DE3148618C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Polymer, die biologisch auswaschbar sind und die sich als Träger oder Grundmaterial für Arzneimittel und andere Heilmittel, die für therapeutische Zwecke eingesetzt werden, eignen und sich bei Kontakt mit der Umgebung, in der sie eingesetzt werden, zersetzen und das Arzneimittel oder das biologisch wirksame Mittel freisetzen. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung solcher Polymer, auf Stoffzusammensetzungen, die das Polymer und biologisch wirksame Mittel aufweisen, sowie auf Fertigprodukte, z. B. Implantate, in denen das Polymer das Grundmaterial bildet und einen biologischen Wirkstoff enthält.
Es gibt bereits Arzneimittelträger (vgl. z. B. die US-PS 40 69 307), bei denen ein Arzneimittel in einem polymeren Grundmaterial enthalten ist, aus dem es sich ausbreitet. Auch gibt es Arzneimittelträger, bei denen ein Arzneimittel in einer Kapsel enthalten ist, deren Wandungen wasserdurchlässig sind und die bei Eindringen von Wasser einen inneren osmotischen Druck erzeugen, so daß das Arzneimittel durch eine Öffnung gepreßt wird. Beide Arten von Arzneimittelträgern sind Implantate und erfordern ein späteres Entfernen.
In der US-PS 40 93 709 ist ein Arzneimittelträger angegeben, wobei ein biologisch auswaschbares Polymer verwendet wird, in dem ein Arzneimittel vorhanden ist und das sich zersetzt (biologische Erosion bzw. biologisches Auswaschen), so daß das Arzneimittel freigegeben wird. Unter der Voraussetzung, daß die Zersetzungsprodukte unschädlich sind, hat ein solches Implantat den Vorteil, daß es nicht entfernt werden muß. Die biologisch auswaschbaren Polymere gemäß dieser US-PS sind Poly(orthoester) oder Polycarbonate.
Ein typisches Beispiel für ein derartiges Polymer und dessen Syntheseverfahren ist in Beispiel 1 der genannten US-PS angegeben und ist ein aus trans-1,4-Cyclohexandicarbinol und 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran hergestelltes Polymer mit der folgenden Formel:
mit n = eine ganze Zahl von 10-1000. Wie in dem genannten Beispiel 1 angegeben ist, wird dieses Polymer hergestellt durch Erwärmen eines Gemischs der Monomeren und von Polyphosphorsäure auf 110-115°C für 1,5-2 h unter langsamer Destillation aller sich bildenden Flüssigkeit sowie anschließend bei 0,01 mm Hg unter langsamer Erhöhung der Temperatur auf 180°C. Die Reaktion wird bei 180°C für 24 h fortgesetzt.
Bei diesen Vorgehen treten mehrere Nachteile auf, die für eine Umesterungsreaktion und die daraus resultierenden polymeren Endprodukte typisch sind; diese Nachteile sind u. a. folgende:
Die Reaktion dauert sehr lang, in diesem Fall mehr als 24 h. Außerdem müssen die durch Kondensation gebildeten leichtflüchtigen Produkte unter Hochvakuum durch Destillation entfernt werden. Dadurch, daß das leichtflüchtige Material entfernt werden muß, wird die Bildung nichtporöser, dichter vernetzter Produkte, die durch den Einsatz von Alkoholen mit Funktionalitäten von mehr als zwei erhalten werden, ausgeschlossen.
Ein weiterer Nachteil dieses Vorgehens liegt in der Schwierigkeit, sehr hohe relative Molekülmassen zu erzielen. Es ist bekannt, daß durch Kondensationsreaktion hergestellte typische Polymere, wobei eine Umesterungsreaktion stattfindet, relative Molekülmassen von ca. 30 000 haben. Da dies eine duchschnittliche relative Molekülmasse ist, ist ersichtlich, daß das Produkt einen erheblichen Anteil von Polymer mit wesentlich niedrigerer relativer Molekülmasse enthält. In vielen Fällen hat die Anwesenheit von Polymerketten mit niedriger relativer Molekülmasse einen nachteiligen Einfluß auf die mechanischen Eigenschaften.
Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß eine Umesterungsreaktion eine Gleichgewichtsreaktion ist, die durch Entfernen eines leichtflüchtigen Nebenprodukts mit dementsprechender Gleichgewichtsverschiebung auf eine hohe relative Molekülmasse getrieben wird. Normalerweise ist es aber nicht möglich, das Diol-Nebenprodukt vollständig zu entfernen, und im Polymer-Endprodukt werden häufig noch unterschiedliche Mengen dieses Diols gefunden.
Ferner ergibt sich der Nachteil, daß wegen der hohen Reaktionstemperaturen und langen Reaktionszeiten Nebenreaktionen auftreten können, und üblicherweise ist das Produkt nicht rein, da eventuell Fremdverbindungen gebildet werden.
Ein weiterer Nachteil ergibt sich aus der Neigung von Diolen mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen, monomere Spirogefüge zu bilden, die dann in einem gesonderten Schritt polymerisiert werden müssen.
