DE3788533T2

DE3788533T2 - Vollständiges System zur Glucose-Überwachung mit einem einpflanzbaren Sensormodul zur Fernmessung.

Info

Publication number: DE3788533T2
Application number: DE87303993T
Authority: DE
Inventors: Jon C Armour; David A Gough; Joseph Y Lucisano; Brian D Mckean
Original assignee: University of California Berkeley
Current assignee: University of California Berkeley
Priority date: 1986-05-06
Filing date: 1987-05-05
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2007-05-06
Also published as: CA1259657A; EP0245073A3; JP2620236B2; DE3788533D1; JPS6323647A; EP0245073A2; ATE99052T1; EP0245073B1; US4703756A

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Glucose-Überwachung mittels eines einpflanzbaren Sensormoduls mit der Möglichkeit einer Fernmessung durch die Haut.
Diabetes mellitus wird mit Insulininjektionen behandelt, um der Unfähigkeit der Bauchspeicheldrüse, als Antwort auf erhöhte Glucosepegel Insulin herzustellen und abzusondern, zu begegnen. Damit diese Behandlung erfolgreich ist, muß man in der Lage sein, die Glucosekonzentration im Körper zu überwachen, um so die richtige Menge und richtige Verabreichungszeit für das Insulin zu bestimmen. Dies erfordert eine Einrichtung zum Messen von Glucosepegeln im Körper. Es wurde deshalb beträchtliche Forschung betrieben, um einen wirksamen einpflanzbaren Glucosesensor zu entwickeln.
Eine beträchtliche Anzahl von einpflanzbaren Glucosesensoren sind in der sogenannten "Enzymelektrode" vorerwähnt. Die Enzymelektrode besteht aus einem immobilisierten Enzym, das eine Glucose und Sauerstoff einschließende chemische Reaktion katalysiert, die ohne weiteres überwachbar ist. Allgemein schließt die enzymatische Reaktion die katalytische Umwandlung von Glucose in Gluconsäure unter gleichzeitigem Verbrauch von Sauerstoff ein. Das für diese Reaktion verantwortliche Enzym ist die Glucose-Oxidase. Die Abnahme von Sauerstoff wird von einer amperometrischen Sauerstoffelektrode gemessen.
Mehrere einpflanzbare Glucosesensoren sind zur Zeit erhältlich. Zum Beispiel beschreiben Bessman et al. in der US-PS 4 431 004 ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen des Glucosegehalts durch Messen des absoluten Sauerstoffkonzentrationspegels im Blut und Korrigieren der den Glucosegehalt anzeigenden ausgegebenen Differentialmessung entsprechend dem absoluten Sauerstoffpegel. Zusätzlich gleicht die Vorrichtung von Bessman et al. Temperaturfluktuationen im Körper durch einen Thermistor im Elektrosystem aus. Die US-PS 4 458 686 von Clark beschreibt ein Unterhaut-Verfahren zur Messung von Glucose in Körperflüssigkeiten. Glucose-Oxidase wird unter die Haut injiziert, wo es mit Glucose reagiert und bei diesem Prozeß Sauerstoff verbraucht. Die resultierende Abnahme von Sauerstoff wird von einer auf oder neben der Injektionsstelle plazierten, durch die Haut wirksamen Elektrode gemessen. Die Nebenprodukte der katalytischen Reaktion, Gluconsäure und Wasserstoffperoxid, diffundieren von der Stelle weg und werden dann vom Blutstrom entfernt.
Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten einpflanzbaren Glucosesensoren existieren mehrere Einrichtungen, die zum Detektieren von Glucose in vitro geeignet sind, aber ernsthaften Einschränkungen bei einer Verwendung in vivo unterliegen. So beschreiben z. B. Hicks et al. in der US-PS 3 542 662 ein Doppelelektrodensystem mit einer enzymhaltigen Membran, die zwischen einem flüssigen tropfenförmigen Untersuchungsmaterial und einer ersten Sauerstoffsensorelektrode angeordnet ist, und mit einer ähnlichen, nicht enzymhaltigen Membran, die zwischen einer Flüssigkeit und einer zweiten Referenzelektrode angeordnet ist. Sauerstoff diffundiert durch die enzymhaltige Membran und wird in einer von Glucose-Oxidase katalysierten gleichmolaren Reaktion mit Glucose verbraucht. Folglich steht kein Sauerstoff zur Detektion durch die Sauerstoffsensorelektrode zur Verfügung.
Die zweite Sauerstoffsensorelektrode mißt die bei Abwesenheit der enzymkatalysierten Reaktion herrschende Sauerstoffkonzentration. Die Differenz der von den beiden Elektroden detektierten Sauerstoffpegel ist somit proportional zur Glucosekonzentration. Während dieser Sensor in vitro ausreichend arbeitet, ist die Einrichtung in vivo nicht zuverlässig, da sie in sauerstoffarmen Umgebungen nicht angemessen funktioniert.
Die GB-Anmeldung 1 394 171 offenbart eine aus zwei in einer permeablen Membran untergebrachten Elektroden bestehende "Brennstoffzelle" zur Verwendung bei in vivo- und in vitro-Prozeduren, um Glucosepegel zu testen. Da jedoch die aufnehmende Membran eine relativ freie Durchlässigkeit für Sauerstoff, Wasser und Glucose im Verhältnis zur jeweiligen Umgebungskonzentration gestattet, benötigt die Brennstoffzelle einen relativ großen Vorrat an Sauerstoff, um genaue Messungen durchführen zu können. Folglich funktioniert die Zelle in sauerstoffarmen Umgebungen nicht angemessen.
Gegenwärtig existiert kein einpflanzbarer Glucosesensor, der zum Detektieren von Glucose in Körperregionen geeignet ist, in denen die Sauerstoffkonzentrationen niedriger sind als die Glocusekonzentrationen. Jedoch sind Fisher und Abel in "A Membrane Combination for Implantable Glucose Sensors, Measurements in Undiluted Biological Fluids" (Trans.Am.Soc.Artif. Intern.Organs Volume XXVIII, 1982) das Problem angegangen, indem sie einen Sauerstoffelektrodensensor herstellen, um dessen Arbeitsfläche herum eine mit einer Enzymschicht in Kontakt stehende hydrophobe Schicht angeordnet ist. Die hydrophobe Schicht weist ein kleines Loch auf, das mit dem Sauerstoffelektrodensensor unter ihm ausgerichtet ist, um einen vorwiegenden Zugang von Glucose zum Kontaktieren der Enzymschicht direkt oberhalb der Sauerstoffelektrode zu gestatten. Die hydrophobe Schicht besteht aus Material, das vorwiegend sauerstoffdurchlässig, aber nicht glucosedurchlässig ist. Sauerstoff diffundiert somit in die Enzymschicht an allen Stellen der Oberfläche der hydrophoben Schicht, wohingegen Glucose nur durch das Loch in der hydrophoben Schicht diffundiert. Während diese Ausführung in wirkungsvoller Weise einen stöchiometrischen Überschuß von Sauerstoff gegenüber Glucose in einem Abschnitt der Enzymschicht aufbaut, hat sie einige unattraktive Eigenschaften. Erstens wird die zur Einwirkung auf die durch das kleine Loch eintretende Glucose vorhandene kleine Menge von Enzymen dazu neigen, in einer relativ kurzen Zeit inaktiviert zu sein. Darüber hinaus ist der Bereich der detektierbaren Glucosekonzentrationen eng, da der Glucoseeintritt auf ein Loch in der hydrophoben Membran beschränkt ist.
