DE3223802C2

DE3223802C2 -

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Publication number: DE3223802C2
Application number: DE19823223802
Authority: DE
Inventors: Kalman Dr. Harsanyi; Gyoergy Dr. Budapest Hu Domany; Oszkar Dr. Dunakeszi Hu Fuchs; Lajos Dr. Toldy; Gyoergy Dr. Fekete; Endre Dr. Kasztreiner; Bela Hegedues; Ferenc Dr. Morasz; Andras Rado; Tibor Dr. Lang; Arpad Lazar; Eva Csongor; Tibor Dr. Balogh; Janos Dr. Borvendeg; Jozsef Dr. Reiter; Tibor Somogyi; Margit Dr. Geb. Igloy Budapest Hu Bidlo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-06-26
Filing date: 1982-06-25
Publication date: 1992-01-23
Also published as: ATA245182A; AT378186B; DE3223802A1; FR2508447B1; HU185298B; FR2508447A1; GB2103206B; BE893608A; GB2103206A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des die Histamin-H-2-Rezeptoren blockierenden 1-Cyan-2- methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl<-guanidines [Cimetidines] durch Umsetzen von N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}- äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff der Formel II

oder des Monohydrates beziehungsweise von Hydrohalogeniden desselben mit Methylamin in Lösung.

Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl<-guanidines [Cimetidines] bekannt. Im Hinblick auf die Praxis verdienen insbesondere die in der BE-PS 8 04 144 beschriebenen Verfahren Interesse:

a) Umsetzung von N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′- yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff mit Methylamin in Alkohol,
b) Umsetzung von 4-Methyl-5-[(2′-aminoäthyl)-thiomethyl]- imidazol mit N-Cyan-N′,S-(dimethyl)-isothioharnstoff in Acetonitril durch Erhitzen zum Sieden über längere Zeit hinweg,
c) Umsetzung von N-Methyl-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′- yl)-methyl]-thio}-äthyl<-thioharnstoff mit Bleicyanamid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril.

Gemäß dem obigen bekannten Verfahren b) wird das Produkt nach der chromatographischen Reinigung in einer Ausbeute von nur 20% erhalten (J. Med. Chem. 20 [1977], 901) und auch die Ausbeute des obigen bekannten Verfahrens c) [40%] entspricht nicht den an die letzte Stufe einer Synthese gestellten Anforderungen. Auch ist die Anwendung eines bleihaltigen Reagens in der letzten Stufe nachteilig.

Von den in der BE-PS 8 04 144 beschriebenen Verfahren ist das einzige, bei welchem das Cimetidin durch Umsetzung von N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)- methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff mit Methylamin hergestellt wird, das mit a) bezeichnete, wobei die Umsetzung in Alkohol erfolgt.

Dieses bekannte Verfahren a) scheint hinsichtlich der Ausbeute problemlos zu sein, ist es jedoch keinesfalls, was die Reaktionsführung und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches betrifft. Gemäß der belgischen Patentschrift [Beispiel 1 (c), Punkt (ii)] wird die Umsetzung bei Raumtemperatur mit einem großen Überschuß an Methylamin in Alkohol durchgeführt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther kristallisiert. Dieses Verfahren hat die folgenden Nachteile: Bei der bei Raumtemperatur vorgenommenen Umsetzung wird das Methylmercaptan nicht ausgetrieben und beim Eindampfen des Reaktionsgemisches ist die Gasentwicklung derart stürmisch, daß eine Adsorption der Gase nicht möglich ist. Das 1-Cyan-2-methyl-3-<2′- {[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<- guanidin [Cimetidin], das heißt das gewünschte Produkt wird als Eindampfrückstand, in welchem sich auch sämtliche Verunreinigungen und Nebenprodukte befinden, erhalten. Diese Nebenprodukte und Verunreinigungen können auf die in der BE-PS 8 04 144 beschriebene Weise nicht entfernt werden, die Qualität des kristallisierten Produktes ist nicht zufriedenstellend.