Die vorgenannten Nachteile sind für biologisch abbau- bzw. auswaschbare Polymere, die durch Kondensation von Monomeren erzeugt werden, typisch.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die einfache Herstellbarkeit biologisch abbaubarer oder auswaschbarer Polymerer zu ermöglichen, die insbesondere zur Verwendung als Träger oder Grundmaterial für Arzneimittel andere Heilmittel oder sonstwie biologisch aktive Substanzen geeignet sind.
Die Erfindung ist in einer Alternative im Anspruch 1 und in einer anderen Alternative in Anspruch 2 gekennzeichnet. Weitere Ausbildungen derselben sind in Unteransprüchen beansprucht.
Bei der Erfindung entstehen Polymere von Polyolen und Ketenacetal mit einer Funktionalität von 2 oder mehr. Der Ausdruck "Polyole" schließt Alkohole und Phenole ein.
Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Polymere besteht darin, daß die Polymerisation bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen, üblicherweise unter 40°C, innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit abläuft, ohne daß unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Es sind daher entweder lineare oder dichte vernetzte Grundmaterialien in einfacher Weise herstellbar. Dabei entstehen routinemäßig relative Molekülmassen von bis zu 200 000 ohne eine Gleichgewichtsreaktion beim Polymerisationsverfahren. Die Polymergefüge weisen keine erheblichen Anteile nicht umgesetzter Monomere oder Fremdverbindungen auf. Außerdem besteht ein wichtiger Vorteil darin, daß die Anzahl von Kohlenstoffatomen im Diol keiner Bechränkung unterliegt, wodurch Polyole mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen einsetzbar sind; solche Diole bilden keine monomeren Spirogefüge.
"Funktionalität" in bezug auf ein Ketenacetal bedeutet die Ketenacetal-Gruppe
So hat ein Diketenacetal eine Funktionalität von zwei, ein Triketenacetal hat eine Funktionalitä von drei etc. Wenn "Funktionalität" in Verbindung mit einem Polyol verwendet wird, betrifft dies die Hydroxylgruppen.
Derartige Polymerisate weisen eine Anzahl Vorteile als Grundmaterial oder Träger für Arzneimittel auf, die später noch erläutert werden.
Die monomeren Polyole können allgemein durch die Formel
dargestellt werden, mit y = Null oder eine positive ganze Zahl. Diese werden nachstehend erläutert.
Es gibt zwei Arten monomerer Ketenacetale:
Monomere vom Typ I
wobei die endständigen R-Gruppen gleich oder verschieden sind und H- oder im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen, insbesondere Alkyl-, Aryl-, cycloaliphatische oder Aralkylgruppen sein können und entweder gesättigt oder ungesättigt sind, und ® eine vierwertige Gruppierung bzw. ein solches Atom ist.
Die Gruppierung
kann ein Spirogefüge oder eine spirofreie Gruppierung sein. Eine Untergruppe des Monomeren vom Typ I ist beispielsweise durch die Verbindungen XIII-XVIII in der Tabelle II angegeben.
"Im wesentlichen Kohlenwasserstoff" bedeutet, daß die R-Gruppen Heteroatome enthalten, vorausgesetzt, daß sie nicht die Polymerisation mit einem Polyol in unannehmbarem Maß verhindern, die Zersetzung des Polymerisats nicht in unannehmbarem Maß blockieren und nicht zur Bildung toxischer oder schwer metabolisierbaren Zersetzungsprodukte führen.
Die Formulierung R- -R bedeutet, daß die beiden R-Gruppen miteinander verbindbar sind zur Bildung einer cyclischen Gruppe oder daß sie gesonderte, nicht miteinander verbundene Gruppen sein können.
Monomere vom Typ II
mit
endständige R-Gruppen = gleiche oder verschiedene im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen,
R′-Gruppen = Kohlenwasserstoff- oder im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen (wie oben definiert) und
R′′ = eine zweiwertige organische Gruppierung, die ebenfalls im wesentlichen Kohlenwasserstoff (wie oben definiert) ist.
Die Monomeren vom Typ I sind mit Diolen HO-R-OH kondensierbar, wobei R eine im wesentlichen Kohlenwasserstoff umfassende zweiwertige Gruppe ist; dabei werden lineare Polymerisate wie folgt erzeugt:
mit R = aus dem Polyol stammend und
n = eine ganze Zahl größer als 1 und normalerweise 100-300mal größer.
Die Monomeren vom Typ II sind mit Diolen HO-R-OH polymerisierbar zur Erzeugung linearer Polymerisate wie folgt:
mit R und n = definiert wie oben.
Es ist ersichtlich, daß vernetzte Polymerisate resultieren, wenn das Polyol und/oder das Ketenacetal Funktionalitäten von mehr als zwei hat. Wie nachstehend angegeben, kann die Vernetzung auch durch andere Vernetzungsmittel erfolgen.
