DE69921996T2 - Neue vinca-alkaloidderivate und verfahren zur herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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-
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vinca-Alkaloiden der allgemeinen Formel (I)in der:
- – R'1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-, Acyl-, Formyl- oder Halogenacyl-Rest steht,
- – R'2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest steht,
- – R'3 und R''3 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest stehen oder R'3 und R''3 zusammen eine Carbonyl-Gruppe bilden oder R'3 und R'5 gemeinsam eine Epoxy-Brücke oder eine Doppelbindung bilden,
- – R'4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyloxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest, vorzugsweise einen Alkyloxycarbonyl-Rest steht,
- – R'5 und R''5 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-, Ethyl- oder Hydroxy-2-ethyl-Rest stehen,
- – R'6 für ein Wasserstoffatom oder einen Ethyl-, Hydroxy-2-ethyl- oder Acetyl-Rest steht,
- – R'7 für ein Wasserstoffatom oder einen Cyanid-Rest steht,
- – R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Formyl- oder Acyl-Rest, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl-Rest, steht,
- – R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-Rest steht,
- – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R3 und R4 gemeinsam eine Epoxy-Brücke oder eine Doppelbindung bilden,
- – R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R4 und R5 gemeinsam eine Epoxy-Brücke bilden,
- – R6 für einen Alkyloxycarbonyl-, Hydrazido-, Acetamido-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest steht,
- – R5 und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Alkanoyloxyl-Rest stehen, sowie ihrer Additionssalze mit Säuren und ihrer quaternären Ammoniumsalze.
- Bestimmte Derivate der Formel (I) sind als Intermediate bei der Herstellung von antitumoralen Medikamenten, wie Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin, bekannt.
-
- Die bemerkenswerten antitumoralen Eigenschaften dieser komplexen natürlichen Moleküle, die aus dem Madagaskar-Immergrün, Catharanthus roseus, extrahiert werden, sind bekannt und werden bereits in der Krebstherapie eingesetzt. Vinblastin und Vincristin sind "Spindelgifte", die die Bildung der mitotischen Spindel bei der Zellteilung verhindern, wodurch die Zellproliferation gehemmt wird.
- Vincristin und Vinblastin sind aktive Wirkstoffe bei der Behandlung von Leukämien, Lymphosarkomen und soliden Tumoren. Vinblastin wird auch bei der Behandlung der Hodgkinschen Krankheit eingesetzt.
- Vinorelbin wird derzeit bei der Behandlung der am weitesten verbreiteten Form des Lungenkrebses, dem nicht kleinzelligen Lungenkrebs, eingesetzt. Es wird auch bei der Behandlung von metastatischem Brustkrebs eingesetzt.
- Die gegenwärtig zur Herstellung von Vinblastin und Vincristin angewandten Methoden setzen die Extraktion dieser Moleküle aus den Pflanzen voraus. Diese können zerkleinert und getrocknet werden, bevor diese Substanzen daraus extrahiert werden können. Das Extraktionsverfahren ist langwierig und teuer, da das gewonnene Extrakt sehr komplex ist und mindestens 200 verschiedene Alkaloide enthält. Die Ausbeuten sind eben falls sehr gering: pro Tonne getrockneter Pflanzen erhält man 5 bis 10 g Vinblastin bzw. 0,5 bis 1 g Vincristin.
- Zahlreiche Forschungsgruppen haben daher versucht, die Synthese dieser Moleküle unter Anwendung wirksamerer Verfahren durchzuführen, die bessere Ausbeuten ermöglichen sollten und bei denen Derivate mit interessanten antitumoralen Eigenschaften bereitgestellt werden sollten, die jedoch eine geringere Toxizität aufweisen.
- Das durch die Firma HUATAN-MAKI Oy angemeldete Patent
FI 882 755 - Überdies sind weitere Verfahren bekannt, bei denen Anhydrovinblastin verwendet wird, das ein Synthese-Intermediat für Vinblastin, Vincristin sowie Vinorelbin ist.