Es besteht also die Tatsache, daß während der genannten Reaktion in großen Mengen Methylmercaptan entsteht, welches unschädlich gemacht werden muß, wie durch Absorbieren, chemische Umwandlung, Zerstörung oder dergleichen. Zum sicheren Arbeiten müssen jedoch Reaktionsbedingungen geschaffen werden, unter denen dieses (außerordentlich übelriechende und giftige) Nebenprodukt kontinuierlich unschädlich gemacht werden kann. Diesbezüglich findet sich aber in der BE-PS 8 04 144 keinerlei Hinweis, wobei das Absaugen des Methylmercaptanes unter Vakuum lediglich bedeutet, daß dieses gefährliche Nebenprodukt an einer anderen Stelle erscheint. Ein Binden des Methylmercaptanes in großen Mengen ist unmöglich, wenn es mit durch das Vakuum herbeigeführter großer Geschwindigkeit aus dem System austritt.

Ferner waren aus C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Thieme Verlag 1978, Seite 663 die Umsetzung von S-Alkyl-isothioharnstoffen in Wasser, Alkoholen oder ohne Lösungsmittel zu Guanidinen und aus Römpps-Chemie-Lexikon, 7. Auflage, 1974 Seite 2142 die Tatsache, daß Methylmercaptan in Alkohol löslich, in Wasser dagegen unlöslich ist, bekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] der Formel I, bei welchem die Umsetzung des N-Cyan-N′-<2- {[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S- <methyl<-isothioharnstoffes der Formel II mit dem Methylamin ein reineres Endprodukt liefert und das Methylmercaptan sich unter einfacheren Bedingungen gleichmäßig bildet und so leichter und einfacher beseitigt werden kann, zu schaffen.

Das Obige wurde nun überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Für die Umsetzung des N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffes der Formel II beziehungsweise des Monohydrates oder von Hydrohalogeniden desselben mit dem Methylamin wurde nämlich nun überraschenderweise experimentell festgestellt, daß diese in einem bestimmten Temperaturbereich in Wasser so verläuft, daß die Entwicklung des Methylmercaptanes gleichmäßig vor sich geht. Dadurch kann dieses Nebenprodukt auf chemischem Wege (durch Verbrennen beziehungsweise Oxydation mit Hypochlorit) einfacher zerstört werden, als wenn es plötzlich beziehungsweise stoßweise entstünde. Dies ist darauf zurückzuführen, daß das Methylamin bei Raumtemperatur und auch etwas oberhalb derer durch lockere Salzbildung das Entweichen des Methylmercaptanes verzögert. Während ferner in alkoholischem Medium beim Erwärmen auch das Reagens Methylamin in beträchtlicher Menge entweicht, kann in Wasser bis auf 50 bis 60°C erwärmt und dadurch das Methylmercaptan beseitigt werden. Dadurch kann das Methylamin in einem geringeren Überschuß eingesetzt werden, was das Arbeiten vereinfacht und die Wirtschaftlichkeit erhöht; zur vollständigen und schnellen Umsetzung ist bereits ein 1- bis 4-molarer Überschuß (2 bis 3 Moläquivalente Methylamin je Moläquivalent N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′- yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff beziehungsweise Monohydrat oder Hydrohalogenid desselben) ausreichend, während im Schrifttum ein mehr als 10-molarer Überschuß empfohlen wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] der Formel I

durch Umsetzen von N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff der Formel II

oder des Monohydrates beziehungsweise von Hydrohalogeniden desselben mit Methylamin in Lösung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 30°C bis zum Siedepunkt der Lösung in Wasser in der Weise vorgenommen wird, daß zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren Anfang bis gegen deren Ende, eine Temperatur von 40 bis 60°C angewandt wird, sowie das Methylamin in 1- bis 4-molarem Überschuß eingesetzt wird.

