DE3880904T2

DE3880904T2 - Weinsäureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE3880904T2
Application number: DE88306106T
Authority: DE
Inventors: Koichi Tanaka; Fumio Toda
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Current assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date: 1987-07-06
Filing date: 1988-07-05
Publication date: 1993-10-07
Anticipated expiration: 2008-07-06
Also published as: JPH0813793B2; EP0298695A3; EP0298695A2; JPS6413063A; US5306844A; DE3880904D1; EP0298695B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Derivat eines Weinsäureamids, das in der Lage ist mit verschiedenen organischen Verbindungen Clathratverbindungen zu bilden.
Die Erfinder haben vor kurzem aufgeklärt, daß spezielle Diamidtypen, die als Wirtsmoleküle dienen, Alkohole und Phenole eines weiten Bereiches aufnehmen, die als Gastmoleküle dienen um Kristalle der Clathratverbindungen zu bilden.
Beispielsweise offenbaren als solche Diamidverbindungen die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 61-207363 und 61-271235 Fumarsäureamid und Oxalsäureamid, die japanische Offenlegungsschrift Nr. 61-271267 offenbart Benzoltricarbonsäureamid und Benzoltetracarbonsäureamid und die japanische Offenlegungschrift Nr. 62-123161 offenbart Phthalsäureamid, 1,2-Cyclohexandicarbonsäureamid, Δ&sup4;-Cyclohexen-1,2-dicarbonsäureamid, Phenylmalonsäureamid und Pyridindicarbonsäureamid.
Jede dieser Diamidverbindungen zeigt jedoch eine ausgezeichnete Einschlußwirkung, enthält aber selbst kein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Wenn diese Diamidverbindungen mit racemischen Alkoholen und Phenolen zur Bildung von Clathratverbindungen verwendet werden, haben deshalb die gebildeten Clathratverbindungen keine optische Aktivität. Diese Diamidverbindungen besitzen deshalb keine Fähigkeit um racemische Modifikationen optisch zu trennen.
Man nimmt an, daß eine optisch aktive Diamidverbindung synthetisiert werden kann um eine optisch aktive Clathratverbindung zu erhalten. Es ist jedoch nicht einfach dies durchzuführen.
Es ist allgemein bekannt, daß eine Verbindung, die durch ein chemisches Verfahren allein synthetisiert wird, allgemein eine racemische Modifikation darstellt, die rechtsdrehende und linksdrehende Komponenten in gleicher Menge enthält und die optisch inaktiv ist. Da deshalb eine optische Trennung notwendig ist um eine optisch aktive Verbindung aus einer solchen Mischung zu erhalten, bewirkt der Einsatz einer solchen Verbindung, daß das Herstellungsverfahren einer optisch aktiven Verbindung schwierig und ökonomisch nachteilig ist.
Zum Beispiel offenbaren die Erfinder D- und L-Propargylalkoholderivate, die als optisch aktive Wirtsverbindungen dienen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 150526/1983. Mit anderen Worten eine Klasse von Propargylalkohol mit der unten beschriebenen Strukturformel verbindet sich mit einem Alkaloid (L-Brucin) in einer nativen Form um einen Komplex zu bilden mit einer optisch aktiven Clathratverbindung, in der Propargylakohol als eine Wirtsverbindung dient, die als Ergebnis kristallisiert wird.
Aus der so gebildeten Clathratverbindung wird entweder ein Diastereomer des L-Brucins und D-Propargylakoholderivats oder ein Diastereomer des L-Brucins und L-Propargylakoholderivats kristallisiert unter Ausnutzung des jeweiligen Löslichkeitsunterschieds gemäß den Reaktionsbedingungen. Anschließend wird das kristallisierte Diastereomer durch Verwendung einer Säure zersetzt um ein optisch aktives Propargylakoholderivat zu isolieren.
Da jedoch dieses Verfahren das Herstellungsverfahren einer racemischen Modifikation der Wirtsverbindung und das nachfolgende Verfahren der optischen Trennung der racemischen Modifikation verlangt, beansprucht das Verfahren viel Arbeit und ist mühsam.