Bestimmte der gemäß der Erfindung einsetzbaren Diketenacetale sind in der einschlägigen Literatur beschrieben, z. B. folgende:
Dikentenacetale Typ I
Diese Verbindung und ihre Synthese sind von Yasnitskii u. a. in Zhurnal obshchei Khimii 34, 1940-45 (1964), beschrieben.
Ketenacetale Typ II
(R = Methyl, Äthyl, n-Butyl, CH₃-CH-CH₂-)CH₃
(Scheeren und Aben, Tetrahedron Letters, 12, S. 1019-1020 (1974)).
(Scheeren et al., J. Royal Netherlands Chemical Society, 94, 196-8 (1975)). Die zentrale Doppelbindung kann dazu eingesetzt werden, die Vernetzung von linearen Ketendiolpolymerisaten zu bewirken. Geeignete Vernetzungsmittel für diesen Zweck sind radikalische Vernetzungsmittel wie Benzoylperoxid.
Verfahren zur Herstellung weiterer polyfunktioneller Ketenacetale, die in der Literatur nicht angegeben sind und als neu angesehen werden, sind in den folgenden Beispielen erläutert. Beispiele solcher Ketenacetale und allgemeine Syntheseverfahren sind folgende:
Die Kondensation eines Glykols mit Diäthylbromacetalen ist von R. M. Roberts, J. Corse, R. Boschaw, D. Seymour und S. Winstein in J. Am. Chem. Soc. 80, 1247-1254 (1958) und die Halogenwasserstoffabspaltung von F. Beyerstedt und S. M. McElvain in J. Am. Chem. Soc. 58, 529-53 (1936), beschrieben worden. Die Isomerisation der Doppelbindung wurde von F. J. Corey und J. W. Suggs in J. Org. Chem. 38, 3224 (1973) beschrieben.
Es gibt ein weiteres, etwas weniger befriedigendes Verfahren, bei dem eine Iminoätherhydrochlorid-Zwischenverbindung entsteht:
Die Reaktion von Iminoätherhydrochloriden mit Diolen wurde von S. M. McElvain und C. C. Aldridge in J. Am. Chem. Soc. 75, 3993-3996 (1975) angegeben. Die Entalkoholisierung wurde von S. M. McElvain und J. T. Venerable in J. Am. Chem. Soc. 72, 1661-1669 (1950) beschrieben.
Die in der genannten Literatur beschriebenen Verfahren können für die synthetische Herstellung der vorgenannten und der nachstehend angegebenen Diketenacetale angepaßt werden.
Der Zusatz einwertiger Alkohole zu Monoketenacetalen wurde von McElvain und Mitarbeitern intensiv untersucht und beschrieben, und zwar in J. Am. Chem. Soc. 1936, z. B. Beyerstedt und McAlvain; j.A.C.S. 58, 529 (1936), McElvain und Weyna J.A.C.S. 81, 2579 (1979), sowie in vielen Berichten, die zwischen diesen Daten in der gleichen Zeitschrift veröffentlicht wurden. Bei den meisten dieser Untersuchungen handelt es sich um den Zusatz eines einwertigen Alkohols zu einem Monoketenacetal. Scheeren und haben, Tetrahedron Letters 12, 1019-1020 (1974) beschrieben den Zusatz einiger einwertiger Alkohole zu Diketenacetalen; vgl. oben. Eine Beschreibung von Polymerisaten von Polyolen und polyfunktionellen Ketenacetalen ist nicht bekannt, und diese werden als neu angesehen.
Als Reaktionsmittel geeignete beispielsweise Polyole sind Diole, Triole u. dgl., die in die Polymerisationsreaktion eintreten können, ohne diese oder die polymeren Produkte nachteilig zu beeinflussen. Die Polyole sind dem Fachmann in angegebener Synthese bekannt und sind handelsüblich. Normalerweise umfassen sie a, ω-aliphatische Diole, Triole u. dgl. vom gerad- oder verzweigtkettigen Typ. Repräsentative Polyole sind Alkanpolyole mit einer endständigen Hydroxylgruppe am Ende einer Alkylenkette der Formel
mit R = eine Alkylenkette mit 2-12 C-Atomen und
y = 0-6.
Typische Diole, die als Glykole bezeichnet werden, sind z. B. 1,5-Pentylenglykole; 1,6-Hexylenglykol; 1,7-Heptylenglykol; 1,9-Nonylenglykol; 2,3-Dimethyl-1,6-hexylenglykol; 3,6-Diäthyl-1,9-nonylenglykol; 1,12-Dodekamethylenglykol u. dgl.
Polyole mit mehr als 2 reaktiven Hydroxylradikalen, die für die Erfindung geeignet sind, sind z. B. Polyhydroxylverbindungen wie 1,2,3,4,5,6-Hexanhexol; 1,2,3-Propantriol; 1,2,5-Pentantriol; 1,3,5-Pentantriol; 1,2,4-Butantriol; 2-Methyl-1,2,3-propantriol; 2-Methyl-2(hydroxymethyl)- 1,2-propandiol; 1,4,7-Heptantriol; 1,5,10-Dekantriol und 1,5,12-Dodekantriol.
