DE3826412A1 - Verfahren fuer die synthese von vinblastin und vincristin - Google Patents
Verfahren fuer die synthese von vinblastin und vincristinInfo
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Classifications
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung
eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung
von Dimer-Alkaloid-Verbindungen, speziell der Catharanthus
(Vinca)-Alkaloidgruppen, und liefert insbesondere
ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Antivirus-,
Antileukämie- (antineoplastischen) Verbindungen
Vincristin und Vinblastin der nachfolgenden Formel I.
Die vorstehende Verbindung ist, wenn R gleich COOCH₃ ist
und R₁ gleich OCH₃ ist, Vinblastin (NSC 49482) und,
wenn R gleich COOCH₃ ist und R₁ gleich OCH₃ ist und N₁
gleich N-CHO (N-Formyl) ist, Vincristin (NSC 67574).
Die vorliegenden Reihen von dimerischen Alkaloiden, einschließlich
wichtiger tumorhemmender Mittel (Antitumormittel)
werden aus einem Indol wie Catharanthin (Formel II,
R=COOCH₃) und einer Dihydroindol-Einheit, z. B.
Vindolin (Formel III) gebildet, wobei die Hälfen über
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden werden,
die ein aliphatisches Mittelglied C₁₈ in der Indol-Einheit
und ein aromatisches Kohlenstoffglied C₁₅ in dem
Vindolin-Abschnitt enthält.
Verfahren für die Synthese von Vinblastin und Vincristin
wurden bereits in der Deutschen Patentanmeldung
P 3801 450.5 von der Anmelderin vorgeschlagen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, durch Abwandlung
dieser älteren Verfahren die Ausbeute der jeweils
gewünschten Verbindung bei dem Herstellungsverfahren zu
erhöhen.
Zur Lösung dieser Aufgabe werden gemäß der vorliegenden
Erfindung spezifische Verbesserungen durchgeführt, die
nachfolgend im einzelnen beschrieben werden.
Erstens: Verbesserung des neuen Reduktionsverfahrens,
bei dem Umwandlung des Iminium-Zwischenproduktes (Formel VI)
zu dem Enamin (Formel VIII)
wie später im Verfahrensschritt (e) beschrieben wird,
durch die Verwendung verschiedener neuer 1,4-Dihydronikotinamide
(Formel IX, R₂=R₄=R₅=R₆=H; R₃=CONH₂,
und R₁ kann verschiedene funktionelle Gruppen
enthalten, wie Aryl, Carbonsäureester, Zucker, Carbonsäure
und Carboxylat-Salz, wie durch die in Tabelle 1
angegebenen Formeln XXVII bis XXXII dargestellt wird)
und 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen wie gemäß Formeln XXXIII
und XXXIV erreicht wird. Von spezieller Bedeutung
ist die Anwesenheit von elektronenreichen funktionellen
Gruppen (z. B. Carbonsäureestern und Carboxylat-Salzen)
in R₁ von Formel IX, die zur Koordination mit dem positiv
geladenen Iminium-Zwischenprodukt (Formel VI) fähig
sind. Solch eine Koordination erhöht sowohl die Regionalselektivität
(1,4-Reduktion über 1,2-Reduktion) als
auch die Rate der Reduktion von Iminium-Zwischenprodukt
(Formel VI), was zu einer verbesserten Ausbeute des Enamins
(Formel VIII) führt. Eine weitere Verbesserung in
der Bildung der letzteren Verbindung wird durch Durchführen
der Reduktion von Iminium-Zwischenprodukt (Formel VI)
und Halten der Reaktionsmischung vor irgendeiner
nachfolgenden Behandlung bei einer niedrigen Temperatur
(0 bis -70°C), vorzugsweise unterhalb -40°C, erreicht.
Spezifische Beispiele, die sich auf die vorstehend beschriebenen
Verbesserungen für die Synthese von Enamin
(Formel VIII) durch die 1,4-Reduktion des Iminium-Zwischenproduktes
(Formel VI) beziehen, sind in den Beispielen 1
bis 9 (Verfahren C bis K) angegeben. Ergebnisse von diesen
Beispielen sind in den Tabellen 2 und 3
zusammengestellt. Tabelle 2 zeigt Reduktionsverfahren
(Verfahren I und J wie in Beispielen 7 und 8), wobei jeweils
entsprechend Reduktionsmittel Formel XXXI und Formel XXXII
verwendet werden und die die besten Ausbeuten
an dem Enamin (Formel VIII) liefern. Tabelle 3 zeigt den
Einfluß der Temperatur bei der Reduktion von Iminium-Zwischenprodukt
(Formel VI) durch das Reduktionsmittel
Formel XXXII. Senken der Reduktionstemperatur auf -40°C
(Verfahren K(ii) Beispiel 9) führte zu einem Anstieg sowohl
des Anteils von 1,4-Reduktionsprodukt, Enamin (VIII),
gegenüber 1,2-Reduktionsprodukt, 3,4-Dehydrovinblastin
(VII), (4,2 : 1), als auch der Gesamtausbeute der Reaktion
(85%).
Das zweite Gebiet der Verbesserung betrifft die oxidative
Transformation des Enamins (Formel VIII) zu dem Iminium-Zwischenprodukt
(Formel XVI), die in der früheren
Patentanmeldung P 38 01 450.5 beschrieben worden ist.
Es sind verschiedene Parameter für diese oxidative
Transformation untersucht worden, um die Ausbeute der
Vinblastin-(Formel I)-Erzeugung zu optimalisieren.