Das oben Genannte gilt auch für optisch aktive Amide, die man nicht einfach durch ein Verfahren erhalten kann, das eine chemische Synthese und optische Trennung umfaßt, und es steht kein Verfahren zur Verfügung, das in die Praxis überführt werden kann.
In der Helvetica Chimica Acta, 60, 304-305 werden bestimmte chirale Derivate der Weinsäure, einschließlich der N,N,N',N'- tetramethylensubstituierten, Weinsäureamide bei denen die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen in den 2- und 3-Positionen substituiert sind, um das Isopropylketal zu bilden, die Dimethoxy- oder die Dibenzyloxy-Derivate offenbart.
Dementsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin ein Derivat des Weinsäureamids und ein Verfahren zur Herstellung desselben bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile des Standes der Technik überwindet und das einfache Operationen umfaßt, in ökonomischer Hinsicht überlegen ist und keine optische Trennung verlangt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Isolierung einer Target-Komponente aus einer Lösung bereitzustellen unter Verwendung eines optisch aktiven Derivats des Weinsäureamids.
Als ein Ergebnis der energetischen Forschung, das im Rahmen der Versuche die oben beschriebenen Aufgaben zu lösen erhalten wurde, fanden die Erfinder, daß Weinsäureamide ausgezeichnete Wirkungen als Wirtsverbindungen besitzen, die zum Erreichen vorliegender Erfindung führen.
Die Erfinder synthetisierten verschiedene Amidderivate unter Verwendung optisch reiner Weinsäure als Ausgangsmaterialien, einschließlich der L-Verbindung, die in der Natur entsteht, während entsprechend erkannt wurde, daß keine optische Umwandlung stattfindet, und sie untersuchten die Wirkungen der Amidderivate, die als Wirtsverbindungen hergestellt wurden. Obgleich erkannt wurde, daß bei den Amidderivaten eine gewisse Spezifität den Gastverbindungen gegenüber besteht, wurde als Ergebnis gefunden, daß diese Derivate als ausgezeichnete Wirtsverbindungen dienen können. Insbesondere, da große Mengen an L-Weinsäure zu niedrigem Preis erhältlich sind, wurde sie als die geeignetste Verbindung zur Lösung der Aufgabe der vorliegenden Erfindung erkannt.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung bereitgestellt, die als eine Wirtsverbindung dient und die in der Lage ist sich mit einer Gastverbindung zu verbinden um eine Clathratverbindung zu bilden, wobei die Wirtsverbindung ein Derivat eines D- oder L- Weinsäureamids umfaßt, gemäß der folgenden Formel (A) oder (B):
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette primärer, sekundärer oder tertiärer C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alicyclische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden voneinander sind; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alicyclische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten, wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder voneinander verschieden sind und R&sub7; und R&sub8; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe bedeuten, wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden voneinander oder die gleiche C&sub5; oder C&sub1;&sub5; alicyclische Gruppe sind und wo R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = CH&sub3; ist, ist einer von R&sub1; und R&sub2; nicht CH&sub3;, einer von R&sub1; und R&sub2; nicht CH&sub2;C&sub6;H&sub5; und einer von R&sub7; und R&sub8; nicht CH&sub3;.
Vom strukturellen Standpunkt aus ist es erforderlich, daß die in vorliegender Erfindung eingesetzten Weinsäureamide schnell räumliche Löcher bilden können, wenn Clathratverbindungen gebildet werden. Angesichts dieses Erfordernisses besitzen die N,N,N',N'- tetrasubstituierten Weinsäuramide die effektivste Struktur. Mit anderen Worten, in der Formel (A) oder (B) bedeutet R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils eine gerade oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C&sub1; oder C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alicyclische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe, wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden voneinander sind. Unter diesen Gruppen ist eine Tetracyclohexylgruppe der besonders bevorzugte Substituent, weil Tetracyclohexylweinsäureamid leicht hergestellt werden kann und einen großen sterischen Raum einnimmt.