Eine zusätzliche wünschenswerte Eigenschaft eines Glucoseüberwachungssystems wie es zur Zeit nicht erhältlich ist, ist eine Möglichkeit der Fernübertragung, die durch die Haut hindurch für die Glucosepegel im Körper relevante Daten an einen zur kontinuierlichen Überwachung des Zustandes des Benutzers fähigen Apparat außerhalb des Körpers übertragen würde.
Durch die Haut übermittelnde Fernübertragungssysteme mit einpflanzbaren Elektrodenmodulen sind im Stand der Technik bekannt. So sind z. B. Schrittmacher erhältlich, die, wenn sie eingepflanzt und mit dem Herz verbunden sind, elektrokardiale Aktivitäten mittels an den Schrittmacher angeschlossener Elektroden überwachen können. Die Elektroden funktionieren als Elektropotential-Sensoren, und der Schrittmacher beinhaltet eine Schnittstellenschaltung, die die Sensorsignale zwischenspeichert, formatiert und die formatierten Signale mittels eines bidirektionalen Hochfrequenz-Datenübertragungsglieds an ein externes Übertragungsmodul übermittelt. Die fernübertragenen Signale werden von dem externen Modul überwacht und verarbeitet.
Des weiteren ist aus dem Stand der Technik bekannt, ein Auslösen von zwei oder mehr Funktionen in eingepflanzten Einrichtungen vorzusehen. Zum Beispiel können eingepflanzte Schrittmacher programmiert werden, die Elektrodenfunktion von passivem elektrokardialen Überwachen auf aktive elektrische Stimulierung umzuschalten. Das Umschalten der Funktion kann mittels eines Befehls durchgeführt werden, der von dem externen Modul über das Hochfrequenzglied zu der eingepflanzten Einrichtung übermittelt wird. Programmierbare Schaltkreise in der eingepflanzten Einrichtung ändern die Elektrodenfunktion in Abhängigkeit von den Befehlen. Vgl. diesbezüglich US-PS 4 550 732 von Batty, jr. et al. und US-PS 4 571 489 von Slocum et al.
Jedoch gibt es gegenwärtig keine Systeme, die Mittel zum Überwachen physiochemischer Prozesse im Körper durch die Haut hindurch beinhalten. Solche Systeme wären in dem vorstehend erwähnten Beispiel der Glucoseüberwachung sehr nützlich.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wird ein einpflanzbares elektrochemisches System zur Glucoseüberwachung beschrieben, das in Körpergeweben oder -flüssigkeiten mit unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen funktioniert und das ein Messen von Glucose darin über einen Bereich von Konzentrationen erlaubt. Das System verwendet zwei in Tandemanordnung in einem Gehäuse befindliche Sauerstoffsensoren. Der erste Sauerstoffsensor ist unverändert und ist hinter dem zweiten Sauerstoffsensor angeordnet. Der zweite Sauerstoffsensor steht in Kontakt mit Glucose-Oxidase in einer damit getränkten Membran, die um den Sensor herum angeordnet ist. Beide Sauerstoffsensoren sind in das Gehäuse eingelassen und stehen mit Körperflüssigkeiten in Verbindung, wobei sie eine Differenz des Sauerstoffgehalts in den Körperflüssigkeiten messen. Das Gehäuse ist mit einem elektronischen Schaltkreis verbunden, der mittels eines Übertragungswegs mit einer externen Einheit außerhalb des Körpers verbunden ist. Die differentielle Sauerstoffmessung wird verstärkt und dann von dem Schaltkreis an die externe Einheit übermittelt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Im folgenden wird Bezug genommen auf die Zeichnungen, die unterschiedliche Ausführungsformen der Erfindung darstellen, wobei:
Fig. 1 die Darstellung eines Sauerstoffsensors ist;
Fig. 2 die vergrößerte Darstellung des in Fig. 1 gezeigten Sauerstoffsensors ist;
Fig. 3 erste und zweite in einem Katheter angeordnete Sauerstoffsensoren veranschaulicht;
Fig. 4 den zweiten in dem Katheter angeordneten und in dessen Spitze eingelassenen Sauerstoffsensor schematisch darstellt und die Anwesenheit einer den Elektrodenfühlabschnitt des Sensors umgebenden Glucose-Oxidase-Membran erkennen läßt;
Fig. 5 eine zweite Ausführungsform zeigt, in welcher der erste und der zweite Sauerstoffsensor in einem Zweikanalkatheter angeordnet sind;
Fig. 6 ein die elektronische Schnittstelle der Erfindung darstellendes Blockdiagramm ist;
Fig. 7 die Darstellung von zusammengesetzter innerer Elektronik ist, die mit einem Sauerstoffsensoren enthaltenden Katheter verbunden ist;
Fig. 8 ein Flußdiagramm ist, das eine von der Elektronik der Fig. 6 durchgeführte Meßsequenz darstellt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Es ist wichtig festzuhalten, daß die vorliegende Erfindung zwar in der Anwendung zum Bestimmen von Glucosekonzentrationen in Körperflüssigkeiten, insbesondere Flüssigkeiten mit einem großen stöchiometrischen Überschuß von Glucose gegenüber Sauerstoff, beschrieben wird, daß aber das hierin beschriebene Überwachungssystem nicht auf eine Bestimmung von Glucose und Sauerstoff beschränkt ist. Tatsächlich ist für den Fachmann leicht zu erkennen, daß es auch zum Detektieren anderer Moleküle einfach verwendbar ist, wie Aminosäuren, Lactaten, Ammoniak oder anderen üblicherweise in Körperflüssigkeiten gefundenen Molekülen, die Substrate für Oxidase-Enzyme darstellen und die die Gegenwart von Gasen benötigen, um eine enzymatische Umwandlung zu durchlaufen. Es wird ebenfalls erkannt, daß das System ohne weiteres zum Überwachen von Substanzen in Bioreaktorbehältern oder ähnlichen Umgebungen verwendet werden kann.