Tabelle 4 gibt den Einfluß von Eisen(III)-chlorid-Konzentration
an. Zwei Äquivalente von Eisen(III)-chlorid
liefern die höchste Ausbeute an Vinblastin (I).
Tabelle 5 gibt die Ergebnisse an, die sich auf die Ausbeute
von Vinblastin bei verschiedener Oxidationszeit
ergeben. Die maximale Ausbeute von Vinblastin (I) wird
nach 5 bis 20 Minuten Belüftung in Anwesenheit von 2 Äquivalenten
Eisentrichlorid erreicht.
Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse durch den Einfluß verschiedener
Oxidationstemperaturen in Anwesenheit von 2 Äquivalenten
Eisentrichlorid auf die Ausbeute von Vinblastin
(I). Der Temperaturbereich von 0°C bis 20°C
liefert die höchste Ausbeute an Vinblastin (I) nach
einer reduzierenden Aufarbeitung mit NaBH₄, wie es quantitativ
durch umgekehrte Phasen-HPLC bestimmt wurde.
Die Wirkung von Verdünnung der Enamin (VIII)-Lösung auf
die Erzeugung von Vinblastin (I) ist in Tabelle 7 angegeben.
Ein Verdünnungsfaktor von 10 bis 20 für die Enamin
(VIII)-Lösung vor der Belüftung in Anwesenheit von
Eisentrichlorid (2 Äquivalente) bei 0°C liefert die beste
Ausbeute an Vinblastin (I), wie quantitativ durch umgekehrte
Phasen-HPLC nach reduzierender Aufarbeitung mit
NaBH₄ festgestellt wurde.
Zusammengefaßt umfassen die spezifischen Verbesserungen
bei der vorliegenden Erfindung, so weit sie sich auf die
oxidative Transformation des Enamins (VIII) beziehen,
die Verdünnung (5- bis 50fach) der Enamin (Formel VIII)-Lösung,
die in der oben angegebenen Reduktion des Iminium-Zwischenproduktes
(Formel VI) erhalten wird, durch
das gleiche Lösungsmittel, das bei der Reduktion verwendet
wird. Für praktische Zwecke liegt der bevorzugte Verdünnungsfaktor
üblicherweise in dem Bereich des 8- bis 12fachen.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird bei
einer niedrigen Temperatur (0°C bis -70°C), vorzugsweise
unterhalb -40°C, und unter Abdeckung mit inerten Bedingungen
wie unter Argon oder einem inerten Gas der Gruppe
Null des Periodischen Systems (Stickstoff, Helium, Neon,
usw.) durchgeführt. Nach diesem Verdünnungsverfahren kann
die oxidative Transformation des Enamins (Formel VIII)
so durchgeführt werden, wie es vorstehend beschrieben
wurde (Belüftung mit 60 ml/min über 15 Minuten bei 0°C
in Anwesenheit von Eisentrichlorid (2 Äquivalente)) oder
so, wie es in der älteren Patentanmeldung P 38 01 450.5
beschrieben worden ist, um zu den entsprechenden Iminium-Zwischenprodukten
(Formel XVI) zu gelangen.
Das dritte Gebiet der Verbesserung bezieht sich auf die
Reduktion von Iminium-Zwischenprodukten (Formel XVI)
durch Alkalimetallborhydrid (NaBH₄, KBH₄, LiBH₄, etc) zu
Vinblastin (Formel I) und/oder Leurosidin (Formel XXXV).
Die Iminium-Zwischenprodukte (Formel XVI und Formel XVIa),
die aus der oxidativen Transformation von Enamin
(Formel VIII) erzeugt worden sind, werden durch die Zugabe
von Alkalimetallborhydrid bei niedriger Temperatur
(4°C bis -20°C), vorzugsweise bei 0°C, reduziert. Die
Reduktion wird bei pH-Werten durchgeführt, die niedriger
als 8,5 sind und vorzugsweise bei 7,5 bis 8 liegen. Das
Gesamtreaktionsgemisch wird dann im Vakuum bei niedriger
Temperatur (0°C bis 10°C) vor der Extraktion und Isolation
von Alkaloid-Produkten konzentriert, wie es in der
älteren Patentanmeldung P 38 01 450.5 beschrieben worden
ist.
Für die Zwecke der praktischen Durchführung der Erfindung
können alle die vorgenannten Verbesserungen direkt in
das Gesamtverfahren eingefügt werden, das in einem Ein-Behälter-Betrieb
von der Indol-Einheit (Formeln II, XXII
oder XXIII) und der Dihydroindol-Einheit (Formel XXI,
R=H) bis zu den Endprodukten der Formel XXI durchgeführt
werden kann. Isolation der verschiedenen Zwischenprodukte
(Formeln XXIV, VI, VIII oder XVI) ist bei der
Zusammenstellung in Schema 1 weggelassen worden.
Zusammengefaßt ist das vorliegende Verfahren anwendbar
auf die Herstellung von Dimer-Produkten von Catharanthin
und Dihydrocatharanthin mit Vindolin als Ausgangsmaterialien
und Phenyl-, Alkyl- und Amid-Derivaten, die durch
die folgenden Formeln umfaßt werden:
Optimales Verfahren für Ein-Behälter-Betrieb
zur Herstellung von Vinblastin aus Catharanthin
und Vindolin
Gesamtausbeute: Vinblastin (42%); Leurosidin (17%); Anhydrovinblastin (18%).
