JPH0780765B2 - ショック状態の治療のための医薬組成物 - Google Patents
ショック状態の治療のための医薬組成物Info
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- JPH0780765B2 JPH0780765B2 JP61243996A JP24399686A JPH0780765B2 JP H0780765 B2 JPH0780765 B2 JP H0780765B2 JP 61243996 A JP61243996 A JP 61243996A JP 24399686 A JP24399686 A JP 24399686A JP H0780765 B2 JPH0780765 B2 JP H0780765B2
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- Japan
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- carnitine
- acetyl
- pharmaceutical composition
- shock
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はショック状態の治療に用いるアセチルL-カルニ
チンまたはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とし
て含有するショック状態の治療のための医薬組成物に関
する。
チンまたはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とし
て含有するショック状態の治療のための医薬組成物に関
する。
［従来の技術］ 先のアセチルL-カルニチンの治療的用途はすでに知られ
ている。たとえば、米国特許第4,194,006号は心筋不整
脈およびイシェミー（ischemias）の治療処置における
アセチルカルニチンの用途を開示している。米国特許第
4,343,816号はレイナウド病（Reynaud′s disease）お
よび肢端チアノーゼのような動脈の機能的末梢血管疾病
の治療処置におけるアセチルカルニチンの用途を開示し
ている。米国特許第4,346,107号は老人性および初老期
痴呆とアルツハイメン病（Alzheimer′s disease）に発
生する脳代謝障害に苦しむ患者の処置においてアセチル
カルニチンによる治療が有効であることを開示してい
る。
ている。たとえば、米国特許第4,194,006号は心筋不整
脈およびイシェミー（ischemias）の治療処置における
アセチルカルニチンの用途を開示している。米国特許第
4,343,816号はレイナウド病（Reynaud′s disease）お
よび肢端チアノーゼのような動脈の機能的末梢血管疾病
の治療処置におけるアセチルカルニチンの用途を開示し
ている。米国特許第4,346,107号は老人性および初老期
痴呆とアルツハイメン病（Alzheimer′s disease）に発
生する脳代謝障害に苦しむ患者の処置においてアセチル
カルニチンによる治療が有効であることを開示してい
る。
しかしながら、すでに知られているアセチルL-カルニチ
ンの治療的用途と本発明の医薬組成物を用いる新規な用
途の間に全く関係はない。
ンの治療的用途と本発明の医薬組成物を用いる新規な用
途の間に全く関係はない。
このことはアセチルL-カルニチンの有効性の試験的な生
化学的解釈が説明されている以下の記述によってより明
らかにされる。
化学的解釈が説明されている以下の記述によってより明
らかにされる。
ショック（shock）の特徴は、臨床状態が処置しなけれ
ば一般に致命的である通常ひどい低血圧を伴なう不全な
組織局所灌流（tissue perfusion）に本質的に存在する
ことはよく知られている。ショックは、重大な出血、頭
蓋外傷（cranial trama）、ある種の心筋梗塞や過敏症
反応（anaphylactic reactions）などにおけるような危
険な心不全などの種々の原因によってもたらされる。
ば一般に致命的である通常ひどい低血圧を伴なう不全な
組織局所灌流（tissue perfusion）に本質的に存在する
ことはよく知られている。ショックは、重大な出血、頭
蓋外傷（cranial trama）、ある種の心筋梗塞や過敏症
反応（anaphylactic reactions）などにおけるような危
険な心不全などの種々の原因によってもたらされる。
現在用いられている療法はすべての種類のショック状態
には適用されえないし、かつしばしば不満足なものとな
る。
には適用されえないし、かつしばしば不満足なものとな
る。
一般に、すべてのショック状態において、その療法の趨
勢は血液、血漿、塩類またはグルコース溶液または血漿
補充点滴（plasma substituents infuion）によって血
液量を戻す方法であり、酸素を投与する方法である。
勢は血液、血漿、塩類またはグルコース溶液または血漿
補充点滴（plasma substituents infuion）によって血
液量を戻す方法であり、酸素を投与する方法である。
しかしながら、ひどいショック状態において、前記処置
は効力などを中和する（counteracting）ことすらな
く、通常不充分である。事実、心原性ショックにおい
て、液体の点滴は心臓に負担をかけるだろうし、心臓の
機能はすでに不適切な心筋収縮（contractility）のた