Es wurde festgestellt, daß sich das Methylamin und das Methylmercaptan in wäßriger Lösung auch bei Raumtemperatur oder einer diese etwas übersteigenden Temperatur in lockerer Salzbildung befinden, welche das Austreten des Methylmercaptanes aus dem System verhindern. Dazu vermochte weder C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Thieme Verlag 1978, Seite 663 noch Römpss Chemie-Lexikon, 7. Auflage, 1974, Seite 2142 eine Anregung zu geben, da in der erstgenannten Druckschrift über die Wirkung des Wassers, welches neben den Alkoholen und dem Arbeiten ohne Lösungsmittel gleichrangig erscheint, nichts gesagt ist, während die letztgenannte Druckschrift lediglich angibt, daß Methylmercaptan in Wasser unlöslich ist. Damit wird aber noch nicht erreicht, daß "das Methylmercaptan sich unter einfacheren Bedingungen gleichmäßig bildet . . .", wie es Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, vielmehr war dazu erforderlich, daß sich das Methylmercaptan und das Methylamin in lockerer Salzbindung befinden, worauf die beiden genannten Druckschriften nicht den geringsten Hinweis geben.

Um die Lösung der gestellten Aufgabe, die gleichmäßige Bildung des Methylmercaptanes unter einfachen Bedingungen somit die leichtere und einfachere Beseitigung desselben zu erreichen, war es aber ferner erforderlich, daß das Methylmercaptan aus dieser Salzbildung gleichmäßig freigesetzt wird. Dazu war die weitere erfinderische Feststellung erforderlich, daß gerade nur im angegebenen Temperaturbereich von 40 bis 60°C aus der genannten Salzbindung durch Hydrolyse das Methylmercaptan in gleichmäßigem Tempo freigesetzt wird, wobei das Methylamin hydratisiert bleibt. Auch hierzu ist den beiden letztgenannten Druckschriften nicht die geringste Anregung, geschweige denn Angabe zu entnehmen.

Um so überraschender gegenüber C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Thieme Verlag 1978, Seite 663 ist es, daß die genannte erfindungswesentliche Reaktion gerade nur bei Temperaturen von 40 bis 60°C so verläuft, daß die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe gelöst wird, als in der genannten Druckschrift keine Temperatur angegeben ist, woraus zu entnehmen ist, daß Raumtemperatur gemeint ist, und zwar dies erst recht deswegen, weil bei einer anderen Reaktion weiter oben auf derselben Seite 663 [Reaktion (2)] eine Temperaturangabe von 95 bis 100°C gemacht ist. Es wäre sowieso schon überraschend gewesen, festzustellen, daß die genannte erfindungswesentliche Reaktion nur im angegebenen engen Temperaturbereich von 40 bis 60°C brauchbar vor sich geht, um so mehr ist dies aber überraschend, als wie bereits gesagt, in der genannten Entgegenhaltung durch das Fehlen einer Temperaturangabe dem Fachmann die Raumtemperatur eingegeben wird.

Hinzu kommt noch, daß der erfindungsgemäß als Ausgangssubstanz eingesetzte N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′- yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff der Formel II eine von der Struktur der in C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Thieme Verlag 1978, Seite 663 als Ausgangssubstanzen eingesetzten S-Alkyl-isothioharnstoffe stark verschiedene Struktur aufweist, da für die Ausgangssubstanzen der genannten Druckschrift am Aminostickstoffatom keine Substitution durch eine heterocyclisch substituierte Methylthioäthylgruppe angegeben ist, es aber allgemein bekannt ist, daß eine solche heterocyclische Gruppe, wie im vorliegenden Fall eine Methylimidazolylgruppe, vielfach die Reaktionsfähigkeit grundlegend zu verändern pflegt; hinzu kommt noch, daß in der genannten Druckschrift für das Iminostickstoffatom keine Substitution durch eine Cyangruppe angegeben ist, während bei der erfindungsgemäß verwendeten Ausgangssubstanz dies der Fall ist.