Das zur Einpflanzung geeignete Glucoseüberwachungssystem wird nun mit Bezug auf die Figuren beschrieben. Es umfaßt ein Gehäuse mit zwei darin angeordneten Sauerstoffsensoren. Fig. 1 und 2 zeigen die Sauerstoffsensoren (10, 12), während Fig. 3 die Sensoren im Gehäuse (14) angeordnet zeigt. Das bevorzugte Gehäuse ist ein Katheter, da es eine einfache Einpflanzung der Einrichtung erlaubt. Überdies ist ein Katheter wünschenswert, das aus einem Material hergestellt ist, das für Sauerstoff durchlässig und für Glucose relativ undurchlässig ist. Da die Umwandlung von Glucose zu Gluconsäure durch diejenige Chemikalie, Glucose oder Sauerstoff, eingeschränkt wird, die in niedrigster Konzentration vorhanden ist, muß Sauerstoff wenigstens stöchiometrisch gleichwertig zu Glucose in dem Enzymbereich vorhanden sein, damit die Einrichtung über einen breiten Bereich von Glucosekonzentrationen angemessen funktioniert. Mit einem Katheter, das die Eintrittsrate von Glucose stört, jedoch Zugang von Sauerstoff zum Inneren des Katheters gestattet, ist demnach ein effektives Mittel zum Variieren der Sauerstoffkonzentration relativ zur Glucosekonzentration bereitgestellt.
Die zwei in dem in Fig. 3 gezeigten Gehäuse (14) angeordneten Sauerstoffsensoren (16, 18) üben eine Tandembeziehung aus, und beide Sensoren sind in der Spitze (19) des Katheters eingelassen. Der erste Sauerstoffsensor (16) ist unverändert und ist hinter dem zweiten Sauerstoffsensor (18) angeordnet. Der erste Sauerstoffsensor (16) mißt den Umgebungssauerstoff während der zweite Sensor (18) einen niedrigeren Sauerstoffpegel mißt, der aus dem Verbrauch von Sauerstoff bei der Oxidation von Glucose in der nachfolgend beschriebenen enzymatischen Reaktion herrührt. Fig. 4 zeigt auf, daß der Sauerstoffsensor zum Detektieren von glucoseabhängigen Sauerstoffpegeln, z. B. Sensor (18), eine um seine Arbeitsabschnitte herum angeordnete Gelatineschicht (22) oder Membran aus hydrophilem Material aufweist, um eine durch die Oxidation vom Glucose verursachte Abnahme von Sauerstoff zu erkennen. Diese Schicht steht in Kontakt mit dem Arbeitselektrodenabschnitt des Sauerstoffsensors. In dem Gelatinematerial (22), oder ihm zugeordnet, ist ein Enzym, Glucose- Oxidase, und wahlweise ein zweites Enzym, Katalase. Letzteres ist nützlich beim Aufspalten von bei der Oxidation von Glucose erzeugtem Wasserstoffperoxid. Katalase katalysiert die folgende Reaktion:
Wasserstoffperoxid → Sauerstoff + Wasser.
Der Sensor (16), der sauerstoffunabhängig von Glucosekonzentrationen mißt, kann eine ähnliche Membran um seine Arbeitsfläche aufweisen, die jedoch keine Glucose-Oxidase oder Katalase enthält.
Zur Herstellung der Gelatineschicht (22) geeignete Materialien umfassen Polyacrylamid-Gels, Glutaraldehyd-vernetzte Proteine, insbesondere Collagen oder Albumin, Polyhydroxyethyl-Methacrylate und ihre Derivate, sowie weitere hydrophile Polymere und Kopolymere. Die Schicht kann auch aus vernetzter Glucose-Oxidase oder anderen Enzymen mit chemisch vernetzenden Reagenzien aufgebaut sein. Die zur Herstellung der Gelatineschicht verwendeten Materialien und Verfahren sind in der US-PS 4 484 987 beschrieben, die durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird.
Es ist wichtig festzustellen, daß die Empfindlichkeit und Ansprechzeit des einpflanzbaren Überwachungssystems einfach durch Variieren der Größe des Elektrodenoberflächenabschnitts des zweiten Sauerstoffsensors als auch der Dicke der den Sensor umgebenden hydrophilen Membran (22) geändert werden kann. Darüber hinaus zeigt Fig. 4, daß eine Schicht (22) mit Glucose-Oxidase enthaltendem Material vor der hydrophoben Schicht (24) als auch um sie herum angeordnet sein kann, was dem Benutzer erlaubt, die Empfindlichkeit und Ansprechzeit des Systems in Abhängigkeit von den Sauerstoff- und Glucoseumgebungen, in welche es eingepflanzt ist, zu optimieren.
Fig. 2 zeigt, daß die Sauerstoffsensoren (12) eine Drei-Elektrodengestaltung aufweisen, mit einer Arbeitselektrode (26), einer Gegenelektrode (28) und einer Referenzelektrode (30). Die Arbeits- und Gegenelektroden (26 und 28) sind jeweils aus einem Edelmetall hergestellt, während die Referenzelektrode (30) eine Standard-Silber/Silberchlorid-Elektrode sein kann. Die Elektrodenanordnung ist in ein elektrisch isolierendes Material (32), wie Glas, Epoxyd u. a. eingebaut, jedoch mit einer freiliegenden Arbeitsfläche. Die freiliegenden Abschnitte der drei Elektroden sind so angeordnet, daß direkter physischer Kontakt zwischen ihnen vermieden wird; zusätzlich können sie abgeschirmt sein. Zum wahlweisen Abschirmen der Elektroden sind Hohlfasern (34) geeignet. Alternativ dazu kann die Elektrodenanordnung mit einem Hydratgel o. ä., insbesondere Poly(2-Hydroxy-Ethylmethacrylat) beschichtet werden, um so eine wäßrige Umgebung für eine elektrolytische Verbindung bereitzustellen. Schließlich kann die Elektrode mit einem hydrophoben Polymer (so wie 20) beschichtet werden, um polaren gelösten Stoffen den Zugang zur Elektrode zu verwehren.