めにひどく障害を受けている。
は効力などを中和する（counteracting）ことすらな
く、通常不充分である。事実、心原性ショックにおい
て、液体の点滴は心臓に負担をかけるだろうし、心臓の
機能はすでに不適切な心筋収縮（contractility）のた
めにひどく障害を受けている。
ノルアドレナリン、アドレナリン、メタラミノール（me
taraminol）、メフェンターミン（mephentermine）のよ
うな血圧を上昇させるために投与される血管収縮剤は、
ショック状態（神経性（neurogenic）ショックを除く）
においてひどい交換神経反射血管収縮（sympathetic re
flex vasoconstriction）がすでに存在するので、投与
により組織局所灌流がさらに悪化することによってでし
ばしば反対の結果をもたらす。
taraminol）、メフェンターミン（mephentermine）のよ
うな血圧を上昇させるために投与される血管収縮剤は、
ショック状態（神経性（neurogenic）ショックを除く）
においてひどい交換神経反射血管収縮（sympathetic re
flex vasoconstriction）がすでに存在するので、投与
により組織局所灌流がさらに悪化することによってでし
ばしば反対の結果をもたらす。
反対に、ドパミン、ドブタミン（dobutamine）、イソプ
ロテレノール、グルカゴンなどのような耐末梢性（peri
pheral resistances）を実質上増加させることなく心臓
変力性（cardiac inotropism）を改善する薬物の投与
は、心原性ショックのばあいにとくに好ましい。
ロテレノール、グルカゴンなどのような耐末梢性（peri
pheral resistances）を実質上増加させることなく心臓
変力性（cardiac inotropism）を改善する薬物の投与
は、心原性ショックのばあいにとくに好ましい。
他方では、あるばあいに、ニトロプランシェート（nitr
oprussiate）およびα−遮断薬のような血管拡張剤の投
与は、組織局所灌流を改善するので都合がよい。
oprussiate）およびα−遮断薬のような血管拡張剤の投
与は、組織局所灌流を改善するので都合がよい。
コルチコステロイド（corticosteroid）はショックの処
置に広く用いられるが、その薬物の有効性を支持し確信
させる証拠はない。
置に広く用いられるが、その薬物の有効性を支持し確信
させる証拠はない。
最近、種々のショックにおけるナロキソン（naloxone）
の有効性も研究されている。ナロキソンは血圧を正常値
に戻す作用があることはわかっていたが、過剰投与誘発
ショック（overdose-induced shock）においては絶対的
に禁忌である。事実、薬物中毒患者へのナロキソン投与
が典型的な禁断症候群を伴うことが知られている。
の有効性も研究されている。ナロキソンは血圧を正常値
に戻す作用があることはわかっていたが、過剰投与誘発
ショック（overdose-induced shock）においては絶対的
に禁忌である。事実、薬物中毒患者へのナロキソン投与
が典型的な禁断症候群を伴うことが知られている。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者は、アセチルL-カルニチンまたはその薬理学的
に許容しうる塩の使用が、ショック状態（体液喪失性、
心原性、外傷性、中毒性および過敏性ショック）、強心
虚脱、急性低血圧（acute hypotension）および呼吸不
全の治療処置においてそれらの原因となる外傷、人因
（psychogenic）、中毒および過剰投与から独立して、
劇的に効果があるという驚くべき事実を見出した。
に許容しうる塩の使用が、ショック状態（体液喪失性、
心原性、外傷性、中毒性および過敏性ショック）、強心
虚脱、急性低血圧（acute hypotension）および呼吸不
全の治療処置においてそれらの原因となる外傷、人因
（psychogenic）、中毒および過剰投与から独立して、
劇的に効果があるという驚くべき事実を見出した。
［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明はアセチルL-カルニチンまたはその薬
理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するショッ
ク状態の治療のための医薬組成物に関する。
理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するショッ
ク状態の治療のための医薬組成物に関する。
実際には、ショック状態の患者にアセチルL-カルニチン
の丸薬（bolus）の３〜5gのこの種の患者の栄養補給に
用いられるグルコース含有溶液に溶解して静脈内ルート
で迅速に投与される。好ましくはアセチルL-カルニチン
の丸薬の投与につづいて、患者にさらに12時間におよぶ
緩徐点滴（slow infusion）によってアセチルL-カルニ
チンの３〜5gが投与される。それゆえ１日の投与量は６
〜10gが有効である。
の丸薬（bolus）の３〜5gのこの種の患者の栄養補給に
用いられるグルコース含有溶液に溶解して静脈内ルート
で迅速に投与される。好ましくはアセチルL-カルニチン
の丸薬の投与につづいて、患者にさらに12時間におよぶ
緩徐点滴（slow infusion）によってアセチルL-カルニ
チンの３〜5gが投与される。それゆえ１日の投与量は６
〜10gが有効である。