Wie bereits gesagt, vermag auch eine Kombination der letztgenannten Druckschriften mit der BE-PS 8 04 144 nicht zur Erfindung zu führen. Es ist gerade umgekehrt so, daß durch die BE-PS 8 04 144 der Fachmann noch vom erfindungsgemäßen Verfahren abgelenkt wurde. Wie bereits gesagt, wird nämlich bei der betreffenden Verfahrensweise der genannten Druckschrift in Lösung in Äthanol gearbeitet. Nun ist es so, daß in Äthanol die zwischen Wasser und dem Salz von Methylamin mit Mercaptan die austretendes Methylcaptan und die hydratisiert bleibende Verbindung (CH₃NH₃)⁺OH^- ergebende Gleichgewichtsreaktion absolut nicht stattfinden kann. Daher vermochte die BE-PS 8 04 144 dem Fachmann hinsichtlich der Ausnutzung der genannten Gleichgewichtsreaktion nicht nur nichts zu bringen, sondern lenkte ihn durch die Unmöglichkeit des Auftretens dieser Gleichgewichtsreaktion in Äthanol davon geradezu ab. Erst recht konnte C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Thieme Verlag 1978, Seite 663 und Römpps Chemie-Lexikon, 7. Auflage, 1974, Seite 2142 nicht entnommen werden, daß es für das Stattfinden der genannten Gleichgewichtsreaktion des Einhaltens eines ganz bestimmten Temperaturbereiches, nämlich von 40 bis 60°C, bedarf. Auch die BE-PS 8 04 144 ging an der vorliegenden Erfindung vorbei und mußte dies sogar zwangsläufig tun. Bei Wahl einer Temperatur von 40 bis 60°C hätte sich nämlich bezüglich der Beseitigung des Methylmercaptanes nichts geändert, es wäre also sinnlos gewesen, auf diese Temperatur zu erhöhen. Hinzu kommt noch, daß in einem alkoholischen Medium ein Erwärmen auf die erfindungsgemäß angegebenen Temperaturen 40 bis 60°C auch das Reagens Methylamin in beträchtlicher Menge entweicht, so daß es den Fachmann zusätzlich davon abhielt, diesen Temperaturbereich zu wählen. Im Gegensatz zu dieser Tatsache hat das Erwärmen auf 40 bis 60°C beim erfindungsgemäßen Verfahren in Lösung in Wasser überraschenderweise nicht die Folge, daß das Methylamin in beträchtlicher Menge entweicht. Die Folge davon ist, daß das Methylamin in einem geringeren Überschuß (1- bis 4-molarem Überschuß) als nach dem genannten bekannten Verfahren [mehr als 10-molarer Überschuß, im betreffenden Beispiel 1 (c) (ii) der BE-PS 8 04 144 sogar mehr als 23 Mol- Äquivalente Methylamin je Mol Isothioharnstoff-Ausgangssubstanz] eingesetzt werden kann, und dies ist durch die erfindungsgemäße Festlegung der Verwendung eines 1- bis 4-molaren Überschusses als weiterer wesentlicher Unterschied gegenüber dem Stand der Technik zum Ausdruck gebracht. Auch darin zeigt sich, daß die Rolle des Wassers im erfindungsgemäßen Verfahren nicht lediglich darin besteht, daß es das entstandene Methylmercaptan kaum löst, sondern außer der Ermöglichung der gleichmäßigen Bildung des Methylmercaptanes unter einfacheren Bedingungen und der so leichteren und einfacheren Beseitigung desselben auch darin, daß es infolge der Hydrolyse durch Spalten der erwähnten lockeren Salzbindung das gleichmäßige Austreten des Methylmercaptanes in der Weise ermöglicht, daß dabei das Reagens Methylamin praktisch nicht aus dem System austritt, was alles dem Stand der Technik nicht einmal andeutungsweise zu entnehmen ist.

Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 30°C bis 90°C durchgeführt.

Besonders bevorzugt werden als zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren Anfang bis gegen deren Ende angewandte Temperaturen 50 bis 55°C gewählt.

Ferner ist es bevorzugt, die Reaktionszeit zu 2 bis 6 Stunden zu wählen.

Gegebenenfalls wird das erhaltene 1-Cyan-2-methyl-3- <2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<- guanidin [Cimetidin] der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gegebenenfalls (auch) durch azeotrope Destillation getrocknet.

Vorteilhaft wird die azeotrope Destillation zum Trocknen des 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl<-guanidines [Cimetidines] in einem Butanol/Wasser-System durchgeführt.