- Anhydrovinblastin ist somit ein entscheidendes chemisches Intermediat, durch das die gesamten Alkaloide vom Typ Vinblastin zugänglich gemacht werden. Dieses Intermediat wird durch eine Kopplung von Catharanthin und Vindolin synthetisiert.
-
- Diese beiden letzten Alkaloide werden ebenfalls aus dem Madagaskar-Immergrün extrahiert, im Gegensatz zu Vincristin und Vinblastin stellen sie jedoch die Hauptbestandteile des erhaltenen Extrakts dar. Pro Tonne getrockneter Pflanzen erhält man nämlich 400 g Catharanthine bzw. 800 g Vindoline.
- Die Herstellung von Anhydrovinblastin durch Kopplung von Catharanthin und Vindolin stellt somit eine bevorzugte Art der Synthese dieses Intermediats dar.
- Es existieren mehrere Verfahren zur Herstellung von Anhydrovinblastin aus Catharanthin und Vindolin.
- In dem von ANVAR angemeldeten Patent
FR 2 296 418 DE 3 801 450 undDE 3 826 412 und dem Artikel "The Mechanistic aspects of the formation of anhydrovinblastine by Potier-Polonovski oxidative coupling of catharanthine and vindoline. Spectroscopic observation and chemical reactions of intermediate", Tethrahedron. Vol 48, No 2, 10 January 1992, Seiten 277–296, Richard J. Sundberg et al., ist ein Verfahren beschrie ben, bei dem Catharanthin-N-oxyd in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid mit Vindolin gekoppelt wird. - Wird dieses Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt, erhält man nur das nicht wirksame 16'-R-Epimer des Anhydrovinblastins. Das wirksame natürliche 16'-S-Epimer erhält man überwiegend nur dann, wenn diese Reaktion bei einer Temperatur von unter minus 50°C in Inertgas durchgeführt wird. Auch bei niedriger Temperatur verbleiben jedoch 10 % des 16'-R-Epimers des Anhydrovinblastins.
- Dieses Verfahren weist beträchtliche Nachteile auf. Die Durchführungsbedingungen sind auf Grund der Verwendung von wasserfreien Lösungsmitteln, der niedrigen Temperatur und der Inertgasatmosphäre äußerst beschwerlich. Das erhaltene Produkt muss einer Reinigung unterzogen werden, da 10 % des 16'-R-Epimers des Anhydrovinblastins vorhanden sind. Die Ausbeute an isoliertem Anhydrovinblastin ist gering und liegt bei etwa 35 %.
- Ein zweites, von VUKOVIC et al. in der Zeitschrift "Tetrahedron" (1998, Band 44, Seiten 325–331) beschriebenes Verfahren schlägt eine durch Eisenionen initiierte Kopplung von Catharanthin und Vindolin vor. Es handelt sich hierbei auch um eine Oxidation des Catharanthins. Die Ausbeute an Anhydrovinblastin beträgt etwa 69 %, wenn die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird. Der größte Nachteil dieses Verfahren liegt jedoch darin, dass es zu zahlreichen Sekundärprodukten führt. Es handelt sich um Verunreinigungen, die aus der Überoxidation der gebildeten dimeren Alkaloide resultieren, und zwar ungeachtet der gewählten Durchführungsbedingungen. Dies macht den Reinigungsschritt schwierig und kompliziert.
- Ein verbessertes Verfahren wurde in dem Patent
US 5 037 977 vorgeschlagen, durch das die Ausbeute an Anhydrovinblastin bis auf 89 % erhöht wird. Diese Verbesserung ist jedoch nur bei sehr geringen Mengen Reagenzien beschrieben, und eine Ausweitung auf eine industrielle Ebene scheint schwierig. Jedenfalls führen diese auf Eisenionen basierenden Verfahren jedoch stets zu zahlreichen Sekundärprodukten, da diese Ionen für Nebenreaktionen verantwortlich sind. - Ein drittes von GUNIC et al. in "Journal of the Chemical Society Chemical Communications" (1993), Band 19, Seiten 1496–1497, und von Tabakovic et al. in "Journal of Organic Chemistry" (1997), Band 62, Seiten 947–953, geschildertes Verfahren beschreibt eine Kopplungsreaktion von Catharanthin mit Vindolin durch eine anodische Oxidation des Catharanthins. Dieses Verfahren weist jedoch auch Nachteile auf, die einerseits darin bestehen, dass eine Inertgasatmosphäre erforderlich ist, und die andererseits mit der Art des elektrochemischen Verfahrens selbst in Zusammenhang stehen, das die Abnutzung der Elektroden, die schwierige Kontrolle der Reproduzierbarkeit, und Kosten der Elektrolyte impliziert. Und ebenso wie bei den vorangehenden Lösungsansätzen ist das Anhydrovinblastin mit etwa 10 % des 16'-R-Epimers des Anhydrovinblastins verunreinigt.