またLD50はハツカネズミにおいて、経口ルートで8g/kg
より大、静脈内ルートで1g/kgより大である。
より大、静脈内ルートで1g/kgより大である。
本発明の治療用途の観点から、もっとも適切な医薬組成
物が、非経口ルート（route）で投与しやすく、また単
位投与形態においてアセチルL-カルニチンの約500〜150
0mgと薬理学的に許容しうる賦形剤とからなる組成物で
あることは明白である。
物が、非経口ルート（route）で投与しやすく、また単
位投与形態においてアセチルL-カルニチンの約500〜150
0mgと薬理学的に許容しうる賦形剤とからなる組成物で
あることは明白である。
そのような適切な医薬組成物の例としては、たとえば 凍結乾燥された成分 アセチルL-カルニチン・HCl 586mg（インナーソルト（i
nnersalt）500mgに相当） 溶剤 注射液用の水 5ml からなる注射用バイアル（vial）剤である。
nnersalt）500mgに相当） 溶剤 注射液用の水 5ml からなる注射用バイアル（vial）剤である。
［実施例］ 臨床例のふたつのシリーズの結果を以下に説明する。各
シリーズにおける結果を死亡患者／処置患者の比として
表わす。
シリーズにおける結果を死亡患者／処置患者の比として
表わす。
本発明にしたがって処置されていない患者群および本発
明にしたがって処置された患者群に加えて、L-カルニチ
ンの丸薬で処置された患者群とＬ−カルニチンの丸薬で
処置されついでL-カルニチンの点滴によって処置された
患者群も第１シリーズに含まれている。結果を第２表に
示す。
明にしたがって処置された患者群に加えて、L-カルニチ
ンの丸薬で処置された患者群とＬ−カルニチンの丸薬で
処置されついでL-カルニチンの点滴によって処置された
患者群も第１シリーズに含まれている。結果を第２表に
示す。
この結果はショック状態の回復においてL-カルニチンが
有効でないことを示している。第２シリーズにおける結
果は本発明にしたがって処置されていない群と本発明に
したがって処置された患者群に関するものであり、第３
表に示されている。
有効でないことを示している。第２シリーズにおける結
果は本発明にしたがって処置されていない群と本発明に
したがって処置された患者群に関するものであり、第３
表に示されている。
各群への採用基準（admission criteria）は、 （１）90mmHgより低いまたは患者の正常値の30％より低
い収縮期血圧、 （２）20ml/時より低い尿量、 （３）ひどい代謝性アシドーシス（acidosis）、 （４）虚弱感覚機能（weakened sensorial functions）
である。
い収縮期血圧、 （２）20ml/時より低い尿量、 （３）ひどい代謝性アシドーシス（acidosis）、 （４）虚弱感覚機能（weakened sensorial functions）
である。
また、いずれのシリーズにおいても、本発明にしたがっ
て処置されていない群および本発明にしたがって処置さ
れている群の患者は、年齢35〜55歳で男性と女性の比は
１対１であった。
て処置されていない群および本発明にしたがって処置さ
れている群の患者は、年齢35〜55歳で男性と女性の比は
１対１であった。
本発明にしたがって処置されていない群と処置された群
両方の各患者は以下の第１表に示されるような基礎処置
（basal treatment）を受けている。
両方の各患者は以下の第１表に示されるような基礎処置
（basal treatment）を受けている。
すなわち、本発明にしたがって処置されていない患者は
その基礎処置のみ受けたことになる。
その基礎処置のみ受けたことになる。
静脈血液標本を集中治療部に入れられたすべての該患者
から、処置後の12時間中に３時間間隔で採取した。最終
の標本は本発明にしたがって処置されていない群の患者
からは患者が死亡したため採取できなかった。
から、処置後の12時間中に３時間間隔で採取した。最終
の標本は本発明にしたがって処置されていない群の患者
からは患者が死亡したため採取できなかった。
サクシネート（syccinate）およびフマレート（fumarat
e）のレベルを血漿標本で「血漿中の有機酸の定量抽出
および気液クロマトグラフィー測定法（Quantitative e
xtraction and gas liquid chromatographic determina
tion of organic acids in plasma）」アナリスト（Ana
lyst）1972年、97巻、958〜967頁においてカツマーズ
（Chazmers）らによって開示されている気液クロマトグ
ラフィー測定法手段によって測定した。
e）のレベルを血漿標本で「血漿中の有機酸の定量抽出
および気液クロマトグラフィー測定法（Quantitative e
xtraction and gas liquid chromatographic determina
tion of organic acids in plasma）」アナリスト（Ana
lyst）1972年、97巻、958〜967頁においてカツマーズ
（Chazmers）らによって開示されている気液クロマトグ
ラフィー測定法手段によって測定した。
未処置の患者は血漿中のサクシネートの漸増とそれに伴
うフマレートの減少を示す。逆に、アセチルL-カルニチ
ンで処置された患者はサクシネート濃度を漸減しそして
フマレートの安定した増加を示す。
うフマレートの減少を示す。逆に、アセチルL-カルニチ
ンで処置された患者はサクシネート濃度を漸減しそして