Die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens im wäßrigen Medium wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt.

2 bis 5 Moläquivalente Methylamin werden mit 1 Moläquivalent N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]- thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff der Formel II beziehungsweise dem Monohydrat beziehungsweise einem Hydrohalogenid desselben bei 40 bis 60°C während 2 bis 6 Stunden umgesetzt. Die Konzentration des Methylamines im Reaktionsgemisch wird zu 2 bis 6 Mol/l gewählt. Die bevorzugte untere Konzentrationsgrenze wird von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit und die bevorzugte obere Konzentrationgsgrenze vom Bestreben nach möglichst geringen Methylaminverlusten bestimmt. Zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren Anfang bis gegen deren Ende wird eine Temperatur von 40 bis 60°C angewandt. Wenn sich während der Reaktion keine homogene Lösung bildet, kommt es vor, daß sich das 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] auszuscheiden beginnt. Deswegen ist es zur Bildung einer homogenen Lösung vorteilhaft, die Temperatur in der Endphase der Umsetzung so zu wählen, daß das 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] wieder in Lösung geht. Die dazu geeignete Temperatur beträgt etwa 70 bis 90°C. Ein Erhitzen der Lösung bis zum Siedepunkt ist aus mehreren Gründen - unter anderem auch wegen der in zunehmenden Mengen entstehenden chromatographisch nachweisbaren Nebenprodukte - weniger vorteilhaft.

Aus der nach dem Ablauf der Reaktion erhaltenen wäßrigen Lösung kann das 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Kristallisieren isoliert werden. Die als Verunreinigung auftretende Verbindung S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]- disulfid der Formel III

kann durch Waschen mit Wasser entfernt werden. Aus dem erhaltenen 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] können in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze hergestellt werden.

Die Vorzüge des in wäßrigem Medium vorgenommenen erfindungsgemäßen Verfahrens treten nicht nur auf dem Gebiet der Sicherheitstechnik und des Umweltschutzes in Erscheinung und erschöpfen sich auch nicht in einer Verminderung der erforderlichen Methylaminmenge, sondern kommen auch in einer größeren Reinheit des Endproduktes zum Ausdruck. Bei der Reaktion entsteht als Nebenprodukt das S,S′-bis-[2-(N- Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid der Formel III, dessen Herstellung (in unzureichender Reinheit) in der DE-OS 29 44 257 beschrieben ist.