- Es ist anzumerken, dass bei sämtlichen bis heute bekannten Verfahren ausnahmslos eine Aufspaltung des Catharanthins erfolgt, die durch dessen Oxidation oder Aktivierung bewirkt wird. Diese Verfahren werden unter schwierigen Bedingungen durchgeführt und erlauben keine zufriedenstellenden Ausbeuten eines hinreichend reinen Produkts.
- Das Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung erlaubt es, Vinca-Alkaloide der allgemeinen Formel (I) und insbesondere Anhydrovinblastin unter wenig beschwerlichen Durchführungsbedingungen mit ausgezeichneten Ausbeuten und einer großen Reinheit bereitzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, Anhydrovinblastin in seiner natürlich wirksamen Form ohne eine Spur des 16'-R-Epimers des Anhydrovinblastins zu erhalten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts [A] entsprechend der allgemeinen Formel (I)in der:
- – R'1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-, Acyl-, Formyl- oder Halogenacyl-Rest steht,
- – R'2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest steht,
- – R'3 und R''3 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest stehen oder R'3 und R''3 zusammen eine Carbonyl-Gruppe bilden oder R'3 und R'5 gemeinsam eine Epoxy-Brücke oder eine Doppelbindung bilden,
- – R'4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyloxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest, vorzugsweise einen Alkyloxycarbonyl-Rest steht,
- – R'5 und R''5 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-, Ethyl- oder Hydroxy-2-ethyl-Rest stehen,
- – R'6 für ein Wasserstoffatom oder einen Ethyl-, Hydroxy-2-ethyl- oder Acetyl-Rest steht,
- – R'7 für ein Wasserstoffatom oder einen Cyanid-Rest steht,
- – R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Formyl- oder Acyl-Rest, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl-Rest, steht,
- – R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-Rest steht,
- – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R3 und R4 gemeinsam eine Epoxy-Brücke oder eine Doppelbindung bilden,
- – R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R4 und R5 gemeinsam eine Epoxy-Brücke bilden,
- – R6 für einen Alkyloxycarbonyl-, Hydrazido-, Acetamido-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest steht,
- – R5 und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Alkanoyloxyl-Rest stehen
- Die Oxidation des Produkts [v] kann mit allen bekannten Mitteln erfolgen. Als Beispiel können photochemische, metallorganische und elektrochemische Verfahren genannt werden. Vorzugsweise erfolgt die Oxidation des Produkts [v] auf photochemische Weise in Gegenwart von Licht und gegebenenfalls eines organischen oder anorganischen Sensibilisators.
- Der anorganische Sensibilisator kann ein Übergangsmetall oder ein Halbleiter sein, wobei er vorzugsweise ein Ruthenium- oder Titanoxid-Komplex ist.
- Der organische Sensibilisator ist ein Farbstoff, der bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die Xanthogenate, Pyrylium-Verbindungen, Pyrydinium-Verbindungen, Flavine, Aromaten, Ketone und Chinone sowie deren Salze umfasst, und der besonders bevorzugt unter Fluoreszin, Triphenylpyrylium, 4-(4-methoxyphenyl)-2,6-diphenylpyrylium, 2,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyrylium und 2,4-6-Tris(4-methoxyphenyl)pyrylium ausgewählt ist.
- Der Oxidationsschritt erfolgt in saurem Medium, bevorzugt mit einem pH-Wert zwischen 0 und 7 und besonders bevorzugt mit einem pH-Wert zwischen 0,5 und 3.