フマレートの安定した増加を示す。
ショック状態を回復することにおけるアセチルL-カルニ
チンの治療有効性は明らかではない。しかしながら、コ
ハク酸デヒドロゲナーゼがショック状態の患者において
抑制されることは試験的に仮説されている。抑制されて
いなければサクシネートの増加およびそれに伴うフマレ
ートの減少はほとんどみられないであろう。おそらくこ
の抑制はミトコンドリア内膜に対する透過性が乏しい代
謝物質（それはミトコンドリアのへんぴな内部に残存す
る）およびオキサロ酢酸の再生（building up）によっ
て生ずる。
チンの治療有効性は明らかではない。しかしながら、コ
ハク酸デヒドロゲナーゼがショック状態の患者において
抑制されることは試験的に仮説されている。抑制されて
いなければサクシネートの増加およびそれに伴うフマレ
ートの減少はほとんどみられないであろう。おそらくこ
の抑制はミトコンドリア内膜に対する透過性が乏しい代
謝物質（それはミトコンドリアのへんぴな内部に残存す
る）およびオキサロ酢酸の再生（building up）によっ
て生ずる。
オキサロ酢酸再生は、アセチル‐CoA（補酵素Ａ）合成
でのグルコースと脂肪酸を抑制する低酸素症誘発的に貧
弱なATPの効用（hypoxia-induced poor ATP availabili
ty）および転換の初期段階で活性化されるATPを必要と
する基質によって生ずる。
でのグルコースと脂肪酸を抑制する低酸素症誘発的に貧
弱なATPの効用（hypoxia-induced poor ATP availabili
ty）および転換の初期段階で活性化されるATPを必要と
する基質によって生ずる。
オキサロ酢酸は、正常状態においては付帯するシトレー
ト（citrate）形成でアセチル‐CoAによって取り除かれ
るがショック状態では蓄積する。アセチルL-カルニチン
の投与によって血漿サクシネートおよびフマレートに生
ずる注目すべき効果からみて、アセチルL-カルニチンは
余分はオキサロ酢酸をつくりかえるアセチル‐CoAに変
えられ、コハク酸デヒドロゲナーゼの活性を回復させ
る。
ト（citrate）形成でアセチル‐CoAによって取り除かれ
るがショック状態では蓄積する。アセチルL-カルニチン
の投与によって血漿サクシネートおよびフマレートに生
ずる注目すべき効果からみて、アセチルL-カルニチンは
余分はオキサロ酢酸をつくりかえるアセチル‐CoAに変
えられ、コハク酸デヒドロゲナーゼの活性を回復させ
る。
Claims (5)
- 【請求項１】アセチルL-カルニチンまたはその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分として含有するショック状態
の治療のための医薬組成物。 - 【請求項２】投与量として３〜5gのアセチルL-カルニチ
ンの丸薬からなる静脈内投与用の特許請求の範囲第１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】前記静脈内投与につづいて投与するため
の、投与量としての３〜5gのアセチルL-カルニチンを含
有する緩徐点滴用の特許請求の範囲第１項または第２項
記載の医薬組成物。 - 【請求項４】丸薬の単位投与形態において、約500〜150
0mgのアセチルL-カルニチンを含有する特許請求の範囲
第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】凍結乾燥された成分 アセチルL-カルニチン・HCl 586mg（インナーソルト500
mg相当） 溶剤 注射液用の水 5ml からなる注射用バイアル剤である特許請求の範囲第４項
記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48663/85A IT1184655B (it) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | Imiego di acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico degli stati di shock |
| IT48663A/85 | 1985-10-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6296423A JPS6296423A (ja) | 1987-05-02 |
| JPH0780765B2 true JPH0780765B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=11267907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61243996A Expired - Lifetime JPH0780765B2 (ja) | 1985-10-14 | 1986-10-14 | ショック状態の治療のための医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4771075A (ja) |
| EP (1) | EP0225856B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780765B2 (ja) |
| AT (1) | ATE85521T1 (ja) |
| DE (1) | DE3687742T2 (ja) |
| ES (1) | ES2043608T3 (ja) |