Formel XXI wurde vorstehend dargestellt, und in dieser Formel
stellt Alk eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
C₁-C₆ und vorzugsweise C₁-C₃ dar; Aryl
ist Mono-Aryl wie z. B. Benzyl, Styryl und Xylyl; R₁ ist
ein Glied aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Alk, CHO
und COR₅ besteht, wobei R₅ Alkyl oder Aryl ist; R₂ und
R₃ sind Glieder der Gruppe, die aus Wasserstoff und
-CO-Alk besteht; R₄ ist ein Glied aus der Gruppe, die
aus COO-Alk, CONH-NH₂, CONH₂, CONHR₆ und CON(R₆)₂ besteht,
wobei R₆ Alkyl ist; Z ist ein Glied aus der Gruppe,
die aus -CH₂-CH₂ und -CH-CH- besteht, und R ist ein
Glied aus der Indol-Familie, die durch die Formel XXII
dargestellt wird, wobei R₇ ein Glied aus der Gruppe ist,
die aus Wasserstoff oder COO-Alk besteht; R₈ ist ein
Glied aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, OH, O-Alk,
OCO-Alk oder Alkyl besteht; R₉ ist ein Glied aus der
Gruppe, die aus Wasserstoff, OH, O-Alk, OCO-Alk oder Alk
besteht; R₁₀ ist ein Glied aus der Gruppe, die aus Wasserstoff,
OH, O-Alk, OCO-Alk oder Formel XXIII besteht, wobei
R₁₁ ein Glied aus der Gruppe ist, die aus Wasserstoff
oder COO-Alk besteht; R₁₂ besteht aus Alkyl.
Die Erfindung wird im folgenden detaillierter durch Ausführungsformen
beschrieben.
Die Erfindung ist, spezifischer gesagt, ein Verfahren für
die Herstellung von Verbindungen, die durch die folgenden
Formeln dargestellt werden:
wobei in Formel XXI
Alkyl = CH₃ oder (CH₂) nCH₃, wobei n=1-5 ist;
R₁ = CH₃ oder CHO,
R₂ = H oder CO-Alk,
R₃ = H,
R₄ = COO-Alk oder CONR₁₃R₁₄, wobei R₁₃ und R₁₄ ein beliebiges Glied aus der Gruppe sein kann, die aus Wasserstoff, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl- oder substituierten Aryl-funktionellen Gruppen besteht,
Z = -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-,
R = Formel XXII oder XXIII,
R₇ = H oder COO-Alk,
R₈ = H, OH, O-Alk, OCO-Alk oder Aryl,
R₉ = H, OH, O-Alk, OCO-Alk oder Alkyl,
R₁₀ = H, OH, O-Alk, OCO-Alk,
R₁₁ = H oder COO-Alk,
R₁₂ = H oder Alkyl,
wobei das Verfahren für die Synthese eines Dimeren dient, das von einer Indol-Einheit der natürlichen Ibogaalkaloid-Familie, die einen Aza-bicyclo-octan-Abschnitt enthält, und einer Dihydroindol-Einheit der natürlichen Aspidosperma- und Vinca-Alkaloid-Familien abgeleitet ist, wobei die Stereochemie der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen diesen zwei Einheiten identisch mit der von Vinblastin ist, das aus den Verfahrenschritten besteht:
Alkyl = CH₃ oder (CH₂) nCH₃, wobei n=1-5 ist;
R₁ = CH₃ oder CHO,
R₂ = H oder CO-Alk,
R₃ = H,
R₄ = COO-Alk oder CONR₁₃R₁₄, wobei R₁₃ und R₁₄ ein beliebiges Glied aus der Gruppe sein kann, die aus Wasserstoff, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl- oder substituierten Aryl-funktionellen Gruppen besteht,
Z = -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-,
R = Formel XXII oder XXIII,
R₇ = H oder COO-Alk,
R₈ = H, OH, O-Alk, OCO-Alk oder Aryl,
R₉ = H, OH, O-Alk, OCO-Alk oder Alkyl,
R₁₀ = H, OH, O-Alk, OCO-Alk,
R₁₁ = H oder COO-Alk,
R₁₂ = H oder Alkyl,
wobei das Verfahren für die Synthese eines Dimeren dient, das von einer Indol-Einheit der natürlichen Ibogaalkaloid-Familie, die einen Aza-bicyclo-octan-Abschnitt enthält, und einer Dihydroindol-Einheit der natürlichen Aspidosperma- und Vinca-Alkaloid-Familien abgeleitet ist, wobei die Stereochemie der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen diesen zwei Einheiten identisch mit der von Vinblastin ist, das aus den Verfahrenschritten besteht:
- (a) Bildung eines N-Oxid-Zwischenproduktes in der Kälte bei einer Temperatur von -70°C bis +40°C von der Indol-Einheit durch Oxidieren des Brückenstickstoffs und ohne Isolation des Zwischenproduktes;
- (b) Behandeln dieses N-Oxid-Indol-Zwischenproduktes in Anwesenheit eines Gliedes aus der Gruppe, die aus Essigsäureanhydrid, halogeniertem Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid besteht, um eine Fragmentierungsreaktion vom Polonovski-Typ zu bewirken;
- (c) Kuppeln des Reaktionsproduktes ohne Isolation des Produktes von Schritt (b) mit einer Dihydroindol-Einheit in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid, halogeniertem Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid bei einer niedrigen Temperatur von etwa -70°C bis +40°C unter inerten Bedingungen;
- (d) Isolieren des Produktes von Schritt (c) durch Lösungsmittelverdampfung, vorzugsweise bei niedriger Temperatur in dem Bereich von -20°C bis 0°C;
