DE3851262T2

DE3851262T2 - Benzoylaminophenoxybuttersäure-Derivate.

Info

Publication number: DE3851262T2
Application number: DE3851262T
Authority: DE
Inventors: Yoshinobu Arai; Hisao Nakai; Hiroshi Terashima
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-06-04
Filing date: 1988-05-06
Publication date: 1995-02-02
Anticipated expiration: 2008-05-07
Also published as: EP0294035A3; JPH01139558A; US4935240A; EP0294035A2; JPH07107037B2; EP0294035B1; DE3851262D1; ATE110712T1; KR970006474B1; ES2063756T3; KR890000407A

Description

Diese Erfindung betrifft neue Benzoylaminophenoxybutansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen und deren Verwendung.
Bezüglich des Entstehens androgener Alopezie wurden zahlreiche Theorien aufgestellt. Erklärt wurde sie beispielsweise durch
1. ein Hormonungleichgewicht,
2. genetische Faktoren,
3. Kreislauffehler oder
4. die Ernährung.
Es wurde ferner darauf hingewiesen, daß Testosteron (androgenes Hormon) eine wichtige Rolle bei der Haarbildung spielt.
Die Theorie von Adachi und Mitarbeitern ("Biochem. Biosphys. Res. Commun.", 41, 884 (1970)), bei der die Beziehung zwischen Testosteron und androgener Alopezie durch biochemische Versuche belegt wurde, ist folgende:
1. Zunächst wird in den Hoden biologisch synthetisiertes Testosteron durch 5α-Reduktase, die u. a. in Haarfollikeln und Talgdrüsen auf dem Kopf enthalten ist, zu Dihydrotestosteron umgewandelt;
2. das Dihydrotestosteron bedingt eine merkliche Verminderung der Aktivitäten von Adenylcyclase;
3. der Gehalt an zyklischem AMP in den Zellen sinkt ab und
4. es wird eine Senkung der Energieerzeugung von Haaren und Limbus und eine Unterdrückung einer Proteinsynthese induziert.
Aufgrund dieser Theorie wird vermutet, daß als Ergebnis des Ablaufs der eben beschriebenen Phänomene Haare in der Wachstumsphase in die Ruhephase übergehen, die Haarenden weich werden und eine androgene Alopezie auftritt.
Ein Bericht von H.V. Schweikert ("J. Clin. Endocr.", 38, 811 (1974)) stützt diese Theorie damit, daß in Haarfollikeln von an androgener Alopezie leidenden Patienten größere Mengen an durch 5α-Reduktase gebildeten Metaboliten, z. B. Dihydrotestosteron, vorhanden sind als in den Haarfollikeln von Frauen oder gesunden Männern.
Es wurde ferner berichtet, daß durch 5α-Reduktase aus Testosteron gebildetes Dihydrotestosteron abgesehen von androgener Alopezie auch eine wichtige physiologische Rolle bei der Entstehung von Akneformen (Akne, Pickel u. dgl.) spielt. J.B. Hay und Mitarbeiter ("Br. J. Dermatol.", 91, 123 (1974)) berichteten über eine Vergleichsuntersuchung zwischen der befallenen Haut von Aknepatienten und gesunder haut, daß der Metabolismus von Testosteron durch 5α-Reduktase in den durch schlimme Akne befallenen Teilen verstärkt war.
G. Sansone und Mitarbeiter (vgl. "J. Invest. Dermatol.", 56, 366 (1971)) fanden heraus, daß die Fähigkeit zur Synthese von Dihydrotestosteron aus Testosteron in dem befallenen Teil von Aknepatienten im Vergleich zu entsprechenden Teilen bei gesunden Männern um das 2- bis 20fache anstieg. Sie schlossen daraus, daß durch 5α-Reduktase gebildetes Dihydrotestosteron in enger Beziehung zur Entstehung oder Verschlimmerung von Akne steht.
Dihydrotestosteron steht ferner in Beziehung zur Prostatavergrößerung. Cowan und Mitarbeiter ("J. Steroid Biochemistry", 11, 609 (1979)) berichteten, daß in der Prostata von Prostatahypertrophie-Patienten reichlich Dihydrotestosteron vorhanden war. Es wurde ferner berichtet (vgl. "J. Clinical Endocrinol. and Metabolism", 56, 139 (1983)), daß die Aktivität von 5α-Reduktase in der Prostata von Prostatahypertrophie-Patienten abnormal erhöht ist.
Aus diesen Berichten wird deutlich, daß Dihydrotestosteron eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung einer Prostatavergrößerung spielt.
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um als 5α-Reduktaseinhibitoren aktive Verbindungen aufzufinden. Bei diesen Verbindungen handelt es sich hauptsächlich um Steroide oder Derivate derselben.
Es wurden auch umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen mit nicht-steroidaler Struktur und einer Hemmaktivität auf 5α-Reduktase aufzufinden. Es wurde eine Reihe von Patentanmeldungen für Verbindungen in Form von Amiden aus Zimtsäure oder Benzoesäuren mit Anilinen (vgl. japanische Patente Kokai Nr. 60-97946, 60-116657, 60-142936, 60-142941, 60-146855, 61-126061 (entspricht EP 0173516), 62-198652 und 62-198653) getätigt.
So beschreiben beispielsweise EP 0173516 und die japanische Patent Kokai Nr. 61-126061 einen sehr breiten Bereich von Amidverbindungen mit Hemmaktivität auf 5α-Reduktase. Die zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung am engsten verwandten Verbindungen mit antagonistischer Aktivität auf Leukotriene, Hemmaktivität auf 5α-Reduktase, Phospholipase und Aldosereduktase lassen sich durch die folgende allgemeine Formel definieren:
In der Formel bedeuten:
R³a unter anderem ein Wasserstoff- oder Halogenatom; R&sup5;a und R&sup6;a unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en), in der 1 bis 5 Kohlenstoffatom(e) durch ein Sauerstoff-, Schwefel-, Halogen- oder Stickstoffatom, einen Benzolring, einen Thiophenring, einen Naphthalinring, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Carbonylgruppe, eine Carbonyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ersetzt sein kann (können);
R&sup8;a ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
n eine ganze Zahl von 1 bis 10.
Benzoylamino-phenoxy-(und -phenylthio)-butansäuren sind ferner in den GB-PS 1 077 936 und 1 088 295, in der US-PS 3 549 689 und in der PCT-Patentveröffentlichung Nr. 8605779 beschrieben.
Sämtliche der beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in der chemischen Struktur als auch in ihrer biologischen Aktivität. Während die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmaktivität gegenüber 5α-Reduktase besitzen, sollen die bekannten Verbindungen eine entzündungshemmende oder -widrige Aktivität (einschließlich einer antagonistischen Aktivität gegenüber SRS) zeigen.
Die PCT-Patentveröffentlichung Nr. 8605779 beschreibt u. a. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
Ae Wasserstoff, Phenyl oder Phenoxy;
n = 3-10;
R¹e Wasserstoff oder Niedrigalkoxy;
X¹ -CONH-;
mit R² gleich Wasserstoff, Halogen oder Nitro;
X² -O-Y&sup4;- mit Y&sup4; gleich Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und
D Carboxy oder Alkoxycarbonyl. Diese Verbindungen sollen eine antagonistische Wirkung auf SRS besitzen. Die im folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen fallen zwar ganz allgemein unter die zuvor dargestellte Formel (A), keine dieser Verbindungen wurde jedoch bislang hergestellt. Sämtliche derselben zeigen überraschenderweise einen hohen Grad an Hemmaktivität auf 5α-Reduktase. In der EP-0173516 fehlt jeglicher Hinweis darauf, daß die nunmehr hergestellten Verbindungen von speziellem Interesse sein oder eine hohe Aktivität hinsichtlich der Hemmung von 5α-Reduktase aufweisen könnten.
Die in der PCT-Patentveröffentlichung dargestellte allgemeine Formel umfaßt bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, keine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch aaO erwähnt. Weiterhin wurde die Hemmaktivität einer aus der PCT-Patentveröffentlichung bekannten Verbindung einer zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlichen chemischen Struktur auf 5α-Reduktase bestimmt, diese hat sich jedoch als sehr schwach erwiesen. Die starke Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 5α-Reduktase ist aus der PCT-Veröffentlichung weder bekannt noch wurde sie durch diese nahegelegt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Benzoylaminophenoxybutansäurederivat der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinyl (SO)-Gruppe,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R² eine Gruppe der allgemeinen Formeln:
in welchen bedeuten:
B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
NR¹¹
mit R¹¹ gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe;
m 0 oder 1;
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
mit R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe und 1 gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4, wobei gilt, daß R&sup9; und R¹&sup0; nicht gleichzeitig für Wasserstoffatome stehen dürfen,
oder ein nicht-toxisches Salz desselben.
In der allgemeinen Formel (I) handelt es sich bei den durch R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; darstellbaren Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) um Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) umfassen durch R¹¹ darstellbare Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) die genannten Gruppen sowie die Pentylgruppe und deren Isomere. Bei den in der allgemeinen Formel (I) durch R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; darstellbaren Halogenatomen handelt es sich um Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die vorliegende Erfindung kann entsprechend den Bedeutungen von R² in drei Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln:
worin die verschiedenen Symbole die angegebene Bedeutung besitzen, eingeteilt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in üblicher bekannter Weise in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Wasserlösliche Salze werden bevorzugt. Geeignete Salze sind beispielsweise Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze von Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler Amine, beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetramethylammonium-, Triethylamin-, Methylamin-, Dimethylamin-, Cyclopentylamin, Benzylamin-, Phenethylamin-, Piperidin-, Monoethanolamin-, Diethanolamin-, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-, Lysin-, Arginin- und N-Methyl-D-glucaminsalze.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit A gleich einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einer Gruppe der allgemeinen Formel NR¹¹ mit R¹¹ in der zuvor angegebenen Bedeutung, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin A' für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR¹¹ mit R¹¹ in der zuvor angegebenen Bedeutung steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, durch Verseifung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt.
Die Verseifung kann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe einer wäßrigen Lösung eines Alkalis, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethanol oder Methanol, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit A gleich einer Sulfinylgruppe durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit A gleich einem Schwefelatom, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin die verschiedenen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, zur Umwandlung der Gruppe -S- in eine Gruppe -S(= O)herstellen. Der erhaltenen Sulfinylverbindung kommt die allgemeine Formel:
worin die verschiedenen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, zu.
Die Oxidation kann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe einer wäßrigen Lösung eines Perhalogenats, z. B. Natriumperjodat, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Dimethoxyethan, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich nach den im folgenden Reaktionsschema (A) dargestellten Reaktionen herstellen. Die im Reaktionsschema dargestellten Reaktionen sind bekannt:
A' steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
B' steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
R'' steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
R steht für eine Gruppe der allgemeinen Formeln:
X¹, X², X³, X&sup4;, X&sup5; bedeuten ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe. Reaktionsschema A Alkylierung Verseifung Reaktion zur Bildung einer Amidbindung Reduktion
Verfahren zur Herstellung einer Amidbindung durch Umsetzung einer Carbonsäure oder eines aktivierten Derivats derselben mit einem Amin sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise
(A) die Verwendung eines gemischten Säureanhydrids als aktiviertes Derivat;
(B) die Verwendung eines Säurehalogenids als aktiviertes Derivat und
(C) die Verwendung eines Kondensationsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC).
Das mit einem gemischten Säureanhydrid arbeitende Verfahren (A) kann beispielsweise durch Umsetzen eines durch Acylieren einer Carbonsäure mit einem Acylhalogenid, z. B. Pivaloylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid, oder eines Säurederivats, z. B. Ethylchlorformiats oder Isobutylchlorformiats, in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Triethylamin oder Picolin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder THF, oder ohne Lösungsmittel bei 0ºC bis 40ºC erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit einem Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem der genannten Lösungsmittel, bei 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden.
Das mit einem Säurehalogenid arbeitende Verfahren (B) kann beispielsweise durch Umsetzen eines durch Behandeln einer Carbonsäure mit einem Säurehalogenid, z. B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem der genannten Lösungsmittel, bei -20ºC bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhaltenen Säurehalogenids mit einem Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem der genannten Lösungsmittel, bei 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden.
Das mit einem Kondensationsmittel, wie DCC, arbeitende Verfahren (C) kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Amin unter Verwendung eines Kondensationsmittels, z. B. DCC, in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins, z. B. eines der genannten tertiären Amine, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem der genannten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden.
Die Reaktionen (A), (B) und (C) erfolgen vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Verwendung von Argon oder Stickstoff, und unter wasserfreien Bedingungen.
Bei den in dieser Beschreibung erläuterten Verfahren können bei jeder Reaktion die Produkte in üblicher bekannter Weise beispielsweise durch Destillieren bei Atmosphärendruck oder reduziertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder Waschen oder Umkristallisieren, gereinigt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen erfolgen.
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind als solche bekannt oder werden in üblicher bekannter Weise hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine Hemmaktivität gegenüber 5α-Reduktase und eignen sich folglich zur Verhinderung und/oder Behandlung von aus einer übermäßigen Bildung von Dihydrotestosteron bei Säugetieren, insbesondere Menschen, herrührenden Erkrankungen. Solche Erkrankungen sind beispielsweise Alopezie, beispielsweise androgene Alopezie, Akneformen und Prostatavergrößerung.
Die Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber 5α-Reduktase wird durch das im folgenden beschriebene Screening-System demonstriert.