- Der Reduktionsschritt des Produkts [i] kann mit allen bekannten Mitteln erfolgen. Vorzugsweise wird Alkaliborhydrid und noch stärker bevorzugt Natriumborhydrid verwendet.
- Die Cyanierung des Produkts [i] kann mit allen bekannten Mitteln erfolgen. Vorzugsweise erfolgt dieser Schritt in organischem Medium in Gegenwart einer nicht oder gering alkalischen Cyanidionen-Quelle, und insbesondere in Gegenwart von Trimethylsilylcyanid.
- Die Anmelderin hat nämlich herausgefunden, dass die Tatsache, dass die Reaktionsbedingungen derart gewählt werden, dass das Produkt [v] (und nicht das Produkt [c] wie nach dem Stand der Technik beschrieben) oxidiert wird, zu einer stereospezifischen Reaktion bezüglich des Kohlenstoffatoms C16' des Intermediats [i] führt, wobei auf diese Weise eine Verunreinigung durch das nicht wirksame 16'-R-Epimer verhindert wird. Zudem ist diese Stereospezifität unabhängig von der Temperatur des Reaktionsmediums, wodurch somit das Herstellungsverfahren vereinfacht wird.
- Erfolgt die Oxidation von [v] auf photochemische Weise, liegt das Licht im UV-sichtbaren Spektrum bevorzugt über 254 nm und besonders bevorzugt über 400 nm.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Anhydrovinblastin durch Reaktion des Catharanthins mit Vindolin, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reaktionsbedingungen derart gewählt sind, dass das Vindolin oxidiert wird, um ein Intermediat [i'] der Formel (V) zu erhalten:und dadurch, dass das Intermediat [i'] der Formel (V) einer Reduktion unterzogen wird, um Anhydrovinblastin zu erhalten.
- Die Erfindung betrifft auch neue Produkte [B] entsprechend der allgemeinen Formel (VI):in der:
- – R'1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-, Acyl-, Formyl- oder Halogenacyl-Rest steht,
- – R'2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest steht,
- – R'3 und R''3 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest stehen oder R'3 und R''3 zusammen eine Carbonyl-Gruppe bilden oder R'3 und R'5 gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
- – R'4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyloxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest steht,
- – R'5 und R''5 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-, Ethyl- oder Hydroxy-2-ethyl-Rest stehen,
- – R'6 für ein Wasserstoffatom oder einen Ethyl-, Hydroxy-2-ethyl- oder Acetyl-Rest steht,
- – R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Formyl- oder Acyl-Rest steht,
- - R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-Rest steht,
- – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R3 und R4 gemeinsam eine Epoxy-Brücke oder eine Doppelbindung bilden,
- – R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R4 und R5 gemeinsam eine Epoxy-Brücke bilden,
- – R6 für einen Alkyloxycarbonyl-, Hydrazido-, Acetamido-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest steht,
- – R5 und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Alkanoyloxyl-Rest stehen.
- Es handelt sich um neue Vinca-Alkaloid-Derivate, bei denen der Kohlenstoff an Position 21' einen Cyanid-Rest trägt. Diese Produkte haben den Vorteil, leicht funktionalisiert werden zu können, wodurch es somit möglich ist, neue Moleküle zu erhalten, die in zytotoxischer Hinsicht potenziell interessant sind.
- Diese Produkte [B] können sowohl durch nucleophile Verbindungen als auch durch elektrophile Verbindungen funktionalisiert werden.
- Die Erfindung betrifft ferner ein neues Produkt [D] der Formel (VII):
- Es handelt sich um ein Anhydrovinblastin-Derivat, das 21'α-Cyanoanhydrovinblastin. Die Anmelderin hat nämlich ein Verfahren zur Herstellung von 21'α-Cyanoanhydrovinblastin entwickelt, einem Molekül, das leicht funktionalisiert werden kann, wodurch neue, in zytotoxischer Hinsicht potenziell interessante Derivate erhalten werden können.