Weitere Polyole, die für die synthetische Herstellung der Polymerisate geeignet sind, umfassen Polyglykole mit einem sich wiederholenden Glykolmonoäther-Anteil --OCH₂(CH₂) p OH, mit p = 1-5, und die Polyglykole sind Di-, Tri-, Tetraglykole u. dgl. Typische Polyglykole sind z. B. Diäthylen-, Triäthylen-, Tetraäthylenglykol, Bis(4-hydroxybutyl)äther und Bis(3-hydroxypropyl)äther.
Weitere Polyole, die gemäß der Erfindung einsetzbar sind, sind Polyhydroxylverbindungen mit 2 oder mehr reaktiven Hydroxylgruppen, z. B. Pentaerythrit; Dipentaerythrit; b-Methylglyzerol; 1,4-Cyclohexandicarbinol in der cis- trans-isomerischen Form oder Gemische davon; 2,2,4-4-Tetramethylcyclobutan- 1,3-diol; Adonit; Mannit; 2,5-Dipropyl- 1,4-Phenyldipropanol; 1,3-Cyclopropanol; 2-Propenyl-1,4- Cyclohexandipropanol; Trimethylolpropan; Sorbit; Penacol; 2-Methyl-1,4-cyclohexandicarbinol; 3-Isopropoxy-1,4- cyclohexandipropanol; 2-Äthenyl-1,3-cyclopentandicarbinol; 1,4-Phenyldicarbinol; 2-Propyl-1,4-phenyldiäthanol; 3-Butoxy-1,4-phenyldibutanol. Die Herstellung der vorgenannten Polyole ist dem Fachmann bekannt aus Acta Pharm. Jugoslav., Bd. 2, 134-139 (1952); Ann. Bd. 594, 76-88 (1955); J. Am. Chem. Cox., Bd. 71, 3618-3621 (1949); J. Am. Chem. Soc. Bd. 74, 2674-2675 (1952); Chem. Abst., Bd. 42, 8774-8775 (1948); ibd. Bd. 43, 571-573 und 6652 (1949); ibd. Bd. 44, 2554 und 7231 (1950); ibd. Bd. 46, 9585 (1952); ibd. Bd. 47, 7575 (1953); ibd. Bd. 48, 106 (1954); ibd. Bd. 49, 6098-6099 (1955); Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, Bd. 10, 638-678 (1966), verlegt von Interscience Publishers, New York.
Ferner können Phenolpolyole (zwei oder mehr phenolische Hydroxylgruppen) und gemischte Phenolalkoholpolyole eingesetzt werden. Auch Gemische von zwei oder mehr Polyolen sind einsetzbar. Beispiele für Polyole und gemischte Phenolalkoholpolyole sind folgende:
4,4′-Isopropylidendiphenol (Bisphenol A);
4-Hydroxybenzylalkohol;
4-Hydroxy-3-methoxybenzylalkohol;
p-Hydroxyphenäthylalkohol;
4,4′-Dihydroxydiphenyl;
4,4′-Dihydroxydiphenylmethan;
2,4-Dihydroxybenzaldehyd; Katechin; Resorcin;
Hydrochinon;
2,2′-Dihydroxybenzophenon;
2,4-Dihydroxybenzophenon; und
3,4-Dihydroxymethylzinnamat; ferner nichtphenolische Polyole mit aromatischen Bindungsgruppen zwischen den Hydroxylgruppen, z. B. 1,4-Dihydroxymethylbenzol.
Außerdem sind drei- (und höher-)wertige Phenole einsetzbar, z. B. Pyrogallol; Hydroxyhydrochinon; Phloroglucin; und Propylgallat.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die nachstehende Tabelle I identifiziert die Ketenacetale der Beispiele (Verbindungen I-XII) und identifiziert ferner Ketenacetale einer Untergruppe des Typs I, die ebenfalls einsetzbar sind.
Tabelle I
Die Verbindungen XI und XII sowie Herstellungsverfahren sind wie folgt:
Verbindung XI
Verbindung XII
Beispiel 1
10,00 g (0,0543 mol) der Verbindung I und 6,40 g (0,0543 mol) 1,6-Hexandiol wurden unter streng wasserfreien Bedingungen in einen 200 ml fassenden Dreihalskolben mit Balkenrührer abgewogen. Die wasserfreien Bedingungen wurden aufrechterhalten, während 50 ml Tetrahydrofuranpulver in den Kolben zugesetzt wurden, und der Rührer wurde eingeschaltet. Nach einer sehr kurzen Induktionsperiode erwärmte sich das Reaktionsgemisch spontan bis auf 43°C und kehrte dann allmählich auf Raumtemperatur zurück. Nach Rühren bei Raumtemperatur während ca. 1 h wurde der Poly(orthoester) mit hoher relativer Molekülmasse isoliert, und zwar entweder durch Ausfällen in n-Hexan, das eine geringe Menge Triäthylamin enthielt, mit anschließender Filtration des weißen Feststoffs, oder durch Verdampfen des Tetrahydrofuran in eine teflonbeschichtete Schale, die in einer Unterdruckkammer angeordnet war.