- (e) Reduzieren des Produktes von Schritt (d) durch 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen, die durch die Formel IX dargestellt werden, wobei R₃ und R₅ in Formel IX Carbonsäureester (COO-Alk) sind und R₁, R₂, R₄ und R₆ Glieder der Gruppe sind, die aus H, Alkyl, Aryl (Hantzch-Ester-Reihen) oder N-substituierten 1,4-Dihydronikotinamiden besteht, wobei R₁ eine substituierte Alkyl- oder substituierte Aryl-funktionelle Gruppe, z. B. Benzyl, ist und R₃ CONR₇R₈ ist, wobei R₇ und R₈ ein Glied aus der Gruppe ist, die aus Wasserstoff, Alkyl- oder Aryl-funktionellen Gruppen besteht;
- (f) Isolieren des Produktes von Schritt (e), einem Enamin, Formel VIII, durch Lösungsmittelverdampfung, vorzugsweise bei niedriger Temperatur in dem Bereich von -20°C bis 0°C;
- (g) Verdünnen des Produktes von Schritt (e), einer Lösung von Enamin VIII, (5- bis 50fach) durch das gleiche verwendete Lösungsmittel, vorzugsweise in dem Bereich des 8- bis 12fachen bei einer niedrigen Temperatur (0°C bis -70°C), vorzugsweise bei unterhalb -40°C;
- (h) Verwendung des Enamins, das in Schritt (f) erhalten
worden ist, oder der Enamin-Lösung, die in Schritt
(g) erhalten worden ist, um Iminium-Zwischenprodukte,
Formel XVI oder XVIa, herzustellen, durch eine Anzahl
von Oxidationsverfahren, einschließlich:
- (1) gesteuerter Belüftung/Oxidierung, bei der eine Lösung des Enamins an offener Luft gerührt wird oder mit einem Strom aus Luft/Sauerstoff, der durch die Lösung sprudeln oder perlen gelassen wird;
- (2) wie in (1), jedoch unter Zugabe eines Metallions;
- (3) wie in (1), jedoch unter Zugabe eines Flavin-Coenzyms, wie es durch Formel XII dargestellt wird, um in situ das entsprechende 1,5-Dihydroflavin-Coenzym, wie es durch Formel XIII dargestellt wird, zu erzeugen;
- (4) wie in (1), jedoch unter Zugabe von Wasserstoffperoxid und/oder Hydroperoxiden, wie sie durch die Formel R-OOH dargestellt werden, wobei R Alkyl oder Aryl ist,
- (i) Isolierung des Produktes, eines Iminium-Zwischenproduktes oder Iminium-Zwischenprodukte, das in Schritt (h) erhalten worden ist, durch Lösungsmittelverdampfung, vorzugsweise bei niedriger Temperatur im Bereich von -20°C bis 0°C;
- (j) Umwandlung des Produktes, das in Schritt (i) erhalten worden ist, oder der Iminium-Zwischenprodukt-Lösung die in Schritt (h) erhalten worden ist, in die Zielverbindungen der Formel XXI, für die Vinblastin und Vincristin Beispiele sind, und Leurosidin (Formel XXXV) durch Reduzieren mit Alkalimetallborhydrid (NaBH₄, KBH₄, LiBH₄) in geeigneten Lösungsmitteln (organischen und/oder wäßrigen), wie sie in den oxidierenden Verfahren von Schritt (h) verwendet werden.
Von spezieller Wichtigkeit ist das Vorhandensein von
elektronenreichen funktionellen Gruppen (z. B. Carbonsäureestern
und Carboxylat-Salzen) in R₁ von Formel IX,
die zur Koordination mit dem positiv geladenen Iminium-Zwischenprodukt
(Formel VI) fähig sind. Einige Beispiele
dieser 1,4-Dehydropyridin-Verbindungen sind in Tabelle 1
angegeben (z. B. Formeln XXXI und XXXII). Eine solche Koordination
erhöht sowohl die regionale Selektivität
(1,4-Reduktion über 1,2-Reduktion) als auch die Rate der
Reduktion von Iminium-Zwischenprodukt (Formel VI), was
zu einer verbesserten Ausbeute an Enamin (Formel VIII)
führt.
Die Reduktion wird unter einer inerten Atmosphäre bei
-60°C bis +60°C aber vorzugsweise in dem Temperaturbereich
von -20°C bis -40°C durchgeführt. Die verwendeten
Lösungsmittel sind Alkohole, Acetonitril oder höhere
Glieder dieser Reihen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
verschiedene Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran, und
chlorierte Kohlenwasserstoffe.
Die oxidierenden Verfahren in Schritt (h) (1)-(4) werden
in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Acetonitril
oder höheren Gliedern dieser Reihen, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, verschiedenen Äthern wie
Dioxan, Tetrahydrofuran, aromatischen Kohlenwasserstoffen
wie Benzol, Toluol usw. durchgeführt. Ein wäßriger Puffer
(z. B. Phosphat, Tris-HCl, MES-Puffer) bei pH 5-9, jedoch
vorzugsweise im Bereich von 6-8, kann als Co-Lösungsmittel
verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann von
-60°C bis +60°C variieren.
Das Produkt von Schritt (e) oben, ein Enamin, Formel VIII,
wird durch Lösungsmittelverdampfung vorzugsweise
bei niedriger Temperatur im Bereich von -20°C bis 0°C
isoliert.