| GR (1) | GR3007026T3 (ja) |
| IT (1) | IT1184655B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1235153B (it) * | 1988-11-15 | 1992-06-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso dell'acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico della cataratta e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento |
| IT1244636B (it) * | 1991-01-04 | 1994-08-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso dell'acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico del coma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento. |
| US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| IT1254331B (it) * | 1992-04-23 | 1995-09-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica per il trattamento dello shock, particolarmente dello shock cardiogeno e dello shock settico. |
| IT1263004B (it) * | 1992-10-08 | 1996-07-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti. |
| IT1261828B (it) * | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1156769B (it) * | 1978-05-25 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di altri acil derivati della carnitina |
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
| IT1142934B (it) * | 1981-11-06 | 1986-10-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e delle acilcarnitine inferiori nel trattamento terapeutico della patologia delle vene |
| CH655005A5 (it) * | 1983-02-16 | 1986-03-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare. |
-
1985
- 1985-10-14 IT IT48663/85A patent/IT1184655B/it active
-
1986
- 1986-10-06 US US06/915,501 patent/US4771075A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 ES ES86830296T patent/ES2043608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 DE DE8686830296T patent/DE3687742T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-13 EP EP86830296A patent/EP0225856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 AT AT86830296T patent/ATE85521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 JP JP61243996A patent/JPH0780765B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-11 GR GR920402458T patent/GR3007026T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8548663A0 (it) | 1985-10-14 |
| ES2043608T3 (es) | 1994-01-01 |
| EP0225856A2 (en) | 1987-06-16 |
| DE3687742D1 (de) | 1993-03-25 |
| ATE85521T1 (de) | 1993-02-15 |
| IT1184655B (it) | 1987-10-28 |
| EP0225856A3 (en) | 1989-06-07 |
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