Hemmaktivität auf 5α-Reduktase in vitro

(1) Verfahren

Der Test wurde entsprechend dem Verfahren von J. Shimazaki und Mitarbeitern (vgl. "Endocrinol., Japan", 18, l79 (1971)) durchgeführt.
4 g Prostatadrüsen männlicher Ratten wurden mit dem dreifachen Eigenvolumen von 0,1M HEPES-Puffer (pH-Wert: 7,4) mit 0,25 M Rohrzucker homogenisiert und danach 10 min lang bei 3 000 U/min zentrifugiert.
Der Niederschlag wurde in der zuvor beschriebenen Pufferlösung (10 ml) suspendiert, worauf die Suspension 5 min lang bei 3 000 U/min zentrifugiert wurde. Der entstandene Niederschlag wurde in der zuvor beschriebenen Pufferlösung (3 ml) suspendiert und als Enzymquelle verwendet.
Ein Reaktionsgemisch (Gesamtvolumen: 0,1 ml) aus [4-C¹&sup4;]- Testosteron (1,5n Mol, 1,5·10&sup5; cpm), NADPH (0,5 uMol), der - wie beschrieben - zubereiteten Enzymquelle (0,03 ml) und verschiedenen Konzentrationen erfindungsgemäßer Verbindungen wurde 60 min lang bei 37ºC inkubiert. Durch Zugabe eines Gemischs (0,4 ml) aus Chloroform und Methanol (1/2) wurde die Enzymreaktion abgebrochen, worauf das Gemisch 3 min lang bei 2 000 U/min zentrifugiert wurde. Auf eine dünnschichtchromatographische Silikagelplatte wurde ein Fleck des Überstands (50 ul) aufgetragen. Der Fleck auf der Platte wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Essigsäure (99,2/0,6/0,2) entwickelt. Die Radioaktivität des Dihydrotestosterons auf jeder Platte wurde durch Radioautographie-Dünnschichtchromatogramm-Abtastung bestimmt, worauf ein Hemmverhältnis errechnet wurde. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle I. TABELLE I 5α-Reduktase-Hemmaktivität Beispiel Nr. der Verbindung Vergleich: Die 5α-Reduktase-Hemmaktivität von drei Verbindungen ergibt sich aus der EP-0173516: Die angegebenen Aktivitäten liegen im angegebenen Bereich Vergleichsverbindung (Verbindung des Beispiels Nr. 92 in der Beschreibung der PCT-Veröffentlichung Nr. 8605779)