Durch das Verfahren dieser Erfindung wird auch ein Enamin
hergestellt und dieses Enamin zu dem Iminium-Zwischenprodukt
(Formel XVI und XVIa) durch eine Anzahl oxidierender
Verfahren oxidiert, die folgende Oxidationsverfahren
einschließen:
- (a) gesteuerte Belüftung/Oxidierung, bei der eine Lösung des Enamins an offener Luft gerührt wird, wobei ein Strom aus Luft/Sauerstoff durch die Lösung hindurchperlen gelasssen wird;
- (b) wie Schritt (h) (1), jedoch unter Zugabe eines Eisen(III)-chlorids;
- (c) wie in Schritt (h) (1), jedoch unter Zugabe eines Flavin-Coenzyms, wie es durch Formel XII dargestellt wird: um in situ das entsprechende 1,5-Dihydroflavin-Coenzym herzustellen, wie es durch Formel XIII dargestellt wird:
Die oxidierenden Verfahren werden in organischen Lösungsmitteln
wie Alkoholen, Acetonitril oder höheren Gliedern
dieser Reihen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthern
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, aromatischen Kohlenwasserstoffen
wie Benzol, Toluol usw. durchgeführt.
Die folgenden Beispiele (Beispiele 1 bis 8) wurden bei
20°C durchgeführt.
Zu einer gerührten Lösung von Iminium-Zwischenprodukt
(VI, 100 mg) in entgastem Ethanol (6 ml) wurden 1-Diphenylmethyl-1,4-dihydronikotinamid
(Formel XXVII) (76 mg,
2,5 Äquivalente) in Methanol (6 ml) unter einer positiven
Atmosphäre von Argon hinzugegeben, wobei das Reduktionsmittel
portionsweise mit einer Rate von 1 Äquivalent
jeweils in 60 Minuten hinzugegeben wurden. Danach
zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (Waters Radial-Pak
C₁₈ oder CN-Patrone, Methanol-H₂O-Et₃N als Lösungsmittelsystem)
unter anderen Produkten Bildung von Enamin
(VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in einem Verhältnis
von 0,9 : 1 (60% Ausbeute) an.
Zu einer gerührten Lösung von Iminium-Zwischenprodukt
(VI, 100 mg) in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1-Benzyl-3-cyano-1,4-dihydropyridin
(Formel XXXIII) (206 mg, 10 Äquivalente)
in Methanol (10 ml) unter einer positiven
Atmosphäre von Argon gegeben, wobei das Reduktionsmittel
portionsweise mit einer Rate von 1 Äquivalent jeweils
in 60 Minuten hinzugegeben wurde. Danach zeigte umgekehrte
Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend beschrieben) unter
anderen Produkten die Bildung von Enamin (VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin
(VII) in einem Verhältnis von 1 : 1
(40% Ausbeute) an.
Zu einer gerührten Lösung von Iminium-Zwischenprodukt
(VI, 100 mg) in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1-Benzyl-
1,4-dihydronikotinyl-(2′-carbamoyl-pyrrolidinyl)-amid
(Formel XXXIV) (163 mg, 5 Äquivalente) in Methanol (5 ml)
unter einem positiven Druck von Argon hinzugegeben, wobei
das Reduktionsmittel portionsweise mit einer Rate von 1 Äquivalent
jeweils in 30 Minuten hinzugegeben wurde. Danach
zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend
beschrieben) unter anderen Produkten die Bildung
von Enamin (VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in
einem Verhältnis von 1,1 : 1 (60% Ausbeute) an.
Zu einer gerührten Lösung von Iminium-Zwischenprodukt
(VI, 100 mg) in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1,4-Dihydro-
1-(1-methoxycarbonylisobutyl)-nikotinamid (Formel XXVIII)
(150 mg, 6 Äquivalente) in Methanol (6 ml) unter
einem positiven Druck von Argon hinzugegeben, wobei das
Reduktionsmittel portionsweise mit einer Rate von 1 Äquivalent
jeweils in 30 Minuten hinzugegeben wurde. Danach
zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend
beschrieben) unter anderen Produkten die Bildung
von Enamin (VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in einem
Verhältnis von 2 : 1 (65% Ausbeute) an.
Zu einer gerührten Lösung von Iminium-Zwischenprodukt
(VI, 100 mg) in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1-(2′,3′,4′,6′-
Tetra-acetyl-(beta)-D-glycopyranosidyl)-1,4-dihydronikotinamid
(Formel XXIX) (238 mg, 5 Äquivalente) in
Methanol (10 ml) unter einer positiven Atmosphäre von
Argon hinzugegeben, wobei das Reduktionsmittel portionsweise
mit einer Rate von 1 Äquivalent jeweils in 60 Minuten
hinzugegeben wurde. Danach zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse
(wie vorstehend beschrieben) unter anderen
Produkten die Bildung von Enamin (VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin
(VII) in einem Verhältnis von 1,5 : 1 (70%
Ausbeute) an.
Zu einer gerührten Lösung von Iminium-Zwischenprodukt
(VI, 100 mg) in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1,4-Dihydro-
1-(2′-methoxycarbonylisopropyl)-nikotinamid (Formel XXX)
(82 mg, 3,5 Äquivalente) in Methanol (7 ml)
unter einer positiven Atmosphäre von Argon hinzugegeben,
wobei das Reduktionsmittel portionsweise mit der Rate
von 1 Äquivalent jeweils in 30 Minuten hinzugegeben wurde.
