyclohexyl-3-(4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl] acrylamid 13. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-(4-(1,2-diphenyl-but-1 -enyi)-phenyl]-N-ethyl· acryfamid 14.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-methyl-N-octylacrylamid 15.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylamid 16.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyI)-pheny!]-N-ethyl acrylamid 17.1 -Amino-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-prop-2-ene-1 -on -oxim 18.3- (2-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl3-vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol 19.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-prop-2-enr~1-ol. 20. (3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-allyl}-dimethylamin« 21.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyI)-phenyl]-N,N-diethyl thioacrylamid 22.3- (4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-N-(3-hydroxy-propyl)-acrylamid
  12. 12. Verfahren zur Behandlung eines Säugers auf Osteoporose, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
  13. 13. Verfahren zur Behandlung eines Säugers auf Gelenkserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
  14. 14. Verfahren zur Behandlung eines Säugers auf Brustkrebs, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
  15. 15. Verfahren zur Behandlung eines Säugers auf kardiovaskuläre Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
  16. 16. Verfahren zur Prävention von Osteoporose bei einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
  17. 17. Verfahren zur Prävention von Gelenkserkrankungen bei einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger. 33 • · 33 • · • ·
    * ··· #., » r I i · • · · · · ,
  18. 18. Verfahren zur Prävention von Brustkrebs bei einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
  19. 19. Verfahren zur Prävention von kardiovaskulärer Erkrankung bei einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an diesen Säuger.
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