Wie vorstehend festgestellt, weist der zweite Sauerstoffsensor, z. B. (18) der Fig. 4, eine hydrophobe Membran auf, die für Sauerstoff durchlässig, für Glucose aber relativ undurchlässig ist. Zusätzlich dazu, Glucose-Oxidase zu enthalten, hat die Membran ähnliche Durchlässigkeitseigenschaften wie die für das Katheder (14) beschriebene. D.h., sie hemmt die Eintrittsrate von Glucose, aber nicht von Sauerstoff zum Arbeitsabschnitt der Sensorelektroden. Dadurch steigt die Sauerstoffkonzentration im Vergleich zur Glucosekonzentration wirksam an, wodurch adäquate Enzymsubstrate sichergestellt sind. Wie vorstehend schon darauf hingewiesen wurde, kann der erste Sauerstoffsensor, z. B. (16) der Fig. 2, in Abhängigkeit von den relativen Konzentrationen von Sauerstoff und Glucose, in welche das Überwachungssystem eingepflanzt ist, wahlweise eine hydrophobe Membran um die drei Elektrodenanordnungen herum haben. Der Grund dafür, in einigen Fällen die hydrophobe Membran um die erste Elektrode zu haben, ist, daß sie zusätzlich zum wirksamen Anheben der zu den Elektroden zugänglichen Sauerstoffkonzentration auch als eine Schwelle für Verunreinigungen wirkt, die die Sauerstoffdetektion an entweder dem ersten oder zweiten Sensor stören kann.
Die dem zweiten Sensor, und vielleicht dem ersten Sensor, zugeordnete hydrophobe Membran ist aus sauerstoffdurchlässigem Material hergestellt, wie Polydimethylsiloxanen, Polymeren von Tetrafluorethylen oder dessen Fluor-Chlor-Analoga allein oder als Kopolymere mit Ethylen oder Propylen, Polyethylen, Polypropylen, Zelluloseacetat u. a. sauerstoffbeständigen polymeren Materialien. Das Verfahren zur Herstellung der Membran als auch ihre physikalischen Eigenschaften sind in der US-PS 4 484 987 beschrieben.
Die Drei-Elektrodenanordnungen sowohl des ersten als auch des zweiten Sauerstoffsensors stehen über an den Elektroden angebrachte Leitungsdrähte mit einer eingepflanzten Fernübertragungselektronik in Verbindung.
Eine zweite Ausführungsform des Erfindungsgegenstandes ist in Fig. 5 gezeigt. Die in Fig. 2 gezeigte Sensorbauart und die anderen vorstehend beschriebenen Materialien werden hier vorzugsweise verwendet. Jedoch sind der erste (36) und zweite (38) Sauerstoffsensor in einem Zweikanalkatheter (40) anstatt in einem Einkanalkatheter angeordnet. In dieser Ausführungsform sind der erste (36) und zweite (38) Sauerstoffsensor im wesentlichen parallel beabstandet zueinander angeordnet. Eine hydrophile Membran (42), die wie vorstehend beschrieben Glucose- Oxidase enthält, ist um den aktiven Füllabschnitt des zweiten Sauerstoffsensors (38) und in Verbindung mit der um die Drei- Elektrodenanordnung befindliche hydrophobe Schicht (41) angeordnet. Der wie vorstehend für das Einkanalkatheder beschriebene erste Sauerstoffsensor (36) kann wahlweise eine hydrophobe Membran um die Drei-Elektrodenanordnung herum aufweisen. Wird das Zweikanalkatheter (40) in einen Bereich des Körpers eingepflanzt, in dem es wahrscheinlich auf Zellreste oder auf die Gegenwart von Substanzen, die die Sauerstoffdetektion beeinträchtigen, trifft, so kann vorteilhafterweise eine hydrophobe Membran (44) um den ersten Sauerstoffsensor angebracht werden, die Substanzen wirksam davon abhält, die Elektrodenanordnung des Sensors zu berühren.
In Verbindung mit den vor stehend beschriebenen Sensoren wird elektronische Verarbeitung und Fernübertragung eingesetzt, die dazu dienlich ist, die von den Sensoren erzeugten elektrischen Signale zwischenzuspeichern, die Sensorsignale für die Übermittlung zu verarbeiten und die zwischengespeicherten, verarbeiteten Signale über ein Fernübertragungsglied an eine externe Überwachungseinheit zu übermitteln. Die für das Zwischenspeichern, Verarbeiten und die Fernübertragungsfunktionen notwendige Elektronik ist in Fig. 6 dargestellt. In Fig. 6 ist die das Innere und Äußere des Körpers trennende Hautbarriere mit dem Bezugszeichen (80) bezeichnet. Ein Satz interner Elektronik (82) ist links von der Hautbarriere dargestellt. Es versteht sich, daß die interne Elektronik in einem unter die Haut eines Körpers eingepflanzten Modul beinhaltet ist. Es versteht sich weiter, daß die interne Elektronik mit einem vorstehend beschriebene Sauerstoffsensoren enthaltenden Katheter verbunden ist. Rechts von der Schranke (80), außerhalb des Körpers, in welchen die interne Elektronik (82) eingepflanzt ist, befindet sich eine externe Einheit (84).
Bezüglich der Elektronik (82), die zur Sauerstoff- und Glucoseüberwachung in einen Körper eingepflanzt ist, ist klar, daß die eigentliche physische Umsetzung der zu beschreibenden elektronischen Funktionen mittels gut bekannter Techniken der Hybridisierung und Miniaturisierung realisiert werden kann. Es wird somit vorausgesetzt, daß die interne Elektronik (82) in einer Miniaturgröße hergestellt werden kann, die zur Aufnahme in einem nachfolgend beschriebenen Modul zum Einpflanzen in einen Körper geeignet ist. Die interne Elektronik (82) umfaßt ein Paar Potentiostatverstärker A (86 und 87), die zum Beibehalten eines gesetzten Potentials zwischen einem Paar Elektroden und zum Messen eines von einem der Elektrodenpaare nach dem Setzen des Potentials erzeugten Stroms brauchbar sind. Die innere Elektronik umfaßt weiterhin einen Analogmultiplexer MUX (89), eine Zeitgeber- und Steuereinheit TCU (91), eine Batterie (93), einen hochqualitativen Spannungsregler Vr (94), einen spannungsgesteuerten Oszillator VCO (96), einen HF-Sender XMT (98) und eine Antenne (99). Der TCU (91) ist ein magnetgesteuerter Reed-Schalter (101) zugeordnet, der eine von drei möglichen Funktionsarten der eingepflanzten Elektronik auswählt.
