DE3687742T2

DE3687742T2 - Verwendung von acetyl-l-carnitin zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von schockzustaenden.

Info

Publication number: DE3687742T2
Application number: DE8686830296T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1985-10-14
Filing date: 1986-10-13
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2006-10-14
Also published as: GR3007026T3; EP0225856A3; JPH0780765B2; EP0225856A2; IT1184655B; DE3687742D1; US4771075A; IT8548663A0; JPS6296423A; ATE85521T1; ES2043608T3; EP0225856B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Acetyl-L-Carnitin und von pharmakologisch verträglichen Salzen hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schockzuständen.
Verschiedene frühere therapeutische Anwendungen von Acetyl-L-Carnitin sind bekannt. Zum Beispiel offenbart das US-Patent 4.194.006 die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von myocardialer Arrhythmie und Ischämie. Das US-Patent 4.343.816 offenbart die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von funktionalen, peripheren, vaskulären Krankheiten der Arterien, wie die Reynaudsche Krankheit und Acrocyanosis. Das US-Patent 4.346.107 offenbart die therapeutische Wirksamkeit von Acetylcarnitin bei der Behandlung von Patienten, die unter beeinträchtigtem cerebralen Metabolismus leiden, wie dies bei seniler und vorseniler Demenz oder der Alzheimer Krankheit auftritt. Es besteht jedoch kein Zusammenhang zwischen den schon bekannten therapeutischen Anwendungen von Acetyl-L-Carnitin und der neuartigen Verwendung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Dies wird aus der folgenden Beschreibung deutlicher, gemäß der eine vorläufige biochemische Erklärung der Wirksamkeit von Acetyl-L-Carnitin bei Schockzuständen erläutert wird.
Es ist bekannt, daß Schock ein klinischer Zustand ist, der im wesentlichen durch eine unzureichende Gewebsdurchblutung mit einem üblicherweise sehr starken Bluthochdruck, der, wenn unbehandelt, im allgemeinen fatal ist, gekennzeichnet ist. Schock kann durch verschiedene Ursachen bewirkt werden, wie schwere Blutung, Schädeltrauma, gefährliche kardiale Insuffizienz, wie bei bestimmten myocardialen Infarkten und anaphylaktischen Reaktionen.
Die bislang eingesetzte Therapie ist nicht für alle Arten von Schockzuständen geeignet und erweist sich häufig als unzufriedenstellend.
Im allgemeinen besteht bei allen Schockzuständen eine Tendenz dazu, das Blutvolumen mittels Blut-, Plasma-, Salz- oder Glucoselösung oder durch Infusion von Plasmasubstituenten wiederherzustellen, und Sauerstoff zuzuführen.
Jedoch ist bei schweren Schockzuständen diese Behandlung im allgemeinen ungenügend, wenn nicht sogar gegenwirkend. Tatsächlich würde bei cardiogenem Schock eine Infusion von Flüssigkeiten das Herz überladen, dessen Funktion schon ernsthaft durch die inadäquate, myocardiale Kontraktilität beeinträchtigt ist.
Gefäßverengende Mittel, wie Noradrenalin, Adrenalin, Metaraminol, Nephentermin, die verabreicht werden, um den Druck zu steigern, bewirken häufig den gegenläufigen Effekt, da bei Schockzuständen (ausgenommen neurogener Schock) schon eine starke, sympathetische Reflexgefäßverengung vorliegt, so daß die Gewebedurchblutung weiter verschlechtert werden würde.
Auf der anderen Seite ist die Verabreichung von Mitteln, wie Dopamin, Dobutamin, Isoproterenol und Glucagon, die die cardiale Inotropie ohne wesentlichen Anstieg der periphären Widerstände verbessert, insbesondere im Fall von cardiogenem Schock bevorzugt.
Auf der anderen Seite wird in manchen Fällen die Verabreichung von gefäßerweiternden Mitteln, wie Nitroprussiat und alpha-Blockern, üblicherweise eingesetzt, um die Gewebedurchblutung zu verbessern.