- 21'α-Cyanoanhydrovinblastin kann sowohl durch nucleophile Verbindungen als auch durch elektrophile Verbindungen funktionalisiert werden. Die Bandbreite potenziell zugänglicher Derivate ist somit sehr groß.
- Diese neue Verbindung [D] ist auch sehr interessant, da sie relativ stabil ist, wodurch es möglich ist, sie zu isolieren und sie in kristalliner Form rein zu erhalten. Der Vorteil, Kristalle einer Vorstufe („Precursors") der Derivate zu erhalten, liegt darin, dass Reaktionen zur Funktionalisierung dieser Vorstufe in einem geeigneten bzw. sauberen Reaktionsmedium möglich sind, das frei von jeglichen Reagensrückstandsspuren ist.
- 21'α-Cyanoanhydrovinblastin kann den Erhalt von Derivaten ermöglichen, die an den Positionen C15', C20 und C21' des Anhydrovinblastins oder dessen Derivaten mono- oder polysubstituiert sind.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 21'α-Cyanoanhydrovinblastin durch Reaktion des Catharanthins mit Vindolin, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reaktionsbedingungen derart gewählt sind, dass das Vindolin oxidiert wird, um ein Intermediat [i'] der Formel (V) zu erhalten, und dadurch, dass das Intermediat [i'] einer Cyanierung unterzogen wird, um das Produkt [D] zu erhalten.
- Die Cyanierung erfolgt vorzugsweise in organischem Medium in Gegenwart einer nicht oder gering alkalischen Cyanidionen-Quelle, wie zum Beispiel Trimethylsilylcyanid.
- Die Erfindung wird durch die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele verdeutlicht.
- Beispiel 1:
- Zu 25 ml 0,1 N Salzsäure werden 0,473 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (176 mg), 0,473 mmol Vindolin (216 mg) und 0,473 mmol Triphenylpyrylium-hydrogensulfat (192 mg) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Nach einer Bestrahlungszeit von 6 Stunden 30 Minuten wird das Medium mit Dichlormethan extrahiert.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft. Der Rückstand wird in 0,5 N Salzsäure aufgelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert.
- Das einzige Rückstandsprodukt (337 mg, 0,426 mmol, 90 %) wird in reinem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 290 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,366 mmol; Ausbeute: 77 %).
- Beispiel 2:
- Zu 50 ml 0,1 N Schwefelsäure werden 0,537 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (200 mg), 0,537 mmol Vindolin (245 mg), 0,054 mmol Dimethylviologen (14 mg) und 0,028 mmol Triphenylpyrylium-hydrogensulfat (11 mg) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden 30 Minuten beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 10 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft. Der Rückstand wird in 0,5 N Salzsäure aufgelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert.
- Das einzige Rückstandsprodukt (403 mg, 0,509 mmol, 95 %) wird in reinem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 340 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,430 mmol; Ausbeute: 80 %).
- Beispiel 3:
- Zu 50 ml 0,1 N Schwefelsäure werden 0,537 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (200 mg), 0,537 mmol Vindolin (245 mg) und 0,054 mmol 2,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyrylium-hydrogensulfat (25 mg) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 10 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch 1 wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft. Der Rückstand wird in 0,5 N Salzsäure aufgelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert.
- Das einzige Rückstandsprodukt (408 mg, 0,516 mmol, 96 %) wird in reinem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 340 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,430 mmol; Ausbeute: 80 %).
- Beispiel 4:
- Zu 50 ml 0,1 N Schwefelsäure werden 0,806 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (300 mg), 0,806 mmol Vindolin (367 mg) und 0,040 mmol Fluorescein (5 %) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 3 Stunden beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsge misch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Das einzige Rückstandsprodukt (613 mg, 0,774 mmol, 96 %) wird in reinem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 523 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,661 mmol; Ausbeute: 82 %).
- Beispiel 5:
- Zu 50 ml 0,1 N Salzsäure werden 0,268 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (100 mg), 0,263 mmol Vindolin (122 mg) und 0,029 mmol (5 %) Riboflavin-5'-dihydrogenphosphat-Natriumsalz (FMN) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 4 Stunden beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Nach Umkristallisierung des Rückstandsprodukts (171 mg, 0,216 mmol, 80 %) in reinem Ethanol erhält man 140 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,176 mmol; Ausbeute: 66 %).