Potentiostatverstärker (wie 86 und 87) sind im Stand der Technik gut bekannt und eine Beschreibung eines Verstärkers wird für eine Beschreibung von beiden ausreichen. Mit Bezug auf den Potentiostatverstärker (86) sind drei Eingangsleitungen vorgesehen, von denen jede zu einer Elektrode führt und die mit (102, 103 bzw. 104) bezeichnet sind. Die Eingangsleitung (102) ist an eine Arbeitselektrode angeschlossen, die mit einem wie vorstehend beschriebenen Sensor verbunden ist. Die Leitung (103) ist mit einer Referenzelektrode verbunden, während die Leitung (104) mit einer Gegenelektrode verbunden ist. Wie bekannt, stellt die Arbeitselektrode einen Strom mit einer Amplitude bereit, die dem chemischen Prozeß entspricht, der durch den an sie angeschlossenen Sensor katalysiert wird. Die Referenzelektrode stellt eine kalibrierte Referenzspannung zum Betrieb des Verstärkers (86) bereit, während die Gegenelektrode einen Rücklaufpfad darstellt, im wesentlichen der Massenleitung des Verstärkers (86) entsprechend. Wie bekannt, kann der Verstärker (86) bis zu drei Signale bereitstellen, die jeweils auf einer der Ausgangssignalleitungen (106, 107 und 108) bereitgestellt werden. Die Verstärkungstätigkeit des Verstärkers (68) ist im wesentlichen die eines Stromspannungsverstärkers, dessen Funktionsweise im Stand der Technik gut bekannt ist. Die Verstärkungstätigkeit konvertiert den Signalstrom von der Arbeitselektrode auf Leitung (102) in einen verstärkten Spannungswert. Dieser Wert wird auf der Signalleitung (106) bereitgestellt. Zusätzlich hat der Potentiostatverstärker (86) die Fähigkeit, die Referenzspannung auf Signalleitung (103), die von der Referenzelektrode erzeugt wird, bereitzustellen. Dieser Spannungswert wird auf der Signalleitung (107) bereitgestellt. Schließlich hat der Verstärker die Fähigkeit, auf der Signalausgangsleitung (108) die zwischen den Signalleitungen (102 und 103) gemessene Differenzspannung bereitzustellen. Der Verstärker (86) hat auch eine zweistufige Verstärkungscharakteristik. Diesbezüglich kann der bei der Konversion des Arbeitselektrodenstrom zu der Spannung auf Signalleitung (106) verwendete Verstärkungsgrad einen von zwei Werten annehmen, abhängig vom Signaleingang am Verstärkungsauswahlanschluß G des Verstärkers (86). Dieses Signal wird als ein Steuerungsausgabesignal von der TCU (91) bereitgestellt. In der bevorzugten Ausführungsform beträgt die zweite Verstärkungscharakteristik des Verstärkers (86) das 10fache des Wertes der ersten Verstärkungscharakteristik. Wird das Signal an dem Verstärkungsauswahlanschluß also vom niedrigen zum hohen Wert umgeschaltet, so wird die Amplitude der Signalleitung (106) um einen Faktor von 10 vergrößert.
Zur Klarstellung für die nachfolgenden Ausführungen ist die verstärkte Spannung auf Signalleitung (106) als VA bezeichnet (für "amplified voltage"), die Spannung auf Signalleitung (107) als Vref bezeichnet, während das Signal auf der Signallinie (108) das mnemonische VW hat.
Der Potentiostatverstärker (87) ist identisch mit dem Verstärker (86), mit der Ausnahme, daß die Arbeits- und Referenzleitungen mit Elektroden verbunden sind, die sich von den an die entsprechenden Leitungen des Verstärkers (86) angeschlossenen Elektroden unterscheiden. Der Verstärker (87) ist jedoch ebenfalls an die Gegenelektrode angeschlossen, die mit dem Verstärker (86) verbunden ist. In der bevorzugten Ausführungsform sind die an die Verstärker (86 und 87) angeschlossenen Elektroden wie vorstehend beschrieben unterschiedlich. Z.B. kann also die Arbeitselektrode des Verstärkers (86) aus einem nicht katalysierten Sauerstoffsensor des vorstehend beschriebenen Typs bestehen, während die Arbeitselektrode des Verstärkers (87) aus einem enzymhaltigen Sauerstoffsensor des vor stehend beschriebenen Typs bestehen kann. Wie bekannt ist, kann der überwachte Prozeß quantifiziert werden, indem die Differenz der von den Arbeitselektroden erzeugten Ströme verarbeitet wird. Die Hauptaufgabe der internen Elektronik (82) ist es demnach, die Arbeitselektrodenströme in Signale zu verwandeln, die zur Übertragung durch die Hautbarriere (80) zur externen Einheit (84) geeignet sind. Die externe Einheit (84) mißt die Differenz und stellt eine sichtbare Anzeige der Messung bereit.
Um die Beschreibung der Verstärkungsfunktionen des Verstärkers (87) abzuschließen, ist ein verstärktes Spannungssignal, das den Strom an der mit dem Verstärker (87) verbundenen Arbeitselektrode darstellt, auf Signalleitung (110) bereitgestellt, der Referenzspannungswert auf Signalleitung (111), und die zwischen den Arbeits- und Referenzelektroden gemessene Differenzspannung wird auf Signalleitung (112) ausgegeben.
Die Ausgangssignalleitungen der Verstärker (86) und (87) sind an den MUX (89) angeschlossen, der aus einem konventionellen Analogmultiplexer mit einer Vielzahl von Anschlüssen I&sub0; bis I&sub9;, einem Eingangsauswahlanschlußfeld SEL und einem Ausgangsanschluß O besteht. Der Ausgangsanschluß ist mit einer Ausgangssignalleitung (114) verbunden. Die Auswahl eines Eingangsanschlusses, der mit dem Ausgangsanschluß O zu verbinden ist, wird konventionellerweise durch das von dem SEL-Anschluß des MUX (89) bereitgestellte Signal bestimmt.
Die TCU (91) setzt sich zusammen aus einer konventionellen digitalen Zeitgeber- und Steuerschaltung und weist die Hauptfunktionen auf, den Verstärkungsfaktor (86 und 87) zu bestimmen sowie die Auswahl eines Eingangsanschluß. Die TCU (91) kann z. B. ein konventionelles programmiertes Logikfeld PLA oder andere programmierbare Schaltkreise, die dazu programmiert sind, eine vorgegebene Zustandssequenz wiederholt zu durchlaufen, umfassen, die die Durchführung aller möglichen Kombinationen von Verstärkungsfaktoren und Eingangsanschlußauswahlen während eines Durchlaufs eines Hauptzyklus bewirkt. Zusätzlich ist die TCU (91) so konfiguriert, daß sie abhängig von den Signalen des magnetischen Reed-Schalters (101) in zwei oder mehr Betriebsarten läuft. Der magnetische Reed-Schalter (101) ist herkömmlich und umfaßt einen magnetisch betätigten Schalter, der in nächster Nähe zu der Hautbarriere (80) eingepflanzt ist, wo seine Kontaktkonfiguration durch den Einfluß eines in nächste Nähe zu dem Schalter gebrachten Magnets gesetzt wird, wobei sich das magnetische Feld zum Betätigen des Schalters durch die Hautbarriere (80) erstreckt. Eine solche Anordnung ist herkömmlich und zu ihrem Verständnis wird auf die US-PS 4 361 153 verwiesen.