Danach zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend
beschrieben) unter anderen Produkten die Bildung
von Enamin (VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in
einem Verhältnis von 1,1 : 1 (65% Ausbeute) an.
Zu einer Lösung von Iminium-Zwischenprodukt (VI, 100 mg)
in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1,4-Dihydro-1-(1′,2′-
dimethoxycarbonyläthyl)-nikotinamid (Formel XXXI) (148 mg,
5 Äquivalente) in Methanol (10 ml) unter einer positiven
Atmosphäre von Argon hinzugegeben, wobei das Reduktionsmittel
portionsweise mit einer Rate von 1 Äquivalent
jeweils in 30 Minuten hinzugegeben wurde. Danach
zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend beschrieben)
unter anderen Produkten die Bildung von Enamin
(VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in einem Verhältnis
von 1,1 : 1 (70% Ausbeute) an.
Zu einer Lösung von Iminium-Zwischenprodukt (VI, 100 mg)
in entgastem Methanol (6 ml) wurde 1,4-Dihydro-1-(natrium-
isobutyl-1-carboxylat)-nikotinamid (Formel XXXII) (130 mg,
5 Äquivalente) in Methanol (6 ml) unter einer positiven
Atmosphäre aus Argon hinzugegeben, wobei das Reduktionsmittel
portionsweise mit einer Rate von 1 Äquivalent jeweils
in 30 Minuten hinzugegeben wurde. Danach zeigte
umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend beschrieben)
unter anderen Produkten die Bildung von Enamin (VIII)
und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in einem Verhältnis
von 2,2 : 1 (70% Ausbeute) an.
(i) Zu einer Lösung von Iminium-Zwischenprodukt (VI, 100 mg)
in entgastem Methanol (6 ml) bei -20°C wurde 1,4-
Dihydro-1-(natrium-isobutyl-1-carboxylat)-nikotinamid
(Formel XXXII) (155 mg, 6 Äquivalente) in Methanol (6 ml)
unter einer positiven Atmosphäre von Argon hinzugegeben,
wobei das Reduktionsmittel in einer einzigen Portion hinzugegeben
wurde. Nach 45 Minuten bei dieser Temperatur
zeigte umgekehrte Phasen-HPLC-Analyse (wie vorstehend beschrieben)
unter anderen Produkten die Bildung von Enamin
(VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII) in einem Verhältnis
von 3,2 : 1 (80% Ausbeute) an.
(ii) Durchführung der Reaktion bei über -40°C lieferte
nach 60 Minuten Enamin (VIII) und 3′,4′-Dehydrovinblastin
(VII) in einem Verhältnis von 4,2 : 1 (85% Ausbeute).
Die Lösung die das Enamin (VIII) (Verfahren K(ii)) enthielt,
das von dem Iminium-Zwischenprodukt (VI, 200 mg) erhalten
worden war, wurde 5fach mit Methanol vor der Oxidation
verdünnt (Gesamtvolumen: 120 ml). Eisen(III)-chlorid
(75 mg, 2 Äquivalente) wurde dann hinzugegeben, und
es wurde Luft bei 0°C über 20 Minuten durch die Lösung
hindurchperlen gelassen. Es wurde Natriumborhyrid (200 mg)
hinzugegeben und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert
vor einer Zugabe von Wasser (100 ml) und Extraktion
mit Äthylacetat (3×200 ml). Das kombinierte organische
Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt
wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel,
TLC-Qualität, 15 g). Elution mit Äther : Chloroform
(10 : 7) lieferte 3′,4′-Dehydrovinblastin (VII, 18 mg,
11%). Weitere Elution mit Äther : Chloroform : Methanol
(10 : 7 : 0,5) lieferte Vinblastin (I, 62 mg, 37%).
Zu einer Lösung von Catharanthin (II, 500 mg, 1,5 mMol)
in trockenem Dichlormethan (4,5 ml) bei -15°C unter
einer positiven Atmosphäre von Argon wurde m-Chlorperbenzoesäure
(330 mg, 1,9 mMol) in einer einzigen Portion
hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -10 bis -15°C
über 5 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung
auf -40°C abgekühlt, und es wurde eine Lösung
von Vindolin (III, 450 mg, 1mMol) in trockenem
Dichlormethan (1 ml) hinzugegeben, woraufhin sofort Trifluoressigsäureanhydrid
(1 ml, 7,1 mMol) folgte. Nach 2 Stunden
bei -60°C wurden flüchtige Bestandteile im Vakuum
(Hochvakuumpumpe) entfernt, und es wurde trockenes, entgastes
Methanol (12 ml) nach Spülung des Systems mit Argon
hinzugegeben. Die entstandene orange Lösung wurde
auf -40°C abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 1,4-
Dihydro-1-(natrium-isobutyl-1-carboxylat)-nikotinamid
(Formel XXXII) (1,5 g, 6mMol) in trockenem entgastem
Methanol (12 ml) unter einer positiven Atmosphäre aus Argon
hinzugegeben. Nachdem die Reduktion vollständig war
(durch Umkehrphasen-HPLC-Überwachung) wurde kaltes Methanol
(etwa 300 ml) hinzugegeben, wobei die Temperatur der
Lösung zwischen -5 und 0°C gehalten wurde. Eisen(III)-chlorid
(330 mg, 2 mMol) wurde dann hinzugegeben, und es
wurde trockene Luft durch die Lösung mit einer Rate von
60 ml/min über eine Zeitdauer von 20 Minuten perlen gelassen.