(2) Ergebnisse

Die Testergebnisse belegen, daß sämtliche erfindungsgemaßen Verbindungen eine starke Hemmaktivität auf 5α-Reduktase aufweisen. Es hat sich gezeigt, daß die Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 5α-Reduktase etwa 10- bis 10³-mal stärker sind als diejenigen der aus der EP-0173516 bekannten Vergleichsverbindungen. Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bei einem Vergleich mit der aus der PCT-Veröffentlichung 8605779 bekannten Verbindung noch deutlicher. Weder der EP-0173516 noch der PCT-Veröffentlichung ist irgendein Hinweis darauf zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen derart hohe Grade an 5α-Reduktase-Hemmaktivität aufweisen, wie sie die Ergebnisse von Tabelle I belegen.
Die angegebenen Ergebnisse wurden in vitro erhalten. Es ist bekannt, daß Verbindungen, bei denen R¹ in der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung eine Methylgruppe darstellt, gegenüber in der Leber vorhandenen Enzymen relativ stabil sind und daß sich somit solche Verbindungen in der Praxis einsetzen lassen dürften.
Die hohe Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 5α-Reduktase befähigt sie zur Verhinderung und/oder Behandlung von aus einer übermäßigen Bildung von Dihydrotestosteron bei Säugetieren, insbesondere Menschen, herrührenden Erkrankungen. Darüber hinaus wurde auch noch betätigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering ist, so daß sie mit ausreichender Sicherheit als Arzneimittel zum Einsatz gelangen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise systemisch (vornehmlich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Prostatavergrößerung) oder partiell (hauptsächlich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Alopezie und Akne) in der Regel oral oder parenteral verabreicht.
Die zu verabreichenden Dosen hängen beispielsweise vom Alter, Körpergewicht, von den Symptomen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Bei Erwachsenen betragen zur Behandlung und/oder Verhinderung einer Prostatahypertrophie die bis zu einige Male pro Tag oral zu verabreichenden Dosen pro Person pro Dosis in der Regel 1 mg bis 1 g und die bis zu einige Male pro Tag parenteral, vorzugsweise intravenös zu verabreichenden Dosen 100 ug bis 100 mg.
Bei Erwachsenen beträgt die zur Behandlung und/oder Verhinderung von Alopezie und/oder Akne bis zu einige Male pro Tag dermal zu verabreichende Dosis in der Regel 10 ug bis 50 mg.
Wie zuvor erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Faktoren ab. Folglich gibt es Fälle, in denen eine niedrigere oder höhere Dosierung als angegeben angezeigt ist.
Erfindungsgemäß werden Arzneimittel bereitgestellt, die in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Überzug eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz derselben enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als feste Arzneimittel, flüssige Arzneimittel oder sonstige Arzneimittel durch orale Verabreichung und Injektionen, als externe Arzneimittel oder beispielsweise Suppositorien, zur parenteralen Verabreichung gegeben werden.
Feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Kapseln und Granulate. In solchen Arzneimitteln ist (sind) eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilikataluminat, gemischt. Die Arzneimittel können ferner, wie dies normalerweise üblich ist, weitere, von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, z. B. Cellulosecalciumgluconat, und Mittel zur Unterstützung des Auflösens, beispielsweise Glutaminsäure oder Asparaginsäure, sowie Stabilisiermittel, z. B. Lactose, enthalten.
Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem gastrischen oder enterischen Material, beispielsweise Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, beschichtet sein.
Bei den Kapseln kann es sich um weiche Kapseln oder harte Kapseln handeln.
Flüssige Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
In solchen Arzneimitteln ist (sind) eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in (einem) inerten Verdünnungsmittel(n), beispielsweise gereinigtem Wasser oder Ethanol, gelöst oder dispergiert.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittel auch Hilfsmittel, z. B. Benetzungsmittel oder Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Parfümiermittel und Konservierungsmittel, enthalten.
Sonstige Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Sprays, die man in üblicher bekannter Weise herstellt und die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten.
Sprays können neben inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen, beispielsweise Stabilisiermittel, wie Natriumsulfit, isotonische Puffer (wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat und Zitronensäure) enthalten.
Zur Herstellung solcher Sprays sei beispielsweise auf die US-PS 2 868 691 bzw. 3 095 355 verwiesen.
Injizierbare Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung bestehen aus sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Bei solchen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel, z. B. destilliertem Wasser zu Injektionszwecken oder physiologischer Kochsalzlösung, oder inerten, nicht-wäßrigen Verdünnungsmittel, z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol oder POLYSORBATE 80 (Warenzeichen), gemischt.
Injizierbare Arzneimittel können neben inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen, z. B. Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisiermittel, z. B. Lactose, und Mittel zur Unterstützung des Auflösens, z. B. Glutaminsäure oder Asparaginsäure, enthalten.
Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Rezepturen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie auch beispielsweise durch Gefriertrocknen in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen Verdünnungsmittel zur Injektionszwecken gelöst werden können, bereitgestellt werden.
Sonstige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind Flüssigkeiten zum externen Gebrauch und endermale Einreibemittel, z. B. Salben, Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten und in üblicher bekannter Weise hergestellt werden können.
Zubereitungen zur dermalen Verabreichung, insbesondere zur Behandlung und Verhinderung von Alopezie und Akne, sind Flüssigkeiten zum externen Gebrauch, wie Lotionen, Tonika, Sprays, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Einreibemittel, wie Salben, Gels und Cremes.
Solche Zubereitungen können einen oder mehrere aktive(n) Bestandteil(e) und mindestens ein inertes Verdünnungsmittel, beispielsweise destilliertes Wasser, einen niedrigen Alkohol, wie Ethanol, einen höheren Alkohol, wie Cetanol, einen Polyalkohol, wie Polyethylenglykol, Propylenglykol, ein Cellulosederivat, wie Hydroxypropylcellulose, tierische oder pflanzliche Fette, Vaseline, Wachs, Silikon, ein Pflanzenöl, wie Olivenöl, ein Netzmittel oder Zinkoxid enthalten.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittelzubereitungen auch Hilfsstoffe, beispielsweise Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Parfümiermittel und Konservierungsmittel, enthalten.