Ebenfalls in den MUX (89) eingegeben wird die positive Elektrode (als V&sbplus; bezeichnet) der Batterie (93) und der Ausgangsanschluß (Vreg) des Hochpräzisions-Spannungsreglers (94). Ein herkömmlicher Thermistor (113) ist an einen Eingangsanschluß des MUX (89) angeschlossen, um eine Anzeige der internen Körpertemperatur bereitzustellen. Schließlich ist auch eine Verbindung zwischen der Gegenelektrode und dem MUX (89) vorgesehen.
Die Ausgangssignalleitung (114) des MUX (89) wird dem VCO (96) zugeführt, dessen Ausgang wiederum an den Sender (98) angeschlossen ist. Wie üblich legt die am Ausgangsanschluß herrschende Spannung, die über Signalleitung (114) an den VCO (96) geleitet wird, die Oszillationsfrequenz des VCO (96) fest. Die einstellbare Frequenz des VCO (96) wird benutzt, um einen von dem Sender (98) ausgegebenen HF-Träger zu modulieren, der mittels der Antenne (99) durch die Hautbarriere (80) gesendet wird. Der HF-Sender und der VCO werden von einem Steuerausgang der TCU (91) durchgeschaltet, um die von der internen Elektronik (82) verbrauchte Leistung zu reduzieren.
Die Elektronik der externen Einheit (84) umfaßt eine Empfängerantenne (120), die mit einem HF-Empfänger RX (122) verbunden ist, der den Träger detektiert und demoduliert, der von dem in dem eingepflanzten Modul beinhalteten Sender (98) übermittelt wird. Das von dem RX (122) erzeugte demodulierte Signal wird in einen konventionellen Prozessor (124) eingespeist, der das demodulierte Signal in ein Ausgangssignal verwandelt, das geeignet ist, eine Ausgabedruckeinrichtung zu treiben. Die Ausgabedruckeinrichtung kann z. B. einen Rekorder (126) umfassen, der konfiguriert ist, die Amplitudenabweichungen eines Stroms I über der Zeit aufzunehmen.
Eine schematische Darstellung der physischen Verwirklichung des einpflanzbaren Teils eines elektrochemischen Systems der Erfindung ist in Fig. 7 dargestellt. Die interne Elektronik (82) ist in einem biologisch verträglichen Harz versiegelt, welches für Feuchtigkeit undurchlässig ist und als glatte Kapsel (125) mit einem abgerundeten Profil ausgebildet ist, um die Verwendung als einpflanzbares Einsatzteil zu erleichtern. Aus der Kapsel sind Leitungen herausgeführt, die die Verbindung mit einem Sensorkatheter (126) und der Antenne (128) gestatten. Die Lithiumzelle ist in der Elektronikkapsel beinhaltet.
Das Kommunikationsschema kann üblicherweise konvertiert werden, um ein Infrarot- oder passives HF-Glied zu gestatten. Wie bekannt ist, sind dies typische Nahbereichssysteme. Jedoch würde ein Infrarot-Glied theoretisch eine viel höhere Datenbandbreite erlauben, als es mit einem passiven HF-Glied möglich wäre. Ein konventionelles passives Glied kann ein induktives Kommunikationsschema erfordern, das auf der Erzeugung eines von dem Sender (98) modulierten starken magnetischen Felds aufbaut. Es ist für den Fachmann klar ersichtlich, daß ein solches passives HF- Schema ein entsprechendes Abschirmen der Elektronik (82) als auch Abschirmen und Filtern der Elektrodenleitungen erfordert.
Das Durchdringen der Feuchtigkeitsschranken, welche die sich zwischen den Sensoren und Verstärkern erstreckenden Leitungen umgeben, durch Elektrolyte, kann Kriechwege für elektrische Signale zwischen den Leitungen erzeugen. Eine besonders schwächende Situation tritt auf, wenn ein solcher Kriechweg den Strom von einer Elektrodenleitung zu einer anderen überbrückt. Da sehr niedrige Strompegel geleitet werden, kann jeder Fehler bedeutsam sein. Ein anderer unerwünschter Effekt wäre eine Stromleitung zwischen der Referenzelektrode und entweder der Arbeits- oder Gegenelektrode. Um derartige Probleme aufzudecken, so daß entsprechende Maßnahmen ergriffen werden können, um entweder Sensoren, Elektronik oder Batterien auszutauschen, sieht das System der Erfindung vor, mehr Signale zu überwachen, als nur das transformierte und verstärkte Arbeitselektrodensignal. Indem ein zusätzliches Überwachen der Referenzspannungsamplitude, der Amplitude der Spannungsdifferenz zwischen den Arbeits- und Referenzelektroden sowie der Batterie vorgesehen ist, erlaubt das System der Erfindung das frühzeitige Erkennen von Problemen, wie sie charakteristischerweise beim Einpflanzen von elektronischen Sensoren in den menschlichen Körper auftreten.
Im Betrieb spricht die Zeitgeber- und Steuereinheit (91) auf das Stellen des Magnetschalters (101) an, um unterschiedliche Betriebsarten einzunehmen. Vorzugsweise erzeugt während einer solchen Betriebsart, die als Standardbetriebsart bezeichnet wird, die TCU (91) eine Signalabfolge zur Verstärkungsfaktorauswahl und Multiplexeranschlußauswahl im Gleichlauf mit einer VCO- und Sender-Tastsequenz zum Abtasten und Übermitteln der in den Multiplexer (89) eingegebenen Spannungsamplitudenpegel. Eine derartige Sequenz ist in Fig. 8 dargestellt, wo während der Taktzeit von einer Sekunde zwölf diskrete Abtastperioden definiert sind. Diese Perioden sind in Fig. 8 dargestellt. So wählt in der ersten Abtastperiode die TCU (91) den hohen Verstärkungsfaktor G&sub2; für die Verstärker (86 und 87) aus. In der ersten Periode stellt die TCU (91) auch ein Auswahlsignal zur Verfügung, das die Multiplexereingangsleitung, die die Signalleitung (106) empfängt, mit dem Ausgangsanschluß des Multiplexers (89) verbindet. Dies erlaubt das Abtasten der transformierten, verstärkten Spannung, die den von der an den Verstärker (86) angeschlossenen Arbeitselektrode erzeugten Strom darstellt. Gleichzeitig wird von der TCU (91) ein Signal zum Einschalten des VCO (96) und des Senders (98) bereitgestellt; dieses Signal wird über die ganze Sequenz der Fig. 8 aufrechterhalten. Üblicherweise veranlaßt die Amplitude des Signals V&sub1; auf Signalleitung (106) den VCO (96) eine Oszillationsfrequenz einzunehmen, die durch die Amplitude so lange festgelegt wird, wie die Signalleitung über den Multiplexer (89) an die Ausgangssignalleitung (114) angeschlossen ist. Im zweiten Schritt der Fig. 8 setzt die TCU (91) den niedrigeren Verstärkungsfaktor G&sub1; für die Verstärker (86 und 87) und bewirkt, daß VA1 bei diesem Wert abgetastet wird. Nachfolgend werden der hohe und der niedrige Verstärkungsfaktor für VA&sub2; auf Signalleitung (110) abgetastet. Als nächstes werden die Werte von V&sbplus;, VCTR (der Wert der Spannung an der Gegenelektrode) und der Ausgang des Spannungsreglers (94) abgetastet. Das Abtasten des Spannungsreglerausgangs erlaubt das Kalibrieren der von der VCO (96) in dem Sender (98) durchgeführten Signalverarbeitung. Da diesbezüglich ein bekannter Wert als Ergebnis des Spannungsreglers (94) erwartet wird, kann die externe Elektronik (84) die von der eingepflanzten Elektronik (82) empfangene Fernübertragung kalibrieren, indem sie während der Abtastperiode (7) der Fig. 8 die Oszillationsfrequenz des von der VCO (96) erzeugten modulierenden Signals mit dem erwarteten Wert für eine Spannung mit der vorgegebenen Amplitude von Vreg vergleicht. Als nächstes werden die Differenzamplituden der Elektrodenspannungen und die Referenzamplituden der Verstärker (86 bzw. 87) durch die TCU (91) abgetastet. Schließlich wird eine Anzeige der internen Temperatur des Körpers, in welchen das Modul der Fig. 1 eingepflanzt ist, durch Abtasten des Ausgangs des temperaturgesteuerten Widerstands (103) erhalten.