Bei jedem der Weinsäureamide, die in vorliegender Erfindung verwendet werden können, werden die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen in der 2- und 3-Position substituiert, um eine Etherbindung oder eine Ketalbindung zu bilden. Mit anderen Worten, in der Formel (A), bedeutet R&sub1; und R&sub2; jeweils eine gerade oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alicyclische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden voneinander sind.
In Formel (B) bedeutet R&sub7; und R&sub8; jeweils eine gerade oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, oder eine gerade oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe, wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder voneinander verschieden sind oder die gleiche alicyclische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe.
Solche Wirtsverbindungen können sich mit verschiedenen Verbindungen als Gastverbindungen verbinden, wie z.B. Alkohole, Diole, Phenole, aromatische Diole, Amine, Diamine, Aldehyde, Ketone, Carbonsäuren, Ester, Amide, Aminosäuren und Ether um Wirt-Gast- Verbindungen zu bilden, d.h. Clathratverbindungen. Insbesondere besitzen diese Wirtsverbindungen, die in vorliegender Erfindung eingesetzt werden, eine sehr gute Affinität zu Verbindungen mit Hydroxylgruppen, wie z.B. Alkoholen, Diolen, Phenolen und aromatischen Diolen und können zur optischen Trennung von racemischen Modifikationen aromatischer Diole mit im wesentlichen quantitativer Ausbeute eingesetzt werden.
Die Derivate des D- oder L-Weinsäureamids vorliegender Erfindung können optisch aktive Wirt-Gast-Verbindungen bilden.
Die zur Bildung solcher Wirt-Gast-Verbindungen notwendigen Reaktionsbedingungen werden unten beschrieben.
Jede der Derivate des Weinsäureamids wird mit einer Lösung vermischt, die die zu isolierende Gastverbindung enthält (diese Lösung kann eine Lösung sein, in der die Gastverbindung in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch der Isomeren der Gastverbindung aufgelöst ist), und man läßt die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur stehen. Daher kristallisiert eine Wirt-Gast-Verbindung aus. Das Molverhältnis zwischen einer Gastverbindung und jeder der Derivate des Weinsäureamids beträgt 1:0,001 bis 1:10.000, wobei jedoch Molverhältnisse, die die Fähigkeit zeigen die gebildete Clathratverbindung wirksam zu kristallisieren, in den Bereich von 1:0,01 bis 1:100 fallen. Die Kristallisationstemperatur kann man verändern, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von -50 bis 250ºC, insbesondere bevorzugt innerhalb des Bereichs von -20 bis 150ºC in Abhängigkeit davon ob ein Lösungsmittel vorliegt und, wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, vom Typ und Menge des eingesetzten Lösungsmittels. Allgemein reicht jedoch die Raumtemperatur als Kristallisationstemperatur aus. Wenn die Kristallisation einer Clathratverbindung nicht leicht erreichbar ist, kann die Kristallisationsdauer der Clathratverbindung durch Abkühlen der Reaktionslösung reduziert werden. Es gibt auch Fälle, bei denen es wünschenswert ist eine Clathratverbindung bei einer Temperatur zu kristallisieren, die höher als die Raumtemperatur ist um die Reinheit des daraus resultierenden Kristalls ansteigen zu lassen. Um die Kristallisationsgeschwindigkeit oder die Reinheit des Kristalls einer Clathratverbindung ansteigen zu lassen, ist es auch hilfreich ein Lösungsmittel zu verwenden. Die erforderliche Kristallisationsdauer liegt in dem Bereich von 30 Minuten bis 20 Tage, eine lange Kristallisationsdauer in einem Bereich von 5 bis 20 Tagen kann jedoch nicht als eine sehr günstige Verfahrensdauer für die Industrie angesehen werden. Es ist deshalb günstig die Kristallisationsdauer auf zwischen einer Stunde und einem Tag zu verringern durch vollständige Berücksichtigung der Kristallisationsbedingungen.
Die Gastmoleküle können aus der so erhaltenen Wirt-Gast-Verbindung durch verschiedene Verfahren erhalten werden, wie z.B. Vakuumdestillation, Austausch der Wirtsverbindung oder Säulenchromatographie.
Im folgenden wird eine Beschreibung von Beispielen eines Herstellungsverfahrens von Derivaten des Weinsäureamids vorliegender Erfindung angegeben.