- Beispiel 6:
- Zu 60 ml 0,1 N Salzsäure werden 0,577 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (215 mg), 0,577 mmol Vindolin (263 mg) und 0,029 mmol (5 %) N,N-Dimethyl-2,7-diazapyrenium-bis-Chlorid (DAP2+) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 3 Stunden 30 Minuten beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Nach Reinigung des Rückstands (379 mg, 0,479 mmol, 83 %) durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und nach Umkristallisierung in reinem Ethanol erhält man 274 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,346 mmol; Ausbeute: 60 %).
- Beispiel 7:
- Zu 25 ml 0,1 N Salzsäure werden 0,357 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (120 mg), 0,357 mmol Vindolin (152 mg) und 2 g TiO2 zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 345 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden wird das Medium mit Dichlormethan extrahiert.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel erhält man 85 mg Anhydrovinblastin (0,107 mmol; Ausbeute: 30 %).
- Beispiel 8:
- Zu 60 ml 0,1 N Schwefelsäure werden 0,448 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (166 mg), 0,448 mmol Vindolin (204 mg) und eine katalytische Menge (5 %) Rhodamin 6G zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Nach einer Bestrahlungszeit von 3 Stunden 30 Minuten wird das Medium mit Dichlormethan extrahiert.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel erhält man 124 mg Anhydrovinblastine (0,157 mmol; Ausbeute: 35 %).
- Beispiel 9:
- Zu 50 ml 0,1 N Salzsäure werden 0,537 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (200 mg), 0,537 mmol Vindolin (245 mg) und 0,054 mmol Dimethylviologen (14 mg) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 360 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Das einzige Rückstandsprodukt (391 mg, 0,494 mmol, 92 %) wird in reinem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 345 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,435 mmol; Ausbeute: 81 %).
- Beispiel 10:
- Zu 50 ml 0,1 N Salzsäure werden 0,537 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (200 mg), 0,537 mmol Vindolin (245 mg) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 360 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden beendet.
- Die wässrige Phase wird dann bei 0 °C mit einem Überschuss Natriumborhydrid (2 Äq.) gelöst in 3 ml zugetropftem molaren Natriumcarbonat reduziert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Das einzige Rückstandsprodukt (383 mg, 0,483 mmol, 90 %) wird in reinem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 332 mg weiße Anhydrovinblastin-Kristalle (0,419 mmol; Ausbeute: 78 %).
- Beispiel 11:
- Herstellung von 21'α-Cyanoanhydrovinblastin
- Zu 50 ml 0,1 N Schwefelsäure werden 0,537 mmol Catharanthin-Hydrochlorid (200 mg), 0,537 mmol Vindolin (245 mg), 0,054 mmol Dimethylviologen (14 mg) und 0,028 mmol Triphenylpyrylium-hydrogensulfat (11 mg) zugegeben. Das Ganze wird mit Licht der Wellenlänge λ > 400 nm in einem Pyrex-Bestrahlungskolben in Sauerstoffatmosphäre bestrahlt. Die Reaktion ist nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden 30 Minuten beendet.
- Die wässrige Phase wird dann mit Lithiumtetrafluoroborat gesättigt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Eine Lösung aus 15 ml Dichlormethan, die 100μl (1,34 mmol, 2,5 Äq.) Trimethylsilylcyanid, TMSCN, enthält, wird dann dem Reaktionsmedium zugegeben. Die organische Phase wird mit einer 0,1 M Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20 °C eingedampft.