Obwohl Corticosteroide bei der Behandlung von Schock weit verbreitet sind, ist kein überzeugender Beweis verfügbar, der die Wirksamkeit dieser Mittel belegen könnte.
Kürzlich wurde die Wirksamkeit von Naloxon bei verschiedenen Schockmodellen untersucht. Obwohl sich Naloxan als wirksam bei der Wiederherstellung des Blutdrucks auf normale Werte erwies, besteht eine absolute Gegenindikation bei durch Überdosis induzierten Schock. Es ist bekannt, daß die Verabreichung von Naloxon an Drogensüchtige durch ein typisches Abstinenzsyndrom begleitet wird.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verwendung von Acetyl-L-Carnitin und von pharmakologisch verträglichen Salzen hiervon in bemerkenswerter Weise bei der therapeutischen Behandlung von Schockzuständen (hypovolemischer, cardiogener, traumatischer, toxischer und anaphylaktischer Schock), cardiovaskulärem Kollaps, akutem Bluthochdruck und Ateminsuffizienz wirksam ist, unabhängig von den traumatischen, psychogenen, toxischen und durch Arzneimittelüberdosis herbeigeführten Gründen.
Deshalb werden gemäß der vorliegenden Erfindung Acetyl-L-Carnitin und pharmakologisch verträgliche Salze hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die für die therapeutische Behandlung von Schockzuständen wirksam ist.
In der Praxis wird einem Patient in einem Schockzustand eine Pille von 3 bis 5 Gramm Acetyl-L-Carnitin verabreicht. Vorzugsweise werden nach der Verabreichung der Acetyl-L-Carnitin Pille dem Patienten weiterhin 3 bis 5 g Acetyl-L-Carnitin über eine langsame Infusion während einer Zeitdauer von ungefähr 12 Stunden verabreicht.
Es ist klar, daß im Hinblick auf die therapeutische Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung die geeignetsten pharmazeutischen Zusammensetzungen solche sind, die in der Lage sind, parenteral verabreicht zu werden, und die in einer Einheitsdosierungsform 500 bis ungefähr 1500 mg Acetyl-L-Carnitin und einen pharmakologisch verträglichen Träger umfassen.
Ein Beispiel für solch eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung ist eine injizierbare Ampulle, umfassend:
Lyophilisierter Wirkstoff:
Acetyl-L-Carnitin·HCl 586 mg (entsprechend 500 mg an innerem Salz)
Lösungsmittel:
Wasser zur Injektion 5 ml
Die Ergebnisse zweier Reihen von klinischen Fällen werden im folgenden dargestellt; bei jeder Reihe werden die Ergebnisse als Verhältnis von toten Patienten/behandelten Patienten ausgedrückt.
Zusätzlich zu der Kontrollgruppe und der Gruppe an Patienten, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, wurden auch eine Gruppe von Patienten, die mit einer Pille von L-Carnitin behandelt wurden, und eine Gruppe von Patienten, die mit einer Pille von L-Carnitin und einer anschließenden L-Carnitin Infusion behandelt wurden, in die erste Reihe mit eingeschlossen.
Die so erhaltenen Ergebnisse zeigen die Unwirksamkeit von L-Carnitin bei reversen Schockzuständen. Bei der zweiten Reihe betreffen die dargestellten Ergebnisse eine Kontrollgruppe und eine Gruppe von Patienten, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden.
Bei jeder Gruppe wurden die Kriterien für die Verabreichung wie folgt festgelegt.
(1) Systolischer Druck von weniger als 90 mmHg oder um 30% niedriger als der normale Druck des Patienten;
(2) Urinvolumen von weniger als 20 ml/Stunde;
(3) Starke metabolische Acidose;
(4) Geschwächte sensorische Funktionen.
Jeder Patient der Kontrollgruppe und der behandelten Gruppe erhielt eine basale Behandlung, die im folgenden angegeben ist. Die Patienten der Kontrollgruppen erhielten die basale Behandlung alleine. Therapie: Septischer Schock: Cardiogener Schock: Alkalische Mittel NaHCO&sub3; bis zur Einstellung von 2/3 des negativen Elektrolytgleichgewichts Antacida Cimetidin, 1 Ampulle i.v. · 4 Antibiotika gem. den beinhalteten Bakterien nicht berücksichtigt Sedativa und Schmerzmittel auf ärztlichen Rat Corticosteroide Solu-Medro, 30 mg/kg i.v. q.6 Stunden (für die ersten 12 Stunden) nicht berücksichtigt Harntreibende Mittel Mannit, 25 g bei Verabreichung und q. 12 Stunden danach; Schnelle volumetrische Wiederherstellung mit Blut, Dextran und Ringer-Lactat Furosemid, 40-60 mg i.v. nach haemodynamischer Bewertung; Volumetrische Wiederherstellung gem. Gunnar und Loeb Gefäßwirksame Mittel Gem. haemodynamischer Bewertung Herzstärkende Mittel Cedilanid, 1 Ampulle i.v. q. 12 Stunden nicht berücksichtigt 1. Serie tot/behandelt Cardiogener Schock Septischer Schock Kontrolle L-Carnitinpille 4 g, i.v. L-Carnitinpille 4 g, i.v. + 4 g durch Infusion während 12 h Acetyl-L-Carnitinpille 4 g, i.v. + 4 g mittels Infusion während 12 Stunden 2. Serie tot/behandelt Cardiogener Schock Septischer Schock Hypovolemischer Schock Kontrolle Acetyl-L-Carnitinpille
Venöse Blutproben wurden von allen Patienten nach der Verabreichung der intensiven Behandlungseinheit und in 3-Stunden-Intervallen während der folgenden 12 Stunden entnommen. Die letzten Proben wurden nicht von den Patienten der Kontrollgruppe, bedingt durch den Tod eines Patienten, genommen. Die Succinat- und Fumaratwerte wurden in Plasmaproben mittels Gas-Flüssigkeits-Chromatographie bestimmt, wie dies von Chazmers et al. in "Quantitative extraction and gas liquid chromatographic determination of organic acits in plasma", Analyst (1972) 97, 958-967 offenbart ist.
Die unbehandelten Patienten zeigten eine zunehmende Steigerung hinsichtlich des Plasmasuccinats und eine begleitende Abnahme hinsichtlich Fumarat. Im Gegensatz hierzu zeigten die mit Acetyl-L-Carnitin behandelten Patienten eine fortschreitende Abnahme der Succinatkonzentration und einen stetigen Anstieg an Fumarat.
Es ist weder beabsichtigt noch notwendig, sich auf eine theoretische Interpretation für die therapeutische Wirksamkeit von Acetyl-L-carnitin bei reversen Schockzuständen zu verlassen. Jedoch kann man vorläufig die Hypothese aufstellen, daß die Succinatdehydrogenase bei Patienten in Schockzuständen inhibiert wird, da andererseits der Anstieg von Succinat und die begleitende Abnahme von Fumarat nur schwer erklärbar ist. Wahrscheinlich wird diese Inhibierung durch den Aufbau von Oxaloacetat bewirkt, ein Metabolit, der schlecht über die innere mitochondriale Membran wandert, und der deshalb innerhalb der Mitochondrien abgesondert zurückbleibt.
Der Aufbau von Oxaloacetat würde durch die durch Hypoxie induzierte, schlechte ATP-Verfügbarkeit bewirkt werden, was die Acetyl-CoA-Synthese aus Glucose und Fettsäuren inhibieren würde, die Substrate sind, die ATP benötigen, um in den frühen Schritten ihrer Umwandlung aktiviert zu werden.
Oxaloacetat, das bei normalen Zuständen durch Acetyl CoA unter Citratbildung beseitigt wird, würde sich somit anreichern. Hinsichtlich der bemerkenswerten Wirksamkeit, die durch eine Verabreichung von Acetyl-L-Carnitin hinsichtlich des Plasmasuccinats und -fumarats erzielt wird, ist es wahrscheinlich, daß Acetyl-L-Carnitin zu Acetyl-CoA umgewandelt wird, das den Oxaloacetatüberschuss wieder normalisieren würde, so daß somit auch die Succinatdehydrogenaseaktivität wieder hergestellt würde.

Claims

Verwendung von Acetyl-L-carnitin und eines pharmakologisch verträglichen Salzes hiervon als einziger Wirkstoffbestandteil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Wiederherstellung des normalen Arteriendrucks und der Atemfrequenz bei Schockpatienten.