Referenzbeispiele und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Sofern nicht anders angegeben, wurden die Infrarotspektren nach der KBr-Tablettenmethode aufgenommen.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 4-(2-Nitrophenoxy)-butansäureethylester der Formel:

Eine DMF-Lösung (100 ml) von o-Nitrophenol (60 g) wurde unter Rühren zu einer mit Eis gekühlten DMF-Suspension (500 ml) von Natriumhydrid (16,5 g: 62%) zutropfen gelassen, worauf das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt und dann mit einer DMF-Lösung (200 ml) von 4-Brombutansäureethylester (84,2 g) versetzt wurde. Nach 15-stündigem Verrühren bei 70ºC wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde mit Ethylacetat (EtOAc) versetzt, worauf das Gemisch nach und nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft wurde.
Der Rückstand wurde-durch Säulenchromatographie auf Silikagel (EtOAc/Hexan = 1/3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (77,3 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,35 (EtOAc/Hexan = 1/2).

Referenzbeispiel 2

Herstellung von 4-(2-Aminophenoxy)-butansäureethylester der Formel:

Unter Wasserstoffatmosphäre wurde eine ethanolische Lösung (500 ml) der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (77 g) in eine Suspension von Palladium-auf-Kohle (13,1 g: 10%) in Chloroform (100 ml) und Ethanol (500 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 10 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemischs wurde das Filtrat eingedampft. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat (500 ml) wurde zu Ethylacetat (1000 ml) zugegeben, worauf der Rückstand und das Gemisch bei Raumtemperatur verrührt wurden. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan/EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; = 70/15/15) gereinigt, wobei die Titelverbindung (60 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,43
(Hexan/Etoac/CH&sub2;Cl&sub2; = 2/1/1).

Referenzbeispiel 3

Herstellung von 4-Isobutylbenzylbromid der Formel:

Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (15 ml) von 4-Isobutylbenzylalkohol (3,58 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Tetrachlorkohlenstofflösung (30 ml) von Tribromphosphin (10,3 g) eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eiskaltes Wasser gegossen, worauf die erhaltene Lösung mit Ethylacetat versetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigtem wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (EtOAc/Hexan = 1/4) gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,47 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,89 (EtOAc/Hexan = 1/4).

Referenzbeispiel 4

Herstellung von 4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-benzoesäure der Formel:

Unter einer Argonatmosphäre wurde eine DMF-Lösung (5 ml) von 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (1,67 g) bei Raumtemperatur in eine DMF-Suspension (30 ml) von Natriumhydrid (423 mg: 62%) eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 10 min lang verrührt wurde. Danach wurde die Reaktionslösung mit einer DMF- Lösung (5 ml) der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (2,26 g) versetzt. Nach 15-minütigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt, nach und nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit einer geringen Menge Hexan gewaschen und in einem Gemisch aus THF (6 ml) und Methanol (18 ml) gelöst. Die hierbei erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung versetzt und danach 1,5 h lang bei Raumtemperatur verrührt.
Nach dem Ansäuern der Reaktionslösung mit 1N wäßriger Salzsäure wurde die erhaltene Lösung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (2,15 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,28 (EtOAc/Hexan = 1/1).