- Das einzige Rückstandsprodukt (403 mg, 0,509 mmol, 95 %) wird in reinem Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 340 mg weiße 21'α-Cyanoanhydrovinblastin-Kristalle (0,430 mmol; Ausbeute: 80 %).PF 212°C (iPrOH)
IR-Film 3450, 2950, 2220, 1740, 1610 cm–1;
SM M/z (relative Stärke) 818(MH+, 3), 122(100), 108(21);
RMN 1H(500 MHz, CDCl3) 9.78(s,1H,OH), 8.04(s,1H,Na'H),7,51(1H, H-9'), 7,16(1H,H-11'), 7.13(1H,H-12'), 7.12(1H,H-10'), 6.63(s,1H,H-9), 6.13(s,1H,H-12), 5.85(m,1H,H-14), 5.47(s,1H,Hα-17), 5.54(m,1H,H-15'), 5.30(m,1H,H-15), 4.18(1H,Hβ-2), 3.60(s.3H,C16'-COOCH3), 3.38(1H,Hβ-3), 3.35(1H,Hβ-3'), 3.31(1H,Hβ-5), 3.25(1H,Hβ-6'), 3.24(m,1H,Hβ-5'), 3.15(1H,Hβ-17'), 3.14(m,1H,Hα-5'), 3.12(1H,Hα-6'), 2.82(1H,Hα-3), 2.72(s,3H,NaCH3) 2.66(s,1H,Hα-21), 2.62(1H,Hα-3'), 2.46(1H,Hα-5), 2.40(1H,Hα-17'), 2.20(1H,Hβ-6), 2.11(s,3H,CH3-COO), 2.11(1H,H-19'), 2.03(1H,H-19'), 1.80(1H,Hα-6), 1.80(1H,H-19), 1.35(1H,H-19), 1.21(m,1H,H-14'), 1.04(3H,H-18'), 0,81(3H,H-18);
RMN 13C(125Mhz,CDCl3) 174.69(C16'-COOCH3), 171.74(C16-COOCH3), 171.03130.01(C15), 129.34(C8'), 129.16(C15'), 124.63(C14), 123.48(C9), 123.24(C8), 122.49(C11'), 121.00(C10), 119.21(C10'), 119.21(CN), 118.35(C9'), 115.65(C7'), 110.64(C11-OCH3), 55.40(C16'), 53.30(C7), 52.46(C16'-COOCH3), 52.30(C16-COOCH 3), 52.26(C5'), 50.50(C5), 50.41(C3), 44.86(C6), 44.43 (C3'), 42.76(C20), 38.32(Na-CH3), 34.00(C17'), 33.28(C14'), 30.92(C19), 28.63(C6'), 25.92(C19'), 21.19(CH3-COO), 11.86(C18'), 8.50(C18).
wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reaktionsbedingungen derart gewählt sind, dass das Produkt [v] oxidiert wird, um ein Intermediat [i] der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten:
Claims (14)
- Verfahren zur Herstellung eines Produktes [A] entsprechend der allgemeinen Formel (I)in der: – R'1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-, Acyl-, Formyl- oder Halogenacyl-Rest steht, – R'2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest steht, –R'3 und R''3 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R'3 oder R''3 zusammen eine Carbonylgruppe bilden oder R'3 und R'5 gemeinsam eine Epoxybrücke oder eine Doppelbindung bilden, – R'4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyloxycarbonyl-Rest, einen Hydroxymethyl – oder einen Alkanoyloxymethyl-Rest, vorzugsweise einen Alkyloxycarbonyl-Rest steht, – R'5 und R''5 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unab hängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, einen Alkanoyloxyl-, Ethyl- oder Hydroxy-2-ethyl-Rest stehen, – R'6 für ein Wasserstoffatom oder einen Ethyl-, Hydroxy-2-ethyl- oder Acetyl-Rest steht, – R'7 für ein Wasserstoffatom oder einen Cyanid-Rest steht, – R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Formyl-, Acyl-Rest, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl-Rest, steht, – R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-Rest steht, – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R3 und R4 gemeinsam eine Epoxybrücke oder eine Doppelbindung bilden, – R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R4 und R5 gemeinsam eine Epoxybrücke bilden, – R6 für einen Alkyloxycarbottyl-, Hydrazido-, Acetamido-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest steht, – R5 und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Alkanoyloxyl-Rest stehen, sowie ihrer Additionssalze mit Säuren und ihrer quaternären Ammoniumsalze, durch Reaktion von einem Produkt [c], entsprechend der allgemeinen Formel (II):
wobei R'1, R'2, R'3, R''3, R'4, R'5, R''5 und R'6 wie vorstehend definiert sind, mit einem Produkt [v], entsprechend der allgemeinen Formel (III):
wobei R1, R2, R3, R'4, R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind; wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Produkt [v] mit allen bekannten Mitteln, insbesondere auf photochemische, metallorganische und elekt rochemische Weise oxidiert wird, um ein Intermediat [i] der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten:
wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, und R'1, R'2, R'3 R''3, R'4, R'5, R''5 und R'6 wie vorstehend definiert sind, und dadurch, dass das Produkt [i] der Formel (IV) entweder einer Reduktion oder einer Cyanierung unterzogen wird, um das Produkt [A] zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt [v] auf photochemische Weise oxidiert wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt [v] auf metallorganische Weise oxidiert wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt [v] auf elektrochemische Weise oxidiert wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation auf photochemische Weise in Gegenwart von Licht und gegebenenfalls eines organischen oder anorganischen Sensibilisators erfolgt.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der anorganische Sensibilisator ein Übergangsmetall oder ein Halbleiter ist, vorzugsweise ein Ruthenium- oder Titanoxid-Komplex.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der organische Sensibilisator ein Farbstoff ist, der bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die Xanthogenate, Pyrylium,-Verbindungen, Pyridinium-Verbindungen, Flavine, Aromaten, Ketone und Chinone sowie deren Salze umfasst, und besonders bevorzugt unter Fluoreszin, Triphenylpyrylium, 4-(4-methoxyphenyl)-2,6-diphenylpyrylium, 2,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyrylium und 2,4,6-Tris(4-methoxyphenyl)pyrylium ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Licht eine Wellenlänge hat, die innerhalb des UV-sichtbaren Spektrums liegt, bevorzugt über 254 nm und besonders bevorzugt über 400 nm.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Reduktionsschritt mit Hilfe eines Alkaliborhydrids, vorzugsweise Natriumborhydrid, ausgeführt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt [A] Anhydrovinblastin ist, [c] Catharanthin ist, [v] Vindolin ist, und das Produkt [i]der Formel (V) entspricht:
- Neues Produkt [B] der allgemeinen Formel (VI):in der: – R'1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-, Acyl-, Formyl- oder Halogenacyl-Rest steht, – R'2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest steht, – R'3 und R''3 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest stehen oder R'3 und R''3 gemeinsam eine Carbonylgruppe bilden oder R'3 und R'5 gemeinsam eine Doppelbindung bilden, – R'4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyloxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Alcanoyloxymethyl-Rest, vorzugsweise Alkyloxycarbonyl-Rest, steht, – R'5 und R''5 identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-, Ethyl- oder Hydroxy-2-ethyl-Rest stehen, – R'6 für ein Wasserstoffatom oder einen Ethyl-, Hydroxy-2-ethyl- oder Acetyl-Rest steht, – R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Formyl- oder Acyl-Rest steht, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl-Rest, – R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-Rest steht, – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R3 und R4 gemeinsam eine Epoxybrücke oder eine Doppelbindung bilden, – R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, Alkanoyloxyl-Rest steht oder R4 oder R5 gemeinsam eine Epoxybrücke bilden, – R6 für einen Alkyloxycarbonyl-, Hydrazido-, Acetamido-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethyl-Rest steht, – R5 und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Alkanoyloxyl-Rest stehen.
- Neues Produkt [D] der Formel (VII)
- Verfahren zur Herstellung eines neuen Produkts [D], wie nach Anspruch 12 definiert, durch Reaktion von Catharanthin mit Vindolin, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reaktionsbedingungen derart gewählt sind, dass Vindolin oxidiert wird, um ein Intermediat [i'] der Formel (V) zu erhalten, und dadurch, dass das Intermediat [i'] einer Cyanierung unterzogen wird, um das Produkt [D] zu erhalten.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Cyanierungsschritt bevorzugt in organischem Milieu in Gegenwart einer nicht oder gering alkalischen Cyanidionen-Quelle und besonders bevorzugt in Gegenwart von Trimethylsilylcyanid durchgeführt wird.
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