Es wurde Natriumborhydrid (1 g) hinzugegeben,
und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert (mit einem
Wasser-Aspirator), bevor Zugabe von Wasser (100 ml) und
Extraktion mit Äthylacetat (3×150 ml) folgte. Der kombinierte
organische Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet,
und das Lösungsmittel verdampfte im Vakuum und es entstand
das Rohprodukt, das durch Chromatographie gereinigt wurde,
wie es vorstehend beschrieben war, und lieferte
3′,4′-Dehydrovinblastin (VIII, 95 mg, 12%), Vinblastin
(I, 315 mg, 39%) und Leurosidin (XXXV, 130 mg, 16%).
Als Anhang zu dieser Patentanmeldung wird eine Kopie der
Beschreibung zu der älteren Patentanmeldung P 38 01 450.5
eingereicht, in der das neue Verfahen für die Synthese
von Vinblastin und Vincristin beschrieben wurde, dessen
weitere Verbesserung mit der vorliegenden Erfindung erreicht
wird.
Claims (6)
1. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen, die
durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
wobei in Formel XXI
Alkyl = CH₃ oder (CH₂) nCH₃ mit n=1-5;
R₁ = CH₃ oder CHO,
R₂ = H oder CO-alk,
R₃ = H,
R₄ = COO-alk oder CONR₁₃R₁₄, wobei R₁₃ und R₁₄ ein beliebiges Glied aus der Gruppe sein können, die aus Wasserstoff, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl- oder substituierten Aryl-funktionellen Gruppen besteht,
Z = -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-,
R = Formel XXII oder XXIII,
R₇ = H oder COO-alk,
R₈ = H, OH, O-alk, OCO-alk oder Alkyl,
R₉ = H, OH, O-alk, OCO-alk oder Alkyl,
R₁₀ = H, OH, O-alk, OCO-alk,
R₁₁ = H oder COO-alk,
R₁₂ = H oder Alkyl,
wobei das Verfahren für die Synthese eines Dimeren dient, das von einer Indol-Einheit der natürlichen Ibogaalkaloid-Familie, die einen Aza-bicyclo-octan-Abschnitt enthält, und einer Dihydroindol-Einheit der natürlichen Aspidosperma- und Vinca-Alkaloid-Familien abgeleitet ist, wobei die Stereochemie der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen diesen zwei Einheiten identisch mit der von Vinblastin ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
Alkyl = CH₃ oder (CH₂) nCH₃ mit n=1-5;
R₁ = CH₃ oder CHO,
R₂ = H oder CO-alk,
R₃ = H,
R₄ = COO-alk oder CONR₁₃R₁₄, wobei R₁₃ und R₁₄ ein beliebiges Glied aus der Gruppe sein können, die aus Wasserstoff, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl- oder substituierten Aryl-funktionellen Gruppen besteht,
Z = -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-,
R = Formel XXII oder XXIII,
R₇ = H oder COO-alk,
R₈ = H, OH, O-alk, OCO-alk oder Alkyl,
R₉ = H, OH, O-alk, OCO-alk oder Alkyl,
R₁₀ = H, OH, O-alk, OCO-alk,
R₁₁ = H oder COO-alk,
R₁₂ = H oder Alkyl,
wobei das Verfahren für die Synthese eines Dimeren dient, das von einer Indol-Einheit der natürlichen Ibogaalkaloid-Familie, die einen Aza-bicyclo-octan-Abschnitt enthält, und einer Dihydroindol-Einheit der natürlichen Aspidosperma- und Vinca-Alkaloid-Familien abgeleitet ist, wobei die Stereochemie der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen diesen zwei Einheiten identisch mit der von Vinblastin ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
- (a) ein N-Oxid-Zwischenprodukt in der Kälte bei einer Temperatur von -70°C bis +40°C von der Indol-Einheit durch Oxidieren des Brückenstickstoffs und ohne Isolation des Zwischenproduktes gebildet wird;
- (b) das N-Oxid-Indol-Zwischenprodukt in Anwesenheit eines Gliedes aus der Gruppe, die aus Essigsäureanhydrid, halogeniertem Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid besteht, behandelt wird, um eine Fragmentierungsreaktion vom Polonovski-Typ zu bewirken;
- (c) ohne Isolation des Produktes von Schritt (b) das Reaktionsprodukt mit einer Dihydroindol-Einheit in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid, halogeniertem Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid bei einer niedrigen Temperatur von etwa -70°C bis +40°C unter inerten Bedingungen gekuppelt wird;
- (d) das Produkt von Schritt (c) durch Lösungsmittelverdampfung, vorzugsweise bei niedriger Temperatur in dem Bereich von -20°C bis 0°C, isoliert wird;
- (e) das Produkt von Schritt (d) durch 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen, die durch die Formel IX dargestellt werden, reduziert wird, wobei R₃ und R₅ in Formel IX Carbonsäureester (COO-alk) sind und R₁, R₂, R₄ und R₆ Glieder der Gruppe sind, die aus H, Alkyl, Aryl (Hantzch-Ester-Reihen) oder N-substituierten 1,4-Dihydronikotinamiden besteht, wobei R₁ eine substituierte Alkyl- oder substituierte Aryl-funktionelle Gruppe ist und R₃ CONR₇R₈ ist, wobei R₇ und R₈ ein Glied aus der Gruppe ist, die aus Wasserstoff, Alkyl- der Aryl-funktionellen Gruppen besteht;