Dazu, daß das S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]- disulfid der Formel III als Verunreinigung auftritt, ist es nicht unbedingt erforderlich, daß das als Ausgangsstoff zur Herstellung der Ausgangssubstanzen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbare Cysteaminhydrochlorid mit Disulfid verunreinigt ist. Das S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′- methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid der Formel III kann auch aus Cysteaminhydrochlorid, Dithiokohlensäuredimethylester- (N-cyan)-imid [Cyanimidodithiokohlensäuredimethylester] und Methylamin gebildet werden und es kann ferner, wie es festgestellt wurde, auch durch Aufspalten der Bindung C-S in der Seitenkette des 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidines [Cimetidines] entstehen. Der Austausch unterschiedlicher nukleophiler Gruppen ist bei Mannich-Verbindungen eine wohlbekannte Tatsache. Es wurde festgestellt, daß das in organischen Lösungsmitteln mit dem gewünschten Produkt zusammen kristallisierende Nebenprodukt S,S′-bis-[2-(N-Cyan- N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid eben durch die Kristallisation in Wasser beziehungsweise durch in wäßrigem Medium vorgenommene Umsetzung und vor dem Trocknen erfolgendes gründliches Waschen des Methylamines mit Wasser entfernt werden kann. Chromatographisch konnte nachgewiesen werden das Nebenprodukt S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′- methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid hat auf Kieselgel 60F 254 mit einem Laufmittel aus Äthylacetat, Aceton und Wasser im Volumenverhältnis von 5 : 4 : 1 UV-densitometrisch (Bestimmen der Konzentration aus der Durchlässigkeit für UV-Strahlen bei 225 nm gemessen einen R_f-Wert von 0,45}, daß der Anteil des Nebenproduktes S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)- guanidinoäthyl]-disulfid der Formel III beim Erhitzen zum Sieden in Methylaminlösung oder beim Trocknen in Gegenwart von Methylamin beträchtlich ansteigt.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendbare N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)- methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff der Formel II kann auf die in der BE-PS 8 04 144 beschriebene Weise erhalten worden sein.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendbare Monohydrat des N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffes der Formel II kann in der Weise hergestellt worden sein, daß 5-(Methyl)-4-(hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid und Cysteaminhydrochlorid in äquimolaren Mengen in der Schmelze miteinander umgesetzt werden und die abgekühlte Schmelze mit äquimolaren Mengen Natriumcarbonat und Dithiokohlensäuredimethylester-(N-cyan)-imid [N-Cyanimido- dithiokohlensäuredimethylester] umgesetzt wird.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren Hydrohalogenide des N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffes der Formel II können wie das Monohydrat des N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}- äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffes der Formel II mit dem Unterschied, daß nur die halbe äquimolare Menge Natriumcarbonat eingesetzt wird und im Falle der Herstellung von anderen Hydrohalogeniden des N-Cyan-N′-<2{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffes der Formel II als das Hydrochlorid von den entsprechenden anderen Hydrohalogeniden von 5-(Methyl)-4- (hydroxymethyl)-imidazol und Cysteamin ausgegangen wird, hergestellt worden sein.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 14,35 g (0,05 Mol) N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffmonohydrat in 50 cm³ destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde gerührt beziehungsweise geschüttelt, erwärmt und bei 50°C mit 18,5 cm³ einer wäßrigen Methylaminlösung der Konzentration 411 g/l (entsprechend 0,245 Mol, das heißt dem 4,9fachen der äquimolaren Menge) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang auf einem Wasserbad mit einer Temperatur von 50 bis 55°C gehalten, wobei das entstandene Gas aufgefangen und der Abgasvernichtung zugeleitet wurde. Das Gemisch wurde zu Beginn recht dünnflüssig und später, ohne daß eine vollständig klare Lösung entstanden wäre, begann das gewünschte 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin sich auszuscheiden. Das Gemisch wurde dick; es kam bisweilen vor, daß der Rührer stehenblieb. Nach dem Ablauf der 2,5 Stunden wurde das Gemisch schnell auf 80°C erwärmt und ½ Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Festsubstanz ging in Lösung. Nach dem Fortnehmen des Heizbades, als das Gemisch von selbst auf 60°C abgekühlt war, fiel ein voluminöser Niederschlag aus. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen.

Der die Mutterlauge in sich einschließende Niederschlag wurde gleichmäßig auf ein Filter ausgebreitet und unter Vakuum abgesaugt. Die Mutterlauge wurde sorgfältig abgesaugt und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen (die angegebene Menge 3mal mit je 20 cm³ Wasser mit einer Temperatur von 0 bis 5°C), wobei immer die folgende Verfahrenstechnik beziehungsweise Technologie eingehalten wurde: Die Vakuumpumpe wurde abgestellt und die auf dem Filter verbliebene Substanz wurde aufgerührt, mit der Waschflüssigkeit befeuchtet und zu einer homogenen Paste verrührt und dann wurde erneut abgesaugt.

Die Wirksamkeit des Waschens wurde an dem Niederschlag entnommenen kleinen Proben dünnschichtchromatographisch auf die weiter oben noch vor diesem Beispiel beschriebene Weise kontrolliert. Bei Auftragen von 300 γ Produkt (etwa 100 γ Festsubstanz) durfte die Intensität des Fleckes mit dem R_f-Wert von 0,45 nicht stärker als 0,3 Gew.-% Verunreinigung in 100 γ Produkt entsprechend sein.