Entsprechend der Abtastsequenz der Fig. 8 werden der VCO (96) und XMT (98) für eine Taktzeit ausgeschaltet, bevor eine weitere, mit derjenigen der Fig. 7 identische Abtastsequenz durchgeführt wird. Auf diese Weise kann die Lebenszeit der Batterie (93) verlängert werden, indem der Gesamtrückgriff auf ihre Energiequelle durch den Oszillator und den Sender (96 bzw. 98) reduziert wird.
Die externe Einheit (84) erhält die Glucose- und Sauerstoffkonzentration in dem Körper durch Bestimmung der Sensorstromwerte, die von den an die Verstärker (86 und 87) angeschlossenen Arbeitselektroden erzeugt werden, und zeigt diese an. Dies wird durch Empfang des von dem Sender (98) durch die Hautbarriere (80) übermittelten Signals und Demodulierung des empfangenen Signals durch den Empfänger (122) erreicht. Das demodulierte Signal wird in den Prozessor (124) eingespeist, der einen üblichen Mikroprozessor umfassen kann, der in üblicher Weise zum Analysieren und Bearbeiten der von der internen Elektronik (82) abgetasteten Signale programmiert ist. In der bevorzugten Ausführungsform ist der Prozessor (124) programmiert, eine fünfstufige Prozedur zum Bestimmen von Glucose- und Sauerstoffkonzentrationen durchzuführen. In der Prozedur berechnet der Prozessor zuerst die Sauerstoffkonzentration im Grundmedium aus dem Strom, der von der mit dem Sauerstoffsensor verbundenen Arbeitselektrode erzeugt ist. Die Frequenz der demodulierten Oszillation wird in den Wert der von dem Sauerstoffsensor erzeugten Stromamplitude umgewandelt. Dies entspricht einer Verarbeitung des Abtastwerts von VA1. Zweitens wird der von dem Glucosesensor erwartete Strom bei der berechneten Sauerstoffkonzentration im Grundmedium bei der Abwesenheit von Glucose bestimmt, unter Verwendung einer zuvor bestimmten linearen Kalibrierkurve für das Ansprechen des Glucosesensors auf Sauerstoff bei der Abwesenheit von Glucose. Im dritten Schritt wird der Wert des tatsächlich vom Glucosesensor erzeugten Stroms berechnet, z. B. aus dem Wert von VA2, und wird durch den Strom dividiert, der im Schritt zwei aus der linearen Kalibrierkurve berechnet wurde. Im vierten Schritt wird von dem in Schritt 3 berechneten Wert das Verhältnis von Glucosekonzentration zu Sauerstoffkonzentration im Grundmedium bestimmt, wobei eine vorbestimmte nichtlineare Beziehung zwischen dem Glucosekonzentrationsverhältnis und dem in Schritt 3 erhaltenen normierten Strom verwendet wird. Schließlich multipliziert in Schritt 5 der Prozessor (124) das Glucosezu-Sauerstoff-Konzentrationsverhältnis aus Schritt 4 mit der in Schritt 1 berechneten Sauerstoffkonzentration, um den Absolutwert der Glucosekonzentration zu erhalten.
Bei der Umsetzung des Glucosefühlers der Erfindung in die Praxis wurden ein Zweikanal-Glucose-Überwachungskatheter und ein zugeordnetes Interne-Elektronik-Modul durch die Haut in die Oberschenkelvene eines Hundes eingepflanzt. Dem Tier wurde eine intravenöse Glucose-Injektion verabreicht, um die Arbeitsweise des Sensors zu demonstrieren. Ein konventioneller Graphikplotter wurde verwendet, um verschiedene der durch die interne Elektronik (82) abgetasteten Parameter aufzuzeichnen. Die Abtastwerte wurden durch eine konventionelle programmierte Umwandlung der Resultate der vorstehend beschriebenen Berechnungen erhalten. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß das Programm des Prozessors (124) solche Umwandlungsmittel beinhalten kann. Die ausgegebenen Zeichnungen zeigen den aufgenommenen Strom einer Sauerstoffreferenzelektrode, die den Sauerstofffluß des Venenbluts des Hundes wiedergibt. Eine weitere Zeichnung wurde angefertigt, die den Glucoseelektrodenstrom oder den glucoseabhängigen Sauerstoffstrom anzeigt. In einer dritten Zeichnung wurde der Sauerstoffpartialdruck des Venenbluts angegeben, wie er durch Kalibrieren der ersten Zeichnung mit einer unabhängigen an dem Blut des Hunds vorgenommenen Sauerstoffmessung des Blutgases erhalten wurde. Schließlich wurde eine Zeichnung der venösen Blutglucosekonzentration durch Subtraktion der Ströme der ersten und zweiten Zeichnung nach entsprechender Kalibrierung erhalten. Die Zeichnung wurde sowohl in der Form einer Liniendarstellung des Stroms von der Glucoseelektrode als auch als Punktdarstellung ausgegeben, die die Glucosekonzentration zeigt, wie sie durch eine unabhängige konventionelle Methode bestimmt wurde.