Referenzbeisppiel 5

Herstellung von 4-[2-[4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-benzoylamino]-phenoxy]-butansäureethylester der Formel:

Thionylchlorid (4 ml) wurde in eine Methylenchloridlösung (2 ml) von 4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-benzoesäure (227 mg) eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann zur Gewinnung eines Säurechlorids eingedampft wurde.
Unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 4-(2-Aminophenoxy)-butansäureethylester (179 mg) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (0,5 ml) in einem Eisbad gekühlt, worauf die gekühlte Lösung tropfenweise mit dem Säurechlorid versetzt wurde. Nach 10-minütigem Verrühren wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde nach und nach mit 1N HCl und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (EtOAc/Hexan = 1/4) gereinigt, wobei die Titelverbindung (374 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,61 (EtOAc/Hexan = 1/1).

Referenzbeispiel 6

Herstellung von 4-[2-(2-Methyl-4-nitrobenzoylamino)-phenoxy]butansäureethylester der Formel:

Thionylchlorid (35 ml) wurde in eine Lösung von 2-Methyl- 4-nitrobenzoesäure (5,4 g) in Methylenchlorid (35 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionslösung eingeengt. Das Konzentrat in Methylenchlorid (30 ml) wurde tropfenweise in ein mit Eis gekühltes Gemisch aus dem gemäß Referenzbeispiel 2 hergestellten Amin (7,31 g), Pyridin (10 ml) und Methylenchlorid (60 ml) eingetragen.
Die Reaktionslösung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur verrührt und dann eingedampft.
Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, worauf das Gemisch nach und nach mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Hierbei wurde die Titelverbindung (11,0 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,83 (CHCl&sub3;/EtOAc = 10/1).

Referenzbeispiel 7

Herstellung von 4-[2-(4-Amino-2-methylbenzäylamino)-phenoxy]butansäureethylester der Formel:

Ethanol (400 ml) und Palladium-auf-Kohle (10%: 2 g) wurden zu der gemäß Referenzbeispiel 6 hergestellten Nitroverbindung (20,2 g) zugegeben. Unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde das Gemisch 2,5 h lang kräftig verrührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (18,37 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,28 (CHCl&sub3;/EtOAc = 10/1).

Referenzbeispiel 8

Herstellung von 4-[2-[2-Methyl-4-[N,N-bis-(4-propylbenzyl)amino]-benzoylamino]-phenoxy]-butansäureethylester der Formel:

4-Propylbenzylbromid (318 mg) und Natriumbicarbonat (150 mg) wurden in eine Lösung des gemäß Referenzbeispiel 7 hergestellten Amins (356 mg) in Isopropanol (5 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1,5 h lang bei 70ºC verrührt wurde. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung wurde der Verdampfungsrückstand in Etyhlacetat nach und nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft.
Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographieauf Silikagel (Hexan/EtOAc = 4/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,79 (CHCl&sub3;/EtOAc = 10/1).

Referenzbeispiel 8(a)

Herstellung von 4-[2-[2-Methyl-4-[N-(4-propylbenzyl)-amino]benzoylamino]-phenoxy]-butansäureethylester der Formel:

Als Nebenprodukt von Referenzbeispiel 8 wurde die Titelverbindung (137 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,64 (CHCl&sub3;/EtOAc = 10/1).

Referenzbeispiel 9

Herstellung von 4-[2-[4-Chlormethyl)-benzoylamino)-phenoxy]butansäurethylester der Formel:

Eine Thionylchloridlösung (6 ml) von p-Chlormethylbenzoesäure (1,76 g) wurde 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid abgedampft wurde. Eine Methylchloridlösung (10 ml) des hierbei erhaltenen Säurechlorids wurde in eine mit Eis gekühlte Lösung von 4-(2-Aminophenoxy)-butansäurethylester in einem Gemisch aus Pyridin (5 ml) und Methylenchlorid (20 ml) eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, worauf die verdünnte Lösung nach und nach mit 1N wäßriger Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde.
Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan/EtOAc = 5/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,38 g) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 10

Herstellung von 4-[2-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-l-yl)-aminomethylbenzoylamino]-phenoxy)-butansäureethylester der Formel:

Ein Gemisch aus der gemäß Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung (770 mg), 1-Amino-5,6,7,8-tetrahydrenaphthalin (541 mg), Kaliumcarbonat (276 mg) und DMF (6 ml) wurde 6 h lang bei 70ºC verrührt.
Unter Kühlen mit Eis wurde das Reaktionsgemisch mit 1N HCl (4 ml) neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan/EtOAc = 4/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (650 mg) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 11

Herstellung von 4-[2-[4-[N-Methyl-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphth- 1-yl)-aminomethylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäureethylester der Formel:

Ein Gemisch aus der gemäß Referenzbeispiel 10 hergestellten Verbindung (393 mg), Methyljodid (574 mg) und DMF (4 ml) wurde 12 h lang bei Raumtemperatur verrührt, worauf die Reaktionslösung eingedampft wurde. Das hierbei angefallene Konzentrat wurde mit Ethylacetat und Natriumbicarbonat versetzt, geschüttelt und getrennt.
Die organische Schicht wurde eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan/EtOAc = 4/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (229 mg) erhalten wurde.