So wurden 32,7 g nutschenfeuchtes 1-Cyan-2-methyl-3- <2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<- guanidin {N-Cyano-N′-methyl-N′′-[2-([5-methylimidazol-4- yl]-methylthio)-äthyl]-guanidin} erhalten, das nach dem Trocknen bis zur Gewichtskonstanz 11,77 g (93,33% der Theorie) 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′- yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidinprodukt [Cimetidinprodukt], welches 0,14 Gew.-% der Verunreinigung S,S′-bis- [2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid mit dem R_f-Wert 0,45 enthielt und einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C hatte, erhalten.

Das als Ausgangssubstanz verwendete N-Cyan-N′-<2- {[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S- <methyl<-isothioharnstoffmonohydrat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.

Es wurde ein Gemisch aus 14,8 g (0,1 Mol) 5-(Methyl)- 4-(hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid und 11,3 g (0,1 Mol) Cysteaminhydrochlorid geschmolzen und die Schmelze wurde 15 Minuten lang bei 160°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde die Schmelze in 75 cm³ Wasser gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat, 50 cm³ Äthanol und 14,6 g (0,1 Mol) Dithiokohlensäuredimethylester-(N-cyan)- imid [N-Cyanimido-dithiokohlensäuredimethylester] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen noch 5 bis 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. So wurden 23 g (80% der Theorie) N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]- thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106°C erhalten.

Beispiel 2

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß 35,8 g nach dem Filtrieren erhaltenes nutschenfeuchtes 1-Cyan-2-methyl-3-<2′- {[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<- guanidinprodukt in einen mit einem Rührer versehenen Rundkolben eingebracht wurden und diese Substanz mit 35 cm³ n-Butanol zu einer homogenen Paste vermischt wurde. Unter vermindertem Druck (4000 Pa=30 mm Hg) wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die Vorlage wurde mit Eis gekühlt. Die Höchsttemperatur des Heizbades betrug 60°C; das azeotrope Gemisch aus Butanol und Wasser ging bei 30°C über. Das Destillat zerfiel in 2 Phasen. 30 cm³ Butanol wurden rückgewonnen. Der eine geringe Menge Butanol und weniger als 1 Gew.-% Wasser enthaltende Destillationsrückstand wurde aus 45 cm³ Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen wurden 10,21 g (80,96% der Theorie) 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C erhalten.

Beispiel 3

Es wurden 3,05 g (0,01 Mol) N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoffmonohydrochlorid und 14 cm³ einer wäßrigen Methylaminlösung mit einer Konzentration von 3,43 Mol/l (entsprechend 0,048 Mol, das heißt dem 4,8fachen der äquimolaren Menge) auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Nach dem Kühlen, Waschen und Trocknen wurden 2,31 g (91,7% der Theorie) 1-Cyan-2-methyl-3-<2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-guanidin [Cimetidin] mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C erhalten.

Das als Ausgangssubstanz verwendete N-Cyan-N′-<2- {[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S- <methyl<-isothioharnstoffmonohydrochlorid kann wie das im Beispiel 1 als Ausgangssubstanz verwendete N-Cyan-N′-<2- {[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S- <methyl<-isothioharnstoffmonohydrat am Ende des Beispieles 1 beschrieben, jedoch mit dem Unterschied, daß vom Natriumcarbonat nur die Hälfte der angegebenen Menge, das heißt nur 0,05 Mol eingesetzt wurde, hergestellt worden sein. So wurden 22,05 g (72,2% der Theorie) N-Cyan-N′- <2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S- <methyl<-isothioharnstoffmonohydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3- <2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl<-guanidin [Cimetidin] der Formel I durch Umsetzen von N-Cyan-N′-<2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl<-S-<methyl<-isothioharnstoff der Formel II oder des Monohydrates beziehungsweise von Hydrohalogeniden desselben mit Methylamin in Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 30°C bis zum Siedepunkt der Lösung in Wasser in der Weise vornimmt, daß man zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren Anfang bis gegen deren Ende, eine Temperatur von 40 bis 60°C anwendet, sowie das Methylamin in 1- bis 4-molarem Überschuß einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren Anfang bis gegen deren Ende, eine Temperatur von 50 bis 55°C anwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionszeit zu 2 bis 6 Stunden wählt.