Das Polymerisat hatte die folgende Struktur:
Fig. 1 zeigt das Infrarotspektrum, und Fig. 2 zeigt das magnetische C¹³-Kernresonanzspektrum. Das durch Lichtstreuung bestimmte gemittelte Molekulargewicht war 166,000, und die durch Gel-Permeations-Chromatografie bestimmte Polydispersität war 1,52. Der Polymerisationsgrad n war 335.
Beispiele 2-5
Unter Wiederholung der Schritte nach Beispiel 1, wobei allerdings 1,6-Hexandiol ersetzt wurde durch trans-1,4-cyclohexandicarbinol; 1,2-Propandiol; Äthylenglykol; 2-Methyl- 1,3-propandiol, wurden die folgenden Polymerisate gebildet:
Beispiel 6
Unter Anwendung derselben Bedingungen wie in Beispiel 1 wurden 15,00 g (0,0781 mol) der Verbindung II und 9,22 g (0,0781 mol) 1,6-Hexandiol in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3 ml einer Lösung, die 1 · 10-6 mol Jod je ml Pyridin enthielt, wurden zugefügt. Es erfolgte ein sofortiger Temperaturanstieg auf 52°C, wonach die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur zurückkehrte. Nach Rühren bei Raumtemperatur während ca. 1 h wurde das Polymerisat wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und hatte folgende Struktur, wobei n = 10-1000:
Beispiel 7
Unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 wurden 42 g (0,1567 mol) der Verbindung V und 14,1 g (0,1567 mol) 1,4-Butandiol in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, und 1 ml Lösung, die 1 · 10-4 mol p-Toluolsulfonsäuremonohydrat je ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde zugefügt. Nach dem Abklingen der geringen Temperaturerhöhung wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während ca. 1 h gerührt, und das Polymerisat wurde in der beschriebenen Weise (vgl. Beispiel 1) isoliert. Das Polymerisat hatte die folgende Struktur, wobei w=196,000 und w/n=1,48:
Beispiel 8
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 7, wobei jedoch die Verbindung V und 1,4-Butandiol durch 40 g (0,1667 mol) der Verbindung VI und 19,67 g (0,1667 mol) 1,6-Hexandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 9
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 6, wobei jedoch die Verbindung II und 1,6-Hexandiol durch 12 g (0,0652 mol) der Verbindung I und 7,43 g (0,0652 mol) trans-1,4-cyclohexandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 10
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 6, jedoch Ersatz der Verbindung II und von 1,6-Hexandiol durch 5 g (0,1768 mol) der Verbindung III und 25,11 g (0,1768 mol) trans-1,4-cyclohexandicarbinol wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 11
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 6, wobei aber die Verbinsung II und 1,6-Hexandiol durch 25 g (0,1437 mol) derVerbindung VII und 20,41 g (0,1437 mol) trans-1,4-cyclohexandocarbinol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 12
Unter Wiederholung der Schritte entsprechend dem Beispiel 6, aber Ersatz der Verbindung II und von 1,6-Hexandiol durch 30 g (0,0673 mol) der Verbindung VIII und 6,06 g (0,0673 mol) 1,4-Butandiol wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 13
Unter Wiederholung der Schritte gemäß dem Beispiel 6, wobei die Verbindung II durch 28 g (0,1228 mol) der Verbindung IX ersetzt und 14,4 g (0,1228 mol) 1,6-Hexandiol eingesetzt wurde, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 14
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 7, wobei die Verbindung V und 1,4-Butandiol durch 30 g (0,1220 mol) der Verbindung X und 9,27 g (0,1220 mol) 1,2-Propandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 15
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 1, wobei ein Gemisch (jeweils 0,02715 mol) aus 1,6-Hexandiol und trans-1,4-cyclohexandicarbinol eingesetzt wurde, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Die beiden Diolreste sind in der Kette willkürlich angeordnet und sind nur der Einfachheit halber als alternierend dargestellt.
Beispiel 16
Unter Wiederholung des Beispiels 6, wobei die Verbindung II und 1,6-Hexandiol durch ein Gemisch auf 7 g (0,0380 mol) der Verbindung I und 7,3 g (0,0380 mol) der Verbindung II und 4,71 g (0,0760 mol) Äthylenglykol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Dabei sind die von den beiden Diketenacetalen abstammenden Gruppen ebenfalls willkürlich orientiert.
Beispiel 17
Unter Wiederholung von Beispiel 6, wobei jedoch die Verbindung II und 1,6-Hexandiol durch 25 g (0,1359 mol) der Verbindung I und 30,98 g (0,1359 mol) Bisphenol A ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 18
Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei aber kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern das Reaktionsgemisch stattdessen zum Erreichen einer homogenen Lösung auf 70°C erwärmt wurde. Die Verbindung V und 1,4-Butandiol gemäß Beispiel 7 wurden ersetzt durch 33,06 g (0,1333 mol) der Verbindung IV und ein Gemisch aus 9,6 g (0,1000 mol) 1,4-Butandiol und 5,39 g (0,0333 mol) 1,2,6-Hexantriol. Es wurde das folgende vernetzte Polymerisat erhalten:
Wie im Fall der Beispiele 15 und 16 sind die Diol- und Triolreste willkürlich angeordnet. Der kombinierte Einsatz eines Diols und eines Triols ermöglichen die Steuerung der Vernetzungsdichte.
Beispiel 19
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern stattdessen das Reaktionsgemisch zur Erzielung einer homogenen Lösung auf 65°C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol gemäß Beispiel 6 wurden ersetzt durch 25 g (0,1263 mol) der Verbindung III und 16,92 g (0,1263 mol) Trimethylolpropan. Es wurde das folgende vernetzte Polymerisat erhalten:
In den Beispielen 18 und 19 bedeuten die anhängenden Valenzbindungen eine Quervernetzung mit gleichartigen Ketten.
Beispiel 20
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern stattdessen das Gemisch zum Erzielen einer homogenen Lösung auf 60°C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurden durch 10 g (0,0794 mol) der Verbindung XI und 7,38 g (0,1191 mol) Äthylenglykol ersetzt. Es wurde das folgende Polymerisat erhalten:
Beispiel 21
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt, sondern stattdessen das Gemisch zum Erzielen einer homogenen Lösung auf 85°C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurden durch 15 g (0,0490 mol) der Verbindung XII und 6,62 g (0,0731 mol) 1,4-Butandiol ersetzt. Es wurde folgendes Polymerisat erhalten:
Das folgende Beispiel veranschaulicht den Einsatz der Polymerisate nach der Erfindung als Träger oder Grundmaterialien für ein Arzneimittel.
Beispiel 22
Wurden Arzneimittelträger hergestellt, indem 7,2 g des Polymerisats nach Beispiel 1 auf eine teflonbeschichtete Schale verbracht wurden, die auf eine Oberflächentemperatur von ca. 150°C erwärmt war, um eine Schmelzekonsistenz zu erhalten, die ein Vermischen ermöglichte, so daß eine gründliche Dispersion von 0,8 g mikronisiertem Na₂CO₃ und 2,0 g mikronisiertem Norethindron in der Polymerisatschmelze erzeugt wurde. Folien des Polymerisatgemischs mit einer Dicke von 0,508 und 1,016 mm und einer Fläche von 7,62 · 7,62 cm wurden bei 135°C und einem Druck von 703 kp/cm² zwischen Bahnen von teflonbeschichteter Folie unter Verwendung der geeigneten Abstandsplatten gepreßt. Aus diesen Folien wurden 6,35 mm-Scheiben gestanzt. Diese Scheiben eignen sich als Implantate.
Alternativ kann das Arzneimittel vor der Polymerisation in das Gemisch der Monomeren eingebracht werden. Im Fall der vernetzten Polymerisate entsprechend den Beispielen 18-21 wird dies getan, da die Polymerisate nichtschmelzbar und in Lösungsmitteln nichtlöslich sind.
Das gleiche Verfahren kann mit jedem der Polymerisate der Erfindung entsprechend den Polymerisaten nach den Beispielen 2-21 angewandt werden.
Andere Arzneimittel können in gleicher Weise in die Polymerisate nach der Erfindung eingebracht werden. Diese Arzneimittel oder Heilmittel können u. a. diejenigen umfassen die in der US-PS 40 93 709 (Sp. 29, Z. 45 bis Sp. 30, Z. 37) genannt sind; auch kann es sich dabei um Insektizide und andere biologische Wirkstoffe handeln.
Die Beispiele 18 und 19 zeigen den Einsatz von Polyolen mit einer Funktionalität von mehr als 2, und die Beispiele 20 und 21 zeigen den Einsatz von Ketenacetalen mit einer Funktionalität von mehr als 2. Wie bereits gesagt, wird im Fall einer erwünschten Vernetzung der Einsatz von trifunktionellen und höher-funktionellen Polyolen bevorzugt, da diese leichter verfügbar sind. Gemische aus Polyolen unterschiedlicher Funktionalität, z. B. 2 und 3, und/oder Gemische aus Ketenacetalen unterschiedlicher Funktionalität, z. B. 2 und 3, sind ebenfalls einsetzbar. Wenn man z. B. ein Gemisch aus Diol und Triol einsetzt, kann durch das Verhältnis des Diols zu dem Triol die Vernetzung kontrolliert werden.
Wie bereits erwähnt, wird eine Untergruppe von Polymerisaten des Typs I abgeleitet aus Ketenacetalen mit der folgenden Formel:
Das heißt, die Gruppe ® darf keinen einzelnen Rest wie in Verbindung I enthalten, an den sämtliche vier inneren Acetal-Sauerstoffatome gebunden sind. Beispiele für solche Ketenacetale vom Typ I und für die resultierenden Polymerisate sind wie folgt:
Tabelle II
Die entsprechenden Polymeren sind wie folgt, wobei R den Polyolrest bezeichnet:
Es ist ersichtlich, daß vernetzte Polymerisate der Verbindungen XIII-XVII durch Einsatz von tri- und höherfunktionellen Polyolen und/oder durch Einsatz von tri- oder höherfunktionellen Ketenacetalen hergestellt werden können.
Die Vorteile der angegebenen neuartigen Polymerisate sind u. a. folgende: Da sie durch eine Reaktion zwischen einem Ketenacetal und einem Polyol hergestellt werden, erfordern sie kein Entfernen durch Wärme und Destillation kleiner Moleküle. Außerdem geht die Reaktion bei niedrigen Temperaturen bis zu einem hohen Polymerisationsgrad vonstatten. Daher kann ein Arzneimittel, und zwar auch ein gegenüber hohen Temperaturen empfindliches Arzneimittel, in das Gemisch aus Monomeren eingebracht werden und erscheint in dem Polymerisat ohne Abbauerscheinungen. Dies ist im Fall vernetzter Polymerisate besonders vorteilhaft. Diese sind nichtschmelzbar und unlöslich, so daß nach Beendigung des Polymerisationsprozesses kein Arzneimittel in sie eingebracht werden kann; dieser Nachteil wird jedoch dadurch überwunden, daß das Arzneimittel dem Gemisch aus Monomeren zugefügt wird und die Reaktion erforderlichenfalls in einer Form durchgeführt wird, in der das Polymerisat mit dem eingebrachten Arzneimittel zu erwünschter Form und Größe während der Bildung der Polymerisats geformt wird. Ferner ist das Polymergefüge rein, und das Fertigprodukt enthält kein nichtumgesetztes Monomeres.
Aus den angeführten Beispielen ist ersichtlich, daß die Reaktionen von Ketenacetalen mit Polyolen unschwierig sind. Sie laufen bei Raumtemperatur ab, und da sie exotherm sind, kann ein Temperaturanstieg gestattet werden, während die Reaktion bis zum Ende weitergeht. Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel, z. B. Glyme, Diglyme, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyrrolidon und Methylbutyläther. Bei Durchführung einer Vernetzung werden keine Lösungsmittel eingesetzt. Katalysatoren sind nicht erforderlich; wenn sie jedoch verwendet werden, sind folgende Katalysatoren geeignet: Jod in Pyridin-p-toluolsulfonsäure; ferner Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrichloridätherat, Bortrifluoridätherat, Zinn(IV)-oxidchlorid, Phosphoroxidchlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinn(II)-Octoat, Zinn(IV)-chlorid, Diäthylzink, und Gemische derselben; ferner Brönsted- Katalysatoren zusätzlich zu p-Toluolsulfonsäure, z. B. Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, Kieselsäuregel, und Gemische derselben. Die eingesetzte Katalysatormenge kann ca. 1 Teil Katalysator auf ca. 500 Teile des Ketenacetalmonomeren betragen. Es können auch kleinere oder größere Mengen eingesetzt werden, z. B. 0,005% bis ca. 2,0%, bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmonomeren.
In bezug auf die Polymerisate vom Typ I und vom Typ II gibt es verschiedene organische Gruppen wie diejenigen in den R-O--Gruppen, die Teile von anhängenden Gruppen wie
bilden, die wiederum Verbindungsgruppen oder Teile von Verbindungsgruppen wie ® und
und den Polyolrest R bilden. Wenn man diese Gruppen kollektiv als "R-Gruppen" bezeichnet, treffen folgende Beobachtungen zu: In manchen Fällen können die "R-Gruppen" Wasserstoff sein. Wenn sie nicht Wasserstoff sind, handelt es sich im wesentlichen um Kohlenwasserstoffgruppen der eingangs angegebenen Definition: d. h., sie schließen Heteroatome enthaltende Gruppen nicht aus, vorausgesetzt, daß die Anwesenheit des Heteroatoms oder der Heteroatome nicht mit der beabsichtigten Verwendung und mit biologischer Abbaubarkeit unverträglich ist und nicht zur Bildung giftiger oder vom Stoffwechsel nicht verarbeitbarer Abbauprodukte führt. Ein Beispiel für solche zulässigen Gruppen, die Heteroatome enthalten, ist der Fall, in dem R (der Polyolrest) von einem Polymerisat eines Alkylenoxids (z. B. Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Tetrahydrofuran u. dgl.) abstammt; in diesem Fall hat R die Formel:
mit X = 1, 2 oder 3,
R = Wasserstoff oder Alkyl und
n = eine ganze Zahl gleich 1 oder höher.
Ein weiterer Fall ist derjenige von Polyestern mit Hydroxylendgruppe entsprechend der allgemeinen Formel:
wobei R durch die folgende Formel gegeben ist:
mit a und b = positive ganze Zahlen. Beispiele für solche Polyester sind die Glykolide und Laktide.
Die "R-Gruppen" gemäß der oben angegebenen Definition können ein niedriges Molekulargewicht haben, z. B. Methyl, Äthyl, -CH₂-CH₂-, etc., oder sie können hohes oder im Zwischenbereich liegendes Molekulargewicht haben. Praktische Überlegungen beeinflussen die Wahl des Molekulargewichts. Zum Beispiel ist es möglich, daß "R-Gruppen" mit hohem Molekulargewicht, die anhängende Gruppen sind oder die Verbindungsgruppen oder Teile von Verbindungsgruppen bilden oder die Teile von R-O--Gruppen sind oder die von Polyolen mit hohem Molekulargewicht abstammen, nur aus teuren Ausgangsstoffen zu erhalten sind oder dem Polymerisat weniger erwünschte Eigenschaften verleihen.

Claims (19)

1. Polymer mit der sich wiederholenden mer-Einheit: mit n = eine ganze Zahl, die erheblich größer als 10 ist;
® = eine vierwertige organische Gruppierung;
R₁, R₂, R₃, R₄ = Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene, im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen, die gesonderte Gruppen sein oder Teile einer cyclischen Gruppe bilden können;
R₅ = eine im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppe, die der Rest eines Polyols R₅(OH) a mit a als ganzer Zahl gleich 2 oder mehr, wobei das Polyol eine einzige molekulare Art oder ein Gemisch molekularer Arten ist;
bei denen die lineare Kette vernetzt sein kann, erhältlich durch Polymerisation eines Gemisches eines Polyols und eines Ketenacetals der Formel
2. Polymere mit der sich wiederholenden mer-Einheit: mit n = eine ganze Zahl, die erheblich größer als 10 ist;
R₁, R₂, R₃, R₄ = gleiche oder verschiedene im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen, wobei R₁ und R₂ gesonderte Gruppen oder Teile einer cyclischen Gruppe und
R₃ und R₄ gesonderte Gruppen oder Teile einer cyclischen Gruppe sind;
R₅ = eine im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppe, die der Rest eines Polyols R₅(OH) a mit a als ganzer Zahl gleich 2 oder mehr, wobei das Polyol eine einzige molekulare Art oder Gemisch molekularer Arten ist;
R₆ = eine Valenzbindung oder eine im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppe;
R₇, R₈ = Wasserstoff - oder im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen, die gesonderte Gruppen sein oder Teile einer cyclischenGruppe bilden können;
bei denen die linearen Ketten vernetzt sein können, erhältlich durch Polymerisation eines Gemisches eines Polyols und eines Ketenacetals der Formel:
3. Polymere nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol und/oder das Ketenacetal eine Funktionalität von mehr als 2 hat und das resultierende Polymer vernetzt ist.
4. Polymere nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des Polyol-Reaktionsteilnehmers eine Funktionalität von mehr als 2 hat.
5. Polymere nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyol-Reaktionsteilnehmer ein Gemisch aus einem Diol und einem Polyol mit einer Funktionalität von mehr als 2 ist.
6. Polymere nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketenacetal eine Funktionalität von mehr als 2 hat.
7. Polymere nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung linearer Polymere sowohl das Polyol als auch das Ketenacetal eine Funktionalität von 2 haben.
8. Polymere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ® ein einzelnes vierwertiges Radikal ist, das an sämtliche inneren acetalbildenden Sauerstoffatome gebunden ist.
9. Polymere nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ® ein Spirogefüge ist.
10. Polymere nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ® eine offenkettige aliphatische Gruppe ist.
11. Polymere nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ® eine carbocyclische Gruppe enthält.
12. Polymere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ in mindestens einigen der mer-Einheiten entweder Alkylen ist oder eine carbocyclische Gruppe enthält.
13. Polymere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ in mindestens einigen der mer-Einheiten von einem Polyol mit einer höheren Funktionalität als 3 abstammt und die Polymere vernetzt sind.
14. Polymere nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß einige der R₅ von Diolen und andere von Polyolen mit größerer Funktionalität abgeleitet sind.
15. Polymere nach einem der Ansprüche 2-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe aus der Alkylen und einen carbocyclischen Ring enthaltende Gruppen umfassenden Klasse ausgewählt ist.
16. Heilmittelmischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Polymeren nach Anspruch 1 oder 2 als Grundsubstanz und üblichen Heilmitteln bzw. biologisch aktiven Mitteln besteht.
17. Verfahren zur Herstellung von Polymeren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch eines Polyols und eines Ketenacetals der Formel oder der Formel polymerisiert wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisation bei einer Temperatur durchgeführt wird, die nicht erheblich über der Temperatur liegt, auf die das Reaktionsgemisch infolge der Reaktionswärme steigt.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im wesentlichen in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
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