Beispiel 1

Herstellung von 4-[2-[4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure der Formel:

Eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (2N: 4 ml) wurde in eine Lösung der gemäß Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (373 mg) in einem Gemisch aus THF (4 ml) und Methanol (8 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach dem Ansäuern mit 1N HCl wurde die erhaltene Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, wobei die Titelverbindung (255 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,38 (EtOAc/Hexan = 2/1);
Fp: 131-134ºC.

Beispiele 1(a) bis 1(i)

Entsprechend Referenzbeispielen 1 bis 3 und Beispiel 1 wurden unter Verwendung eines jeweils geeigneten Alkohols die in den folgenden Tabellen II, III und IV angegebenen Verbindungen mit den aaO ebenfalls angegebenen physikalischen Daten hergestellt: TABELLE II Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE III Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm MS TABELLE IV Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm Fp

Beispiel 2

Herstellung von 4-[2-[2-Methyl-4-[N,N-bis-(4-propylbenzyl)amino]-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure der Formel:

Eine wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid (1N: 37 ml) wurde in eine Lösung des gemäß Referenzbeispiel 8 hergestellten Esters (5,41 g) in Dimethoxyethan (70 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1,5 h lang bei 50ºC verrührt und dann eingedampft wurde. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit HCl auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nach und nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Umkristallisieren (Hexan/EtOAc) gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,76 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,58 (EtOAc/Hexan = 2/1);
IR-Spektrum: θ 3320, 3200-2000, 1710, 1650, 1605, 1515, 1450 cm&supmin;¹.

Beispiele 2(a) bis 2(t)

Entsprechend Referenzbeispielen 6, 7 und 8 (oder 8(a)) und Beispiel 2 wurden die in Tabellen V und VI angegebenen Verbindungen mit den aaO ebenfalls angegebenen physikalischen Daten hergestellt: TABELLE V Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE V (Fortsetzung) Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE V Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE VI Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE VI (Fortsetzung) Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm

Beispiele 3(a) bis 3(b)

Entsprechend Referenzbeispielen 1, 6, 7 und 8 und Beispiel 2 wurden die in Tabelle VII angegebenen Verbindungen mit den aaO ebenfalls angegebenen physikalischen Daten hergestellt. TABELLE VII Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm

Beispiele 4(a) bis 4(f)

Entsprechend Referenzbeispielen 1 bis 5 und Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Verbindungen mit den aaO ebenfalls angegebenen physikalischen Daten hergestellt. TABELLE VIII Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE VIII (Fortsetzung) Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm TABELLE VIII (Fortsetzung) Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm

Beispiel 5

Herstellung von 4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-propylbenzyl)-amino]- 2-methylbenzoylamino]-phenylsulfinyl]-butansäure der Formel:

Eine wäßrige Lösung (3,5 ml) von Natriumperjodat (137 mg) wurde in eine Lösung der gemäß Beispiel 3(b) hergestellten Verbindung (260 mg) in Methanol (13,5 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 2 h lang verrührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit weiterer wäßriger Lösung (1 ml) von Natriumperjodat (45 mg) versetzt und 12 h lang verrührt. Nach dem Filtrieren wurde die Reaktionslösung getrocknet und einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Der Destillationsrückstand wurde durch Säulenchromatographie (CHCl&sub3;/MeOH) gereinigt, wobei die Titelverbindung (198 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,15 (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAC = 7/3);
IR-Spektrum: θ 3600-2200, 1720, 1660, 1600, 1500, 1290, 1230, 1150, 760 cm&supmin;¹.

Beispiele 6(a) bis 6(c)

Entsprechend Referenzbeispiel 2 unter Verwendung der gemäß Referenzbeispielen 10 und 11 hergestellten Verbindungen und entsprechend Referenzbeispielen 9, 10 und Beispiel 1 wurden die in Tabelle IX angegebenen Titelverbindungen mit den aaO ebenfalls angegebenen physikalischen Daten hergestellt. TABELLE IX Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm

Rezepturbeispiel

Die folgenden Bestandteile wurden in üblicher bekannter Weise gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil erhalten wurden:
4-[2-[4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-benzoylamino]phenoxy]-butansäure 5 g
Cellulosecalciumgluconat (den Zerfall förderndes Mittel) 0,2 g
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,1 g
Mikrokristalline Cellulose 4,7 g

Claims

1. Benzoylaminophenoxybutansäurederivat der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinyl (SO)-Gruppe,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

R² eine Gruppe der allgemeinen Formeln:

in welchen bedeuten:

B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

NR¹¹

mit R¹¹ gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);

R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe;

m 0 oder 1;

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und

R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe und 1 gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4,

wobei gilt, daß R&sup9; und R¹&sup0; nicht gleichzeitig für Wasserstoffatome stehen dürfen,

oder ein nicht-toxisches Salz desselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1 entsprechend der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B für ein Sauerstoffatom steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, nämlich 4-[2-[4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-benzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-(4-Benzyloxybenzoylamino)-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Methylphenylmethoxy)-benzoylamino]-phenoxy]butansäure,

4-[2-[4-(4-Ethylphenylmethoxy)-benzoylamino]-phenoxy]butansäure,

4-[2-[4-(4-Propylphenylmethoxy)-benzoylamino]-phenoxy]butansäure,

4-[2-[4-(4-Isopropylphenylmethoxy)-benzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(3-Phenylpropoxy)-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Phenylbutoxy)-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure oder

4-[2-[4-(4-Isobutylphenylmethoxy)-3-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B für eine Gruppe der allgemeinen Formel NR¹¹ mit R¹¹ in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 5, nämlich 4-[2-[4-(4-Isobutylbenzylamino)-benzoylamino]-phenoxy)butansäure,

4-[2-[4-(4-Isobutylbenzylamino)-2-methylbenzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Propylbenzylamino)-2-methylbenzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[1-(4-Isobutylphenyl)-ethylamino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Isopropylbenzylamino)-2-methylbenzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Propylbenzylamino)-2-methylbenzoylamino]phenylthio]-butansäure oder

4-[2-[4-(2-Trifluormethylbenzylamino)-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

7. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 7, worin B für ein Sauerstoffatom steht.

9. Verbindung nach Anspruch 1, 7 oder 8, nämlich

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methoxy]-benzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methoxy]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[Bis-(4-ethylphenyl)-methoxy]-benzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[Bis-(4-pentylphenyl)-methoxy]-benzoylamino]phenoxy]-butansäure oder

4-[2-[4-[Bis-(4-butylphenyl)-methoxy]-benzoylamino]phenoxy]-butansäure.

10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 7, worin B für eine Gruppe der allgemeinen Formel NR¹¹ mit R¹¹ in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht.

11. Verbindung nach Anspruch 1, 7 oder 10, nämlich:

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methylamino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methylamino]-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure oder

4-[2-[4-[N-Bis-(4-propylphenylmethyl)-N-methylamino]benzoylamino]-phenoxy]-butansäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 7, worin B für ein Schwefelatom steht.

13. Verbindung nach Anspruch 1, 7 oder 12, nämlich

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methylthio]-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

14. Verbindung nach Anspruch 1 entsprechend der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 14, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht.

16. Verbindung nach Anspruch 1, 14 oder 15, nämlich:

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-propylbenzyl)-amino]-benzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(4-Propylphenylaminomethyl)-benzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl)-aminomethylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N-Methyl-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)aminomethyl]-benzoylamino]-phenoxy]-butansäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 14, worin R¹ für eine Methylgruppe steht.

18. Verbindung nach Anspruch 1, 14 oder 17, nämlich:

4-[2-[2-Methyl-4-[N,N-bis-(4-propylbenzyl)-amino]benzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-isobutylbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-(N,N-Dipentylamino)-2-methylbenzoylamino]phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N-Pentyl-N-(4-propylbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N-Methyl-N-(4-propylbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-phenylbutyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-isopropylbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-propylbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenylthio]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-propylbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenylsulfinyl]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(2,4-difluorbenzyl)-amino]-2-methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N-Propylbenzyl)-N-(4-propylbenzoyl)-amino]-2- methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(2-trifluormethylbenzyl)-amino]-2- methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure oder

4-[2'-[4-[N,N-Bis-(4-trifluormethylbenzyl)-amino]-2- methylbenzoylamino]-phenoxy]-butansäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

19. Verfahren zur Herstellung eines Benzoylaminophenoxybutansäurederivats der allgemeinen Formel:

worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch

(A) - wenn A für ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom steht - die Verseifung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, A' ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt und die sonstigen Symbole-die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen), oder

(B) - wenn A in der allgemeinen Formel (I) für eine Sulfinylgruppe steht und die sonstigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen - Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) zur Umwandlung der Gruppe -S- in eine Gruppe -S(=O)-, und anschließend gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches Salz derselben.

20. Arzneimittelzubereitung, umfassend ein Benzoylaminophenoxybutansäurederivat nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz derselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Überzug.

21. Benzoylaminophenoxybutansäurederivat nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz derselben zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments.

22. Verwendung eines Benzoylaminophenoxybutansäurederivats nach Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes desselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alopezie, Akne oder Prostatahypertropie.

23. Kosmetische Zubereitung, enthaltend ein Benzoylaminophenoxybutansäurederivat nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz desselben.

24. Verwendung eines Benzoylaminophenoxybutansäurederivats nach Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes desselben als kosmetisches Produkt.

25. Verbindung der in Anspruch 19 dargestellten allgemeinen Formel (II), worin R' und A' die in Anspruch 19 und die sonstigen Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 19 definierten allgemeinen, Formel (II) durch

(A) Umsetzung der Carboxygruppe (COOH) einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin B' für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Gruppe der allgemeinen Formeln:

worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, darstellt, mit der Aminogruppe (NH&sub2;) einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin A' für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, zur Bildung einer Amid (-CONH-)-Bindung;

(B) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und A' und R' der zuvor angegebenen Definition genügen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X¹, R&sup9;-X&sup4; und/oder R¹&sup0;-X&sup4; oder R¹¹-X&sup5; mit R in der zuvor angegebenen Bedeutung, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung und X¹, X&sup4; und X&sup5; jeweils gleich einem Halogenatom, einer Tosylgruppe oder einer Mesylgruppe oder

(C) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, A' und R' der zuvor angegebenen Definition genügen und X³ für ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R&sup9; und R¹&sup0; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.