- (f) das Produkt von Schritt (e), ein Enamin mit der Formel VIII, durch Lösungsmittelverdampfung, vorzugsweise bei niedriger Temperatur in dem Bereich von -20°C bis 0°C, isoliert wird;
- (g) das Produkt von Schritt (e), eine Lösung von Enamin VIII, durch das gleiche verwendete Lösungsmittel (5- bis 50fach) verdünnt wird, vorzugsweise im Bereich des 8- bis 12fachen, bei einer niedrigen Temperatur (0°C bis -70°C), vorzugsweise bei unterhalb -40°C;
- (h) das in Schritt (f) erhaltene Enamin oder die
in Schritt (g) erhaltene Enamin-Lösung verwendet
wird, um Iminium-Zwischenprodukte,
Formel XVI oder XVIa, durch eine Anzahl von
Oxidationsverfahren herzustellen, einschließlich
durch:
- (1) gesteuerte Belüftung/Oxydation, bei der eine Lösung von dem Enamin an offener Luft gerührt wird oder bei der ein Strom aus Luft/Sauerstoff durch die Lösung hindurchperlen gelassen wird;
- (2) wie in (1), jedoch unter Zugabe eines Metallions;
- (3) wie in (1), jedoch unter Zugabe eines Flavin-Coenzyms, wie es durch Formel XII dargestellt wird, um in situ das entsprechende 1,5-Dihydroflavin-Coenzym, wie es durch Formel XIII dargestellt wird, zu erzeugen;
- (4) wie in (1), jedoch unter Zugabe von Wasserstoffperoxid und/oder Hydroperoxiden, wie sie durch die Formel R-OOH dargestellt werden, worin R Alkyl oder Aryl ist,
- (i) das Produkt, ein Iminium-Zwischenprodukt oder Iminium-Zwischenprodukte, die in Schritt (h) erhalten worden sind, durch Lösungsmittelverdampfung, vorzugsweise bei niedriger Temperatur in dem Bereich von -20°C bis 0°C, isoliert wird (werden) und
- (j) das in Schritt (i) erhaltene Produkt oder die in Schritt (h) erhaltene Iminium-Zwischenproduktlösung in die Zielverbindungen der Formel XXI, für die Vinblastin und Vincristin Beispiele sind, und Leurosidin (Formel XXXV) durch Reduktion mit Alkalimetallborhydrid (NaBH₄, KBH₄, LiBH₄) in geeigneten Lösungsmitteln (organischen und/oder wäßrigen), wie sie in den Oxidationsverfahren von Schritt (h) verwendet werden, umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Isolation von Zwischenprodukten wie in
den Schritten 1(d), 1(f) und 1(i) weggelassen
wird und das gesamte Verfahren von der Indol-Einheit
(Formeln II, XXII oder XXIII) und der Dihydroindol-Einheit
(Formel XXI, R=H) bis zu dem
Endprodukt der Formel XXI in einem Ein-Behälter-Betrieb
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß ein N-Oxid-Indol-Zwischenprodukt mit einer
Dihydroindol-Einheit gekuppelt wird und durch
1,4-Dihydropyridin-Verbindungen, die durch Formel IX
dargestellt werden, reduziert wird,
wobei R₃ und R₅ in Formel IX Carbonsäureester
(COO-alk) sind und R₁, R₂, R₄ und R₆ Glieder aus
der Gruppe sind, die aus H, Alkyl, Aryl (Hantzch-Ester-Reihen)
oder N-substituierten 1,4-Dihydronikotinamiden besteht,
wobei R₁ eine substituierte
Alkyl- oder substituierte Aryl-funktionelle
Gruppe ist und R₃ CONR₇R₈ ist, wobei R₇ und R₈
ein beliebiges Glied aus der Gruppe sein kann,
die aus Wasserstoff, Alkyl- der Aryl-funktionellen
Gruppen besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Schritt, der das Herstellen eines Enamins
und das Oxidieren dieses Enamins zu dem Iminium-Zwischenprodukt
(Formel XVI und XVIa) durch eine
Anzahl von Oxidationsverfahren umfaßt, die folgenden
Schritte einschließt:
- (a) gesteuerte Belüftung/Oxydation, bei der eine Lösung von dem Enamin an offener Luft gerührt wird, wobei ein Strom aus Luft/Sauerstoff durch die Lösung hindurchperlt;
- (b) wie in (h) (1), jedoch unter Zugabe eines Eisen(III)-chlorids;
- (c) wie in (h) (1), jedoch unter Zugabe eines Flavin-Coenzyms, wie es durch Formel XII dargestellt wird: um in situ das entsprechende 1,5-Dihydroflavin-Coenzym, wie es durch Formel XIII dargestellt wird, zu erzeugen;
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Schritt (h) (1) unter Zugabe von Wasserstoffperoxid
und/oder Hydroperoxiden, wie sie
durch Formel R-OOH dargestellt werden, erfolgt,
wobei R aus einem Glied der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Alkyl und Aryl besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Produkt aus den Iminium-Zwischenprodukten
Formeln XVI und XVIa), das durch Lösungsmittelverdampfung
bei einer niedrigen Temperatur
im Bereich von -20°C bis 0°C isoliert worden ist,
zu einem Vinca-Alkaloid, ausgewählt aus
einem Glied der Gruppe, bestehend aus Vinblastin
und Leurosidin, durch Reduktion mit Alkalimetallborhydrid
reduziert wird.
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