Claims

l. Elektrochemisches System zum Detektieren von Glucose- und Sauerstoffpegeln in Flüssigkeiten, umfassend: - ein Gehäuse (14; 40); - erste und zweite Sensormittel (16, 18; 36, 38) zum Messen einer Differenz des Sauerstoffgehalts in Körperflüssigkeiten, wobei die ersten Sensormittel unverändert sind und die zweiten Sensormittel Glucose-Oxidase (22) zum Oxidieren von Glucose enthalten, und - eine elektronische Schaltungseinrichtung (82), die auf die ersten und zweiten Sensormittel (16, 18; 36, 38) anspricht und ein Signal zum Anzeigen einer Differenz des Sauerstoffgehalts in den Flüssigkeiten erzeugt, dadurch gekennzeichnet, daß: - das elektrochemische System in einen Körper einpflanzbar ist und in der Lage ist, Informationen über die Glucose- und Sauerstoffpegel in den Flüssigkeiten oder Geweben darin nach außerhalb des Körpers zu übermitteln, - das Gehäuse (14; 40) ein Hohlkatheter umfaßt, das ein einfaches Einpflanzen gestattet und sauerstoffdurchlässig ist, jedoch die Eintrittsrate von Glucose beschränkt, und in einen Körper einpflanzbar ist; - der erste und zweite Sensor (16, 18; 36, 38) hintereinander und im Flüssigkeitsaustausch mit den Flüssigkeiten oder in Kontakt mit den Geweben, die in dem Körper vorhanden sind, in dem Gehäuse (14; 40) angeordnet sind; - der erste und zweite Sensor (16, 18; 36, 38) jeweils eine Mehrfach-Elektrodenanordnung mit einer Arbeitselektrode (26), einer Gegenelektrode (28) und einer Referenzelektrode (30) umfassen; - die elektronische Schaltungseinrichtung einpflanzbar ist, und daß das System weiterhin umfaßt: - Fernübertragungsmittel (98) zum Übermitteln des Signals von der Innenseite des Körpers zu dessen Außenseite; und - äußere Mittel (84) außerhalb des Körpers, die auf die Fernübertragungsmittel ansprechen, um ausgehend von dem Signal von der Differenz des Sauerstoffgehalts auf die Glucosepegel in den Flüssigkeiten oder den Geweben zu schließen.
2. Elektrochemisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse (14; 40) aus sauerstoffdurchlässigem Material, das der Gruppe entstammt, die aus Polydimethylsiloxanen, Polymeren von Tetrafluorethylen oder dessen Fluor- Chlor-Analoga allein oder als Kopolymere mit Ethylen oder Propylen, Polyethylen, Polypropylen, Zelluloseacetat besteht, und aus anderen sauerstoffbeständigen polymeren Materialien hergestellt ist.
3. Elektrochemisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnete daß das Katheter ein Mehrkanalkatheter ist und die ersten Sauerstoff-Sensormittel in einem ersten Kanal des Katheters und die zweiten Sauerstoff-Sensormittel in einem zweiten Kanal des Katheters angeordnet sind.
4. Elektrochemisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten Sauerstoff- Sensormittel (16; 36) ein elektrisch isolierendes Trägermaterial (32) umfassen, an dem ihre Mehrfach-Elektrodenanordnung im wesentlichen parallel beabstandet zueinander angeordnet ist, wobei die Anordnung eine aktive, freiliegende Arbeitsfläche aufweist.
5. Elektrochemisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Sauerstoffsensor (18; 38) ein elektrisch isolierendes Trägermittel (32) umfaßt, an dem seine Mehrfach-Elektrodenanordnung im wesentlichen parallel beabstandet zueinander angeordnet ist, wobei die Anordnung eine aktive, freiliegende Arbeitsfläche aufweist; und - eine hydrophobe Membran um die aktive, freiliegende Arbeitsfläche, die in Kontakt mit einer zweiten Membran steht, die Glucose-Oxidase enthält und den Körperflüssigkeiten oder -geweben zugänglich ist.
6. Elektrochemisches System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Membran für Glucose und Sauerstoff durchlässig ist und aus hydrophilen Materialien, die der Gruppe entstammen, die aus Polyacrylamiden, vernetzten Proteinen, Polyhydroxyethylmethacrylaten und ihren Derivaten besteht, und aus anderen hydrophilen Proteinen und deren Polymeren und Kopolymeren hergestellt ist.
7. Elektrochemisches System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Membran für Sauerstoff durchlässig und für Glucose verhältnismäßig undurchlässig ist und aus Polydimethylsiloxan, Tetrafluorethylen-Polymeren oder deren Fluor-Chlor-Analoga oder Kopolymeren mit Ethylen oder Propylen, Polyethylen, Polypropylen, Zelluloseacetat, und aus anderen Sauerstoffbeständigen Polymermaterialien hergestellt ist.
8. Elektrochemisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse (40) ein Zweikanalkatheter umfaßt.
9. Elektrochemisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten und zweiten Sauerstoff-Sensormittel (36, 38) in verschiedenen Kanälen des Zweikanalkatheters (40) angeordnet sind.
10. Elektrochemisches System nach einem der Vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten und zweiten Sauerstoff-Sensormittel (16, 36; 18, 38) erste bzw. zweite Sensorsignale erzeugen, die jeweils einen Sauerstoffpegel in den Flüssigkeiten oder Geweben repräsentieren, und daß die elektronische Schaltungseinrichtung (82) Mittel umfaßt zum zeitweisen Abfragen der ersten und zweiten Sensorsignale, um das Differenzsignal zu erzeugen.
11. Elektrochemisches System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Fernübertragungsmittel (96, 98) einen spannungsgeregelten Oszillator (96) mit einer von einem Sensorsignal bestimmten Oszillationsfrequenz und einen Sender (98) aufweisen, der eine Sender-Trägerschwingung abhängig von der Oszillationsfrequenz des spannungsgeregelten Oszillators moduliert.
12. Elektrochemisches System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die äußeren Mittel (84) demodulierende Mittel (122) umfassen, um die ersten und zweiten Sensorsignale von der übertragenen Trägerschwingung zu erhalten, sowie programmierbare Verarbeitungsmittel (124) zum Verknüpfen der ersten und zweiten Sensorsignale entsprechend einer vorbestimmten Kalibrier-Charakteristik, um die Glucosepegel zu erhalten.
13. Elektrochemisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine hydrophobe Membran um die aktive Arbeitsfläche angebracht ist.
14. Elektrochemisches System nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Membran für Sauerstoff durchlässig und für Glucose verhältnismäßig undurchlässig ist und aus Polydimethylsiloxan, Tetrafluorethylen-Polymeren oder deren Fluor-Chlor-Analoga oder Kopolymeren mit Ethylen oder Propylen, Polyethylen, Polypropylen, Zelluloseacetat, und aus anderen sauerstoffbeständigen Polymermaterialien hergestellt ist.