Weinsäure ist im wesentlichen eine Verbindung, die leicht optisch verändert werden kann und so oft ihre optische Aktivität während der Überführung in Amidverbindungen verliert.
Deshalb verlangt die Amidierung optisch aktiver Weinsäure allgemein eine Vorrichtung des synthetischen Arbeitsschritts, in der keine optische Aktivität der Weinsäure während der Reaktion verloren geht.
Als ein Beispiel für eine solche Vorrichtung wird von einem Verfahren berichtet in D. Seebach, M. Langer et al., Helv. Chim. Acta, 60, 301 (1977) bei dem (+ )-(R,R)-N,N,N',N'-Tetramethylweinsäurediamid aus (+)-Diethylweinsäure erhalten wurde. Bei diesem Verfahren läßt man (+)-Diethylweinsäure mit Dimethylamin reagieren um ein Amidderivat zu erhalten.
Obgleich dieses Verfahren jedoch ein sehr einfaches Verfahren darstellt, kann es nur für Amine mit relativ niedrigen Molekulargewichten angewandt werden und besitzt einen geringen Anwendungsbereich. Zum Beispiel, wenn man einen Versuch unternimmt um ein Amidderivat durch Reaktion zwischen (+)-Diethylweinsäure und Dicyclohexylamin gemäß dem oben beschriebenen Bericht zu bilden, lief die Reaktion nicht ab.
Als die Erfinder die Leistungsfähigkeit des (+)-(R,R)-N,N,N',N'- Tetramethylweinsäurediamids als Wirtsverbindung untersuchten, ergab sich ferner, daß diese Verbindung zur Bildung von Clathratverbindungen führte mit einer geringen Zahl von Gastverbindungen.
Andererseits fanden die Erfinder, daß Weinsäure in ein Amidderivat umgewandelt werden kann durch Bildung einer Ketalbindung aus den zwei Hydroxylgruppen der Weinsäure oder einer Dietherbindung durch Einführung von Substituenten in die zwei Hydroxylgruppen ohne daß die sterische Konfiguration der zwei Amidogruppen verändert wird. Desweiteren war dieses Verfahren nicht auf Amine mit niedrigen Molekulargewichten beschränkt, sondern konnte in einem weiten Bereich angewandt werden.
Das am meisten verwendete Verfahren zur Herstellung von Amiden ist ein Verfahren, bei dem Säurechloride mit Aminen reagieren. Wenn deshalb ein Versuch unternommen wurde die zwei Carboxylgruppen der D- oder L-Weinsäure in Säurechloride zu überführen, die man anschließend mit Dicyclohexylamin reagieren ließ, wurde diese Reaktion vom Verlust der optischen Aktivität der Weinsäure begleitet und erlaubte nicht optisch aktive Amidderivate aus D- oder L-Weinsäure zu erhalten.
Da so eine Reaktion, bei der D- oder L-Weinsäure direkt in ein Säurechlorid umgewandelt wird, viele Probleme umfaßt, wurde ein Verfahren untersucht, bei dem Weinsäure zuerst modifiziert und anschließend in ein Säurechlorid überführt wird.
I. Felher, K. Schenker et al. berichten von einem Verfahren in Helv. Chim. Acta, 53, 754 (1970) bei dem (+ )-2,3-Dimethoxybernsteinsäure aus (+)-Diethylweinsäure erhalten wird.
Wenn die Erfinder ein Dimethyletherderivat der Weinsäure synthetisierten und anschließend das Derivat in ein Säurechlorid nach einem üblichen Verfahren überführten, veränderte sich deshalb die optische Aktivität der Weinsäure nicht. Es gelang ein Amidderivat mit hoher Ausbeute und ohne Verlust der optischen Aktivität zu erhalten durch Reaktion des hergestellten Säurechlorids mit Dicyclohexylamin.
Selbstverständlich ist es möglich ein Weinsäureamid zu synthetisieren nach anderen als den oben beschriebenen Verfahren. Zum Beispiel kann ein Weinsäureamid nach einem Verfahren synthetisiert werden, bei dem ein Weinsäurederