JPH02218719A - ポリ（オルトエステル）の製造方法 - Google Patents

ポリ（オルトエステル）の製造方法

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JPH02218719A
JPH02218719A JP1248233A JP24823389A JPH02218719A JP H02218719 A JPH02218719 A JP H02218719A JP 1248233 A JP1248233 A JP 1248233A JP 24823389 A JP24823389 A JP 24823389A JP H02218719 A JPH02218719 A JP H02218719A
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polymers
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ヘラー，ジヨージ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ここに記述された本発明の開示は、米国保健文部厚生省
（ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｄｅｐａｒｔ
ｍｅｎｔ　ｏｆ）ｔｅａｃｈ　、　ＥｄｕｃａＬ３ｏｎ
　ａｎｄ　Ｗｅｌｆａｒｅ　）との国家保健契約制度Ｎ
ｕ　１−）ＩＤ−７−２８２６の過程中なされた。
８５　　日の′ｒ野 本発明は、生物侵食性でありかつ治療の目的に用いられ
る薬及び他の有益な薬剤のための担体又はマトリックス
として適しておりしかも使用される環境と接した際分解
して薬又は他の生物学的に活性な薬剤を放出するところ
のポリマーの製造方法に関する。
Ｃ１背景技術 米国特許第４．０６９，３０７号に記載されている集散
出物（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｄｅｖｉｃｅ）即
ち薬が拡散するところのポリマーマトリックスに薬が含
められている集散出物の如き集散出物が入手できる。壁
が水透過性であるカプセルに薬が含められており水が注
入された際内部浸透圧が発生して該薬をオリフィスを通
過させるようになっている集散出物もある。両タイプと
も植込まれそしてその後除去を必要とする。
集散出物に対する別の典型的な手法はチョイ（Ｃｈｏｉ
）及びヘラ−（Ｈｅｌｌｅｒ）の米国特許第４．０９３
，７０９号のものであり、薬が組込まれておりかつ分解
（生物侵食という。）を受けて該薬を放出するところの
生物侵食性ポリマーを用いている。
その分解生成物が無害であるならば、かかる植込み体は
除去を必要としないという利点がある。上記特許の生物
侵食性ポリマーは、ポリ（オルトエステル）類又はポリ
カーボネートａである。
かかるポリマー及びその合成法の典型的な例は、チョイ
　（Ｃｈｏｉ）及びヘラ−（Ｈｅｌｌｅｒ）の該特許の
例１に記載されており、トランス−１，４−シクロヘキ
サンシカルビノール及び２，２−ジェトキシテトラヒド
ロフランから製造されるポリマーである。
該ポリマーは、次式を有する。
式中、ｎは１０ないし１０００の整数である。チョイ（
Ｃｈｏｉ）及びヘラ−（Ｈｅｉｆｅｒ）の上記特許の例
１に記載されているように、このポリマーは、上記モノ
マーとポリリン酸との混合物を、最初１１０〜１１５℃
で１−ないし２時間形成する液体をゆっくり蒸留しなが
ら、次いで水銀柱０．０１ミリメートルにおいて温度を
ゆっくり１８０℃に上げながら加熱することにより製造
される。反応は１８０℃で２４時間続行させる。
エステル交換反応が典型的であるこの手順並びにそれか
ら生じるポリマー最終生成物に対していくつかの不利が
あり、これらの不利の中には次のものがある。
反応はかなりの時間がかかり、この特定の事例では２４
時間を越える。さらに、縮合の結果形成した揮発性生成
物を高真空下での蒸留により除去することが必要である
。揮発性物質を除去する必要性により、２より大の官能
性を有するアルコールを用いることにより得られる非孔
質の蜜な架橋生成物の形成が排除される。
この手順のさらに別の不利は、非常に高い分子量を達成
することが困難であるということである。
よく知られているように、エステル交換反応を伴なう縮
合反応により製造される典型的なポリマーは約３０．０
００の分子量を有している。この分子量は平均分子量で
あるので、生成物は、はるかに低い分子量のポリマーを
かなりの割合含有する。多くの場合、低分子量ポリマー
鎖の存在は機械的性質に悪影響を及ぼす。
さらに別の不利は、エステル交換反応は平衡反応であり
この平衡反応は揮発性副生物の除去により高いポリマー
分子量側に移動されてその結果平衡がシフトするという
ことである。しかしながら、ジオール副生物を完全に除
去することは通常可能でなく、このジオールの種々の量
が最終ポリマー生成物中に非常にしばしば認められる。
さらに別の不利は、高い反応温度、長い反応時間のため
、副反応が起こり得、また、偶有的な結合が形成され得
るので生成物は通常純粋でない、ということである。
さらに別の不利は、５個より少ない炭素原子を有するジ
オール類は単量体のスピロ構造体を形成する傾向にあり
該構造体を別個の工程で重合する必要がある、というこ
とである。
上述の不利は、今までに特許されたモノマーの縮合によ
り製造される生物侵食性ポリマーの典型的なものである
。
本発明の目的は、薬及び他の有益な薬剤のためのマトリ
ックスとして使用に通した生物侵食性ポリマーの改善を
提供することである。
より特別には、本発明の目的は、かかる目的に有用であ
りかつ上述の不利がほとんどないか全くない改善法によ
りつくられ得る生物侵食性ポリマーを提供することであ
る。
特別な目的は、いかなる副生物を発生することなく低温
で通常４０℃未満で急速に進行する方法によりつくられ
得るポリマーを提供することである。それ故、線状又は
蜜な架橋マトリックスのいずれかが容易につくられ得る
。
別の特別な目的は、平衡反応でなくかつ２００，０００
程度の高い分子量が定型的に達成され得る重合法を提供
することである。
別の目的は、未反応モノマー又は偶有的な結合の有意的
量を有さない重合体構造を提供することである。
さらに別の目的はジオールにおける炭素原子の数に制限
がない方法を提供することであり、それによって５個よ
り少ない炭素原子を有するポリオール類が用いられ得、
かかるジオール類は単量体のスピロ構造を形成しない。
本発明の上述の目的及び他の目的は、以下の記載及び特
許請求の範囲から明らかであろう。
Ｂ、　　の　載　び最　の 本発明に従い、２又はそれ以上の官能性を有するケテン
アセタールがポリオールと反応させられ、しかしてポリ
オールという用語はアルコール類及びフェノール類を含
む。
ケテンアセタールに対して用いられる“官能性”とは、
ケテンアセタール基 を意味する。か（して、ジケテンアセタールは２の官能
性を有し、トリケテンアセタールは３の官能性を有する
等。同様に用語“官能性”がポリオールに関連して用い
られる場合、それはヒドロキシル基に言及する。
かかるポリマーは、以下に説明するように薬のためのマ
トリックス又は担体として多数の利点がある。
単量体のポリオール類は、一般に、次式により表わされ
得る。
０ＲＯＨ （０１（）。
式中、ｙは零又は正の整数である。これらのものは以下
に記載される。
単量体のケテンアセタール類は、次の如き２つのタイプ
のものである。
い程度までポリマーの分解を抑制せず、また毒性又は代
謝困難な分解生成物を生じないならば基Ｒはへテロ原子
を含有してもよい、ということを意味する。公式化Ｒ−
−Ｒは、２個のＲ基が一緒に結合して環状基を形成して
もよくあるいは別個の非結合基であってもよい、という
ことを示す。
ここで、末端Ｒ基は、同じ又は異なるものであり、Ｈ又
は本質的に炭化水素基、主としてアルキル、アリール、
シクロ脂肪族又はアルアルキル基であり得、また飽和又
は不飽和であってもよく、　は四価の基又は原子である
。基 はスピロ構造であり得、あるいは非スピロ基であり得る
。タイプＩのモノマーの副群は、後記の表■の化合物Ｘ
Ｉ［ＩないしＸ■によって例示される。
“本質的に炭化水素”とは、許容できない程度までポリ
オールとの重合を抑制せず、許容できなここで、末端Ｒ
基は同じ又は異なる本質的に炭化水素基であり、Ｒ′基
は水素又は本質的に炭化水素基（上記のように定義され
る。）であり、モしてＲ＃はこれまた本質的に炭化水素
（同様に定義される。）である二価の有機基である。
タイプ■のモノマーはジオール８Ｏ−Ｒ−ＯＨ（Ｒは本
質的に炭化水素（同様に定義される。）の二価の基であ
る。）と縮合して次の如き線状ポリマーを生成する。
ここで、Ｒは該ポリオールから誘導され、そしてｎは１
より大の整数であり通常１００ないし３００又はそれよ
り大である。
タイプ■のモノマーはジオールｌ０−Ｒ−０）１　　（
上記のように定義される。）と重合して次の如き線状ポ
リマーを生成する。
る、ということが理解されよう。下記に記載するように
、架橋はまた、他の架橋剤によって達成され得る。
本発明に用いられ得るジケテンアセタール類のうち成る
ものは文献に記載されており、それらの中には次のもの
がある。
この化合物及びその合成は、ヤスニトスキイ（Ｙａｓｎ
ｉｔｓｋｉｉ）等のズフルナル・オプシュチェイ・クヒ
ミイ　（Ｚｈｕｒｎａｌ　ｏｂｓｈｃｈｅｉ　Ｋｈｉｍ
ｉｉ）　３４　。
１９４０−４５　　（１９６４）に記載されている。
Ｒ及びｎは同様に定義される。
ポリオール及び／又はケテンアセタールが２より大の官
能性を有する場合、架橋ポリマーが生じ（Ｒ＝メチル、
エチル、ｎ−ブチル、 ＣＨ３ＣＨＧＨｚ　　　　） ＣＨ。
シェーレン（Ｓｃｈｅｅｒｅｎ）及びアベン（Ａｂｅｎ
）　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）。
１２．１０１９−１０２０　（１９７４）。
タール類及び−船釣合成法の例は次の如くである。
１゜ シェーレン（Ｓｃｈｅｅｒｅｎ）等、ジエイ・ロイヤル
・ネザーランズ・ケミカル・ソサイアティ　（Ｊ、Ｒｏ
ｙａｌＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ）　、　　９４．　１９６−８（１９７５
）、中心に位置する二重結合は、線状ケテン−ジオール
ポリマーの架橋をもたらすために用いられ得る。この目
的のための適当な架Ｉ剤は、ベンゾイルペルオキシドの
如きフリーラジカル型架橋剤である。
文献に記載されておらず新規であると信じられるところ
の他の多官能性ケテンアセタールの製造法は、下記の例
で記述される。かかるケテンアセ２゜ ８Ｏ−ＣＨ。
ＣＨ，０Ｈ ＱＣ２Ｈ。
グ、リコールとジエチルブロモアセクールとの縮合はア
ール・エム・ロバーツ（Ｒ，Ｍ、Ｒｏｂｅｒｔｓ）、ジ
ェイ・コース（Ｊ、Ｃｏｒｓｅ）　ｒ　アール・ボシャ
ヴ（Ｒ。
Ｂｏｓｃｈａｗ）　＋デイー・セイモーア（１）、５ｅ
ｙｓ＋ｏｕｒ）及びニス・ウィンスティン（Ｓ、Ｗｉｎ
ｓｔｅｉｎ）のジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　　８０゜１２４７−１２５４　
（１９５８）に記載されており、脱ハロゲン化水素はエ
フ・ペイエルステッド（Ｆ、Ｂｅｙｅｒｓｔｅｄｔ）及
びニス・エム・マクエルパイン（Ｓ、Ｍ、ＭｃＥｌｖａ
ｉｎ）のジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ、Ａｎ＋、Ｃｈ
ｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、）工８．５２９−５３　（１９３６）
に記載されている。二重結合の異性化は、エフ・ジエイ
・コレイ（Ｆ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ）及びジエイ・ダブリュ
ー・サツグズ（Ｊ、Ｗ、Ｓｕｇｇｓ）のジェイ・オーダ
・ケム（Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、）３８．　３２２４　（１９７３）に記載さ
れている。
イミノエーテル塩酸塩中間体を伴なういく分満足性に劣
る別の方法がある。
イミノエーテル塩酸塩とジオールとの反応は、ニス・エ
ム・マクエルパイン（Ｓ０Ｍ、Ｍｃｔ！１ｖａｉｎ）及
びシー・シー・アルドリフジエ（Ｃ，Ｃ，＾ｌｄｒｉｄ
ｇｅ）のジェイ・アム・ケム・ツク（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、）７５．３９９３−３９９６　（１９７５
）に記載されている。脱アルコールは、ニス・エム・マ
クエルパイン（Ｓ、Ｍ１ＭｃＥ１νａｉｎ）及びジェイ
・ティー・ベネラプル（Ｊ、Ｔ、Ｖｅｎｅｒａｂｌｅ）
のジェイ・アム・ケム・ツク（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、）　　７２．　１６６１−１６６９　（１９５０
）に記載されている。
上記の引用文献に記載されている手順が上記及び下記に
記載されているジケテンアセクール類を合成するのに採
用され得る。
モノケテンアセタールに対する一価アルコールの付加は
、マクエルパイン（ＭｃＥｌｖａｉｎ）及び共同研究者
の１９３６年から始まるジェイ・アム・ケム・ツク（Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）例えばバイエルステント
（Ｂｅｙｅｒｓ　ｔｅｄ　ｔ）及びマクエルパイン（Ｍ
ｃＥｌｖａｉｎ）のジェイ・エイ・シー・ニス（Ｊ、八
、Ｃ，Ｓ、）５８．５２９　（１９３６）、マクエルパ
イン（ＭｃＥＩｖａｉｎ）及びウニイネ（Ｗｅｙｎｅ）
のジェイ・エイ・シー・ニス（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）１上
、　　２５７９　（１９７９）並びにそれらの日付の間
の上記雑誌の多くの論文において熱心に研究され記述さ
れている。これらの研究のほとんどは、モノケテンアセ
タールに対する一価アルコールの付加を伴なう。シエー
レン（Ｓｃｈｅｅｒｅｎ）及びアベン（Ａｂｅｎ）のテ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）　１２　＋１０１９−１０２０　　（１
９７４）には、ジケテンアセタールに対するいくつかの
ｍ個アルコールの付加が記載されている（上記参照）。
ポリオールと多官能性ケテンアセタールとのポリマーに
ついての記載は知られておらず、かかるものは明らかに
新規であると信じられる。
反応体として適当な例示的ポリオール類には、重合反応
又はポリマー生成物に悪影響を及ぼすことな（重合反応
に参加し得る、ジオール類、トリオール類等がある。該
ポリオールは合成が報告されており、当該技術分野で公
知であり、また、商業的に入手され得る。一般に、それ
らは、直鎖又は分岐鎖型のα、ω−脂肪族ジオール類、
トリオール類等を包含する。代表的なポリオール類は、
アルキレン鎖の末端において末端ヒドロキシル基を有す
る次式のアルカンポリオール類である。
８０−Ｒ−０Ｈ （ＯＨ）。
ここで、Ｒは２ないし１２個の炭素原子のアルキレン鎖
であり、そしてｙは０ないし６である。グリコール類と
呼ばれる典型的なジオール類は、１．５−ペンチレンゲ
リコール、１，６−ヘキジレングリコール、１．７−ヘ
プチレングリコール、１．９−ノニレングリコール、２
．３−ジメチル−１，６−ヘキジレングリコール、３，
６−ジエチル−１，９−ノニレングリコール、１，１２
−ドデカメチレングリコール等を包含する。
ここにおいて使用す、るのに適した２個より多い反応性
ヒドロキシル基を含有するポリオール類は、１．２．３
．４．５．６−ヘキサンへキサオール、１．２．３−プ
ロパントリオール、１，２．５−ペンタントリオール、
１．３．５−ペンタントリオール、１，２．４−ブタン
トリオール、２−メチル−１，２，３−プロパントリオ
ール、２−メチル−２（ヒドロキシメチル）１，２−プ
ロパンジオール、１，４．７−ヘプタントリオール、　
１，５１０−デカントリオール、１，５．１２−ドデカ
ントリオール等の如きポリヒドロキシル化合物を包含す
る該ポリマーを合成するために適した他のポリオール類
は、繰返しグリコールモノエーテル部−−ＯＣＨｚ（Ｃ
）ｌｘ）　ｐ　ＯＨ（ここで、ｐは工ないし５である。
）を含有するポリグリコール類を包含し、そして該ポリ
グリコール類はジグリコール類、トリグリコール類、テ
トラグリコール類等である。典型的なポリグリコール類
は、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、
テトラエチレングリコール、ビス（４−ヒドロキシブチ
ル）エーテル、ビス（３−ヒドロキシプロピル）エーテ
ル等を包含する。
本発明に従い用いられ得る付加的ポリオール類は、ペン
タエリドリフト、ジペンタエリドリフト、β−メチルグ
リセロール、シス又はトランスの異性配置の１，４−シ
クロヘキサンシカルビノールもしくはそれらの混合物、
２，２．４．４−テトラメチルシクロブタン−１，３−
ジオール、アトニット、マンニット、２．５−ジプロピ
ル−１，４−フエニルジプロパツール、１，３−シクロ
プロパツール、２−プロペニル−１，４−シクロヘキサ
ンジブロバノール、トリメチロールプロパン、ソルビッ
ト、ペナコール、２−メチル−１，４−シクロヘキサン
シカルビノール、３−イツブロボキシ−１，４−シクロ
ヘキサンジブロバノール、２−エチニル−１，３−シク
ロペンタンシカルビノール、１，４−フエニルジカルビ
ノール、２−プロピル−１，４−フエニルジエタノール
、３−７’トキシー１．４−フエニルジブタノール等の
如き２個又はそれ以上の反応性ヒドロキシル基を有する
ポリヒドロキシル化合物である。上記ポリオール類の製
造は、アクタ・ファーム・ユガスラフ゛（ＡｃｔａＰｈ
ａｒｍ、Ｊｕｇａｓｌａｖ、）Ｖｏｌ、　２　、第１３
４ないし１３９頁、１９５２ｉアン（Ａｎｎ、）Ｖｏｌ
、　５９４．第７６ないし８８頁、１９５５；ジェイ・
アム・ケム・ツク（Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、）　
Ｖｏｌ、　７１　、第３６１８ないし３６２１頁、１９
４９；同書、　Ｖｏｌ、　７４．第２６７４ないし２６
７５頁、１９５２；ケム・アブスト（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ
ｔ、）、Ｖｏｌ、　４２　、第８７７４ないし８７７５
頁、１９４８；同書、Ｖｏｌ、４３．第５７１ないし５
７３頁及び第６６５２頁、１９４９；同書＋　Ｖｏｌ、
　４４　Ｔ第２５５４頁及び第７２３１頁、１９５０、
同書、Ｖｏｌ、４６．第９５８５真、１９５２；同書、
Ｖｏｌ、４７．第７５７５頁、１９５３；同書。
Ｖｏｌ、　４８　、第１０６頁、１９５４．同書、　Ｖ
ｏｌ。
４９．第６０９８ないし６０９９頁、１９５５；エンサ
イクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー（Ｅｎ
ｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅ端１ｃａｌ　Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ）。
キルクーオスマー（にｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ）＋Ｖｏ１
．　１　Ｏｒ第６３８ないし６７８頁、１９６６．ニュ
ーヨークのインターサイエンス・パブリッシャーズ（Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｒ＋ｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）発
行；において当該技術分野において知られている。
また、フェノール性ポリオール類（２個又はそれ以上の
フェノール性ヒドロキシル基）及び混合フェノール性−
アルコール性のポリオール類も用いられ得る。また、２
種又はそれ以上のポリオールの混合物も用いられ得る。
ポリオール類の例及び混合フェノール性−アルコール性
のポリオール類の例は次の通りである。
４．４′−イソプロピリデンジフェノール（ビスフェノ
ールＡ）、 ４−ヒドロキシベンジルアルコール、 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコール、 ｐ−ヒドロキシフェネチルアルコール、４．４’　−’
）ヒドロキシジフェニル、４．４′−ジヒドロキシジフ
ェニルメタン、２．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
、カテコール、レゾルシン、ハイドロキノン、 ２．２′−ジヒドロキシベンゾフェノン、２．４−ジヒ
ドロキシベンゾフェノン、及び３．４−ジヒドロキシメ
チルシンナメート、並びにヒドロキシル基間において芳
香族結合基を有する非フエノール性ポリオール類例えば
１．４−ジヒドロキシメチルベンゼン。さらに、三価（
及び−層高縁の）フェノール類例えばピロガロール、ヒ
ドロキシハイドロキノン、フロログルシン及びプロピル
ガラードも用いられ得る。
以下の特定の実施例は、本発明の実施をさらに説明する
のに役立つものであろう。次の表■により、実施例のケ
テンアセタール類（化合物■ないしＸＩＩ）が同定され
、また、使用され得るタイプ■の副群のケテンアセター
ル類も同定される。
老−Ｉ 化合物■ 化合物■ 化合物■ 化合物■ 化合物■ 化合物■ 化合物■ 化合物■ 化合物ｘｎ Ｈ 化合物Ｘ 化合物ＸＩ及びｘｎ並びに製造法は次の如くである。
化合物Ｘ１ ＣＨ，ＣＩ ）ＣＨ！ 中に沈殿させ次いでその白色固体を濾過するかあるいは
真空チャンバ中に置かれたテフロン被覆皿中でテトラヒ
ドロフランを蒸発させることにより、高分子量ポリ　（
オルトエステル）が単離された。
該ポリマーは次の構造を有していた。
例　１　（参考例） ｉ　ｏ、　ｏ　ｏグラム（０，０５４３モル）の化合物
Ｉ及び６、’４０グラム（０，０５４３モル）の１．６
−ヘキサンジオールを、厳密に無水の条件下で２００Ｉ
Ｉ１１の３つ口櫂形かくはんフラスコ中に計りとった。
該無水条件を維持しながら、５０ｍ１の乾燥テトラヒド
ロフランを該フラスコに加え、そしてかくはん機を活動
させた。非常に短い誘専期間後、反応混合物は自然に４
３℃まであたたまり、次いで室温に徐々にもどった。約
１時間室温でのかくはん後、少量のトリエチルアミンを
含有するｎ−へキサン赤外スペクトルが第１図に示され
ており、ＣＩＣｌ５Ｎスペクトルが第２図に示されてい
る。光散乱法により得られた重量平均分子量は１６６．
０００であり、ゲル透過クロマトグラフィから得られた
多分散性は１．５２であった。重合度ｎは３３５であっ
た。
五又二工（参考例） 例１の手順に従うが１，６−ヘキサンジオールをトラン
ス−１，４−シクロヘキサンシカルビノール、１．２−
プロパンジオール、エチレングリコール、２−メチル−
１，３−プロパンジオールで置換えると次のポリマーが
形成される。
■−見（参考例） 例１においてと同じ条件を用いて、１５．００グラム（
０，０７８１モル）の化合物■及び９．２２グラム（０
，０７８１モル）の１．６−ヘキサンジオールを９０ｖ
ａｌのテトラヒドロフラン中に溶かし、そして１　ｍｌ
のピリジン当たりｌＸｌ０−”モルのヨウ素を含有する
溶液３ＩＩ１１を添加する。温度は直ちに５２℃まで上
昇し、その後徐々に室温にもどる。約−時間室温でかく
はんした後、そのポリマーは例１に記載の如く単離され
、ｎが１０ないし１０００である下記の構造を有する。
旦−１（参考例） 例１においてと同じ条件を用いて、４２．００グラム（
０，１５６７モル）の化合物■及び１４．１０グラム（
０，１５６７モル）の１．４−ブタンジオールを２００
ｍ　ｌのＬ２−ジメトキシエタン中に溶解し、そしてＩ
ＩＩＩｌのテトラヒドロフラン当たりｌＸｌ０−”モル
のｐ−トルエンスルホン酸−水塩を含有する溶液１ｃａ
ｌを添加する。わずかな温度上昇が止んだ後、その混合
物を室温で約１時間かくはんし、そしてポリマーを例１
に記載の如く単離する。該ポリマーは、Ｍｗが１９６，
０００でありかつＭ　ｗ　／　Ｍ　ｎが１６４８である
下記の構造を有する。
該ポリマーは次の構造を有する。
勇−主（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■及び１．６−ヘキサンジ
オールを１２．００グラム１．０６５２モル）の化合物
Ｉ及び７．４３グラム（０，０６５２モル）のトランス
−１，４−シクロヘキサンジオールで置換えると、次の
ポリマーが得られる。
拠＝１（参考例） 例７の手順を繰返すが化合物■及び１，４−ブタンジオ
ールを４０．００グラム（０，１６６７モル）の化合物
■及び１９．６７グラム（０，１６６７モル）の１，６
−ヘキサンジオールで置換えると、次のポリマーが得ら
れる。
Ｊ！ＬＬＬ（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■及び１．６−ヘキサンジ
オールを３５．００グラム（０，１７６８モル）の化合
物璽及び２５．１１グラム（０，１７６８モル）のトラ
ンス−１，４−シクロヘキサンシカルビノールと置換え
ると、次のポリマーが得られる。
ンジオールを３０．００グラム（０，０６７３モル）の
化合物■及び６．０６グラム（０，０６７３モル）の１
．４−ブタンジオールで置換えると、次のポリマーが得
られる。
［（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■及び１．６−ヘキサンジ
オールを２５．００グラム（０，１４３７モル）の化合
物■及び２０．４１グラム（０，１４３７モル）のトラ
ンス−１，４−シクロヘキサンシカルビノールで置換え
ると、次のポリマーが得られる。
■−上主（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■を２８．００グラム（０
，１２２８モル）の化合物■で置換えかつ１４．４０グ
ラム（０，１２２８モル）の１，６−ヘキサンジオール
を用いると、次のポリマーが得られる。
勇−１１（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■及び１．６−へキサ■上
土（参考例） 例７の手順を繰返すが化合物■及び１，４−ブタンジオ
ールを３０．００グラム（０，１２２０モル）の化合物
Ｘ及び９．２７グラム（０，１２２０モル）の１．２−
プロパンジオールで置換えると、次のポリマーが得られ
る。
１ｊ−（参考例） 例１の手順を繰返すが１．６−ヘキサンジオールとトラ
ンス−１，４−シクロヘキサンシカルビノールとの混合
物（各々０．０２７１５モル）を用いると、次のポリマ
ーが得られる。
２種のジオール残基は鎖中にランダムに位置しており、
単に便宜上交互になるように示されている。
例１６（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■及び１．６−ヘキサンジ
オールを７．００グラム（０，０３８０モル）の化合物
Ｉと７．３０グラム（０，０３８０モル）の化合物■と
の混合物及び４．７１グラム（０，０７６０モル）のエ
チレングリコールで置換えると、次のポリマーが得られ
る。
同様に、該２種のジケテンアセクールから誘導される基
はランダムに位置している。
［（参考例） 例６の手順を繰返すが化合物■及び１．６−ヘキサンジ
オールを２５．００グラム（０，１３５９モル）の化合
物■及び３０．９８グラム（０，１３５９モル）のビス
フェノール−Ａで置換えると、次のポリマーが得られる
。
ＬＬＬ（参考例） 例７の手順を繰返すが溶媒は用いずかつその代わりに反
応混合物を７０℃に加熱して均質な溶液を達成させる０
例７において用いられる化合物■及び１．４−ブタンジ
オールは、３３．０６グラム（０，１３３３モル）の化
合物■及び９．６０グラム（０，１０００モル）の１．
４−ブタンジオールと５．３９グラム（０，０３３３モ
ル）の１．２．６−ヘキサンジオールとの混合物で置換
える０次の架橋ポリマーが得られる。
の化合物■及び１６．９２グラム（０，１２６３モル）
のトリメチロールプロパンで置換える０次の架橋ポリマ
ーが得られる。
例１５及び１６の場合のように、ジオール及びトリオー
ルの残基はランダムに位置している。ジオールとトリオ
ールとの併用により、架橋密度の制御が可能になる。
ＬＬ！（参考例） 例６の手順を繰返すが溶媒を用いないでその代わり反応
混合物を６５℃に加熱して均質な溶液を達成させる０例
６に用いられる化合物■及び１．６−ヘキサンジオール
を２５．００グラム（０，１２６３モル）例１８及び１
９において、ペンダント原子価結合（側鎖の原子価結合
）は、同様な鎖に対する架橋を示す。
ｌ１ｉ（参考例） 例６の手順を繰返すが溶媒を用いないでその代わりその
混合物を６０℃に加熱して均質な溶液を達成させる。化
合物■及び１．６−ヘキサンジオールはｉｏ、ｏｏグラ
ム（０，０７９４モル）ノ化合物ＸＩ及び７．３８グラ
ム（０，１１９１モル）のエチレングリコールで置換え
る。次のポリマーが得られる。
１ｊ−（参考例） 例６の手順を繰返すが溶媒を用いないでその代わりその
混合物を８５℃に加熱して均質な溶液を達成させる。化
合物■及び１．６−ヘキサンジオールは１５．００グラ
ム（０，０４９０モル）の化合物ｘｎ及び６．６２グラ
ム（０，０７３１モル）の１，４−ブタンジオールで置
換える０次のポリマーが得られる。
次の例は、薬のための担体又はマトリックスとしての本
発明のポリマーの使用についての説明である。
ＭＬＬ（参考例） 例１のポリマー７．２グラムを約１５０℃の表面温度に
加熱したテフロン被覆ざら上に置いて混合可能な溶融コ
ンシスチンシーを与えて０．８グラムの微粉Ｎａ、ＣＯ
，及び２．０グラムの微粉ルシンドロン（ｎｏｒｅｔｈ
ｉｎｄｒｏｎｅ）の該ポリマー溶融物中の完全な分散体
をつくることにより、放出物を製造した。
３”×３＃平方で厚さ２０ミル及び４０ミルのポリマー
混合物のシートを、適当な厚みの成型スペーサを用いて
テフロン被覆ホイルのシートの間で１３５℃（２７５°
Ｆ）　、１０，０００ｐｓｉでプレスした。これらのシ
ートから、１／４＃の円盤を打抜いた。これらの円盤は
、植込み体として適している。
別法として、薬は、重合の前にモノマーの混合物中に含
有せしめてもよい。例１８ないし２１のポリマーの如き
架橋、ポリマーの場合にこれはなされ、何故なら該ポリ
マーは不融でかつ溶媒に不溶であるからである。
同じ手順が、例２ないし２１のポリマーの如き本発明の
ポリマーのいずれについても採用され得る。
他の薬が本発明のポリマーに同様に組込まれ得る。とり
わけ、これらの薬あるいは有益な薬剤は、チョイ（Ｊｈ
ｏｉ）及びヘラ−（Ｗｅｌｌｅｒ）の米国特許第４．０
９３．７０９号第２９欄第４５行ないし第３０＋１ｊｌ
第３７行に記・載されているもの、並びに殺虫剤及び他
の生物学的活性剤を包含し得る。
例１８及び１９は２より大の官能性を有するポリオール
の使用を説明するものであり、例２０及び２１は２より
大の官能性を有するケテンアセタールの使用を説明する
ものである。上述したように、架橋が所望される場合、
より大きな利用可能性のためトリ官能性及び−層高官能
性のポリオールを用いることが好ましい。異なる官能性
例えば２及び３の官能性を有するポリオールの混合物及
び／又は異なる官能性例えば２及び３の官能性を有する
ケテンアセクールの混合物は用いられ得る。
例えば、ジオール及びトリオールの混合物を用いること
によって、架橋密度がジオール対トリオールの比率によ
り制御され得る。
上述したように、タイプ■のポリマーの副群は、次式の
ケテンアセタールから誘導される。
即ち、基■は、化合物Ｉにおいてのように内部アセター
ル酸素原子の４個すべてが結合している単一の基を含ん
でいなくてもよい。かかるタイプＩのケテンアセタール
類及び生じるポリマーの例は次の通りである。
スー−−１ 化合物ｘｍ 化合物ＸＩＶ 化合物ＸＶ 化合物ＸＶＩ ケテンアセタール ポリマー 化合物Ｘ■ 化合物Ｘ■ 相当するポリマーは次の通りであり、ここにおいてＲは
ポリオール残基を表わす。
ケテンアセタール　　　　　　　ポリマーケテンアセタ
ール ポリマー 化合物ｘ■ないしＸ■の架橋ポリマーは、３及びそれよ
り高い官能性のポリオールを用いることにより及び／又
は３又はそれより高い官能性のケテンアセタールを用い
ることによりつくられ得る。
本発明の新規なポリマーの利点の中には次のものがある
。それらはケテンアセタールとポリオールとの間の反応
により製造されるので、加熱及び蒸留による小さな分子
の除去を必要としない、また、該反応は、低温で高重合
度まで進行する。それ故、薬は、高められた温度に対し
て感応性であるものでさえ、モノマーの混合物中に組込
まれ得、分解することなくポリマー中に現われよう。こ
れは、架橋ポリマーの場合特に有利である。これらのも
のは不融性でありまた不溶性であり、それ故重合過程の
完了後架の組込みを受は入れな・いが、この不利は、薬
をモノマーの混合物に添加しそして反応を行なわせるこ
とにより克服され、しかして必要な場合、これらの操作
は、所望の形状及び大きさが形成されるようポリマーを
組込まれる薬と共に成型するモールド中で行なわれる。
また、ポリマーの構造は純粋であり、最終生成物は未反
応モノマーを含まない。
ケテンアセタールとポリオールとの反応が容易である、
ということは特定の例から明らかであろう、それらは室
温で進行し、また発熱性であるので、反応が完了に向か
って進行するにつれて温度上昇が認められる。適当な溶
媒は、極性の非プロトン性溶媒例えばグリノ　（ｇｌｙ
ｍｅ）、ジグリン（ｄｉｇｌｙｍｅ）　、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ピロリドン、及びメチルブチルエ
ーテルである。架橋が起こる場合、溶媒は用いられない
。
触媒は必要とされないが、用いられる場合、適当な触媒
はピリジン中のヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸であり
、またルイス酸例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、
三塩化ホウ素エーテラート、三フッ化ホウ素エーテラー
ト、オキシ塩化第二すず、オキシ塩化第一リン、塩化亜
鉛、五塩化第一リン、五フッ化アンチモン、オクタン酸
第−すず、塩化第二すず、ジエチル亜鉛、及びそれらの
混合物であり、またｐ−）ルエンスルホン酸の他にブレ
ンステッド触媒例えばポリリン酸、架橋ポリスチレンス
ルホン酸、酸性シリカゲル、及びそれらの混合物である
。使用触媒量は、ケテンアセタールモノマー約５００部
に対して約１部の触媒であり得る。−層少ない又は−層
多い量例えば出発モノマーの重量に基づいてｏ、ｏｏｓ
％ないし約２．０％も用いられる。
タイプ■及びタイプ■のポリマーに関して、種種の有機
基があり、例えば、Ｒ−０−基におけるもの、 のようなペンダント基（側鎖の基）の部分を形成するも
の、■及び のような結合基又は結合基の部分を形成するもの、及び
ポリオール残基Ｒがある。これらの基を“Ｒ基群”とし
て−まとめにして言及すると、次の考察が整理さ、れる
、いくつかの場合、“Ｒ基群”は水素であり得る。それ
らが水素でない場合１．＋、、れらは上記に定義した如
き本質的に炭化水素基であり、即ち、１個又は複数個の
へテロ原子の存在が所期の使用及び生物侵食性と対立せ
ずかつ毒性又は非代謝性の分解生成物を生じないならば
ヘテロ原子を含有する基を排除しない、ヘテロ原子を含
有するかかる許容可能な基の例は、且（ポリオール残基
）がアルキレンオキシド（例えば、エチレンオキシド、
プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、テトラヒドロ
フラン等）のポリマーから誘導される場合であり、この
場合Ｒは次式を有する。
式中、Ｘは１．２又は３であり、Ｒは水素又はアルキル
であり、そしてｎは１又はそれ以上の整数である。別の
場合は、次の一般式により表わされるヒドロキシル末端
ポリエステル類の場合である。
この場合、且は次式で表わされる。
ここで、ａ及びｂは正の整数である。かかるポリエステ
ル類の例は、グリコリド類及びラクチド類である。
上記に定義したような“Ｒ基群”は、低分子量のもの例
えばメチル、エチル、−ＣＨｚ−ＣＨｔ−等であっても
よく、あるいは高分子量又は中分子量のものであっても
よい。実用的考慮が、分子量の選択に影響しよう。例え
ば、ペンダント基（側鎖の基）である高分子量の“Ｒ基
群ゞ、あるいは結合基又は結合基の部分を形成するかも
しくはＲ−０−基の部分である高分子量の“Ｒ基群”、
あるいは高分子量のポリオールから誘導される高分子量
の“Ｒ基群°は、高価な出発物質からのみしか入手出来
ず、あるいはポリマーに所望性の劣る特性を与え得る。
【図面の簡単な説明】
第１図は例１のポリマーの赤外スペクトルを示し、第２
図は例１のポリマーのＣ”ＮＭＲスペクトルを示す。 第１図 第２図

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ポリオールと２又はそれ以上の官能性を有するケ
    テンアセタールとの混合物を重合し、しかもこれらのモ
    ノマーの混合物中にモノマーが重合する前に治療剤を混
    入する、ことを特徴とするポリ（オルトエステル）の製
    造方法。
  2. （２）モノマーの少なくとも１種が２より大きい官能性
    を有し、生じたポリマーが架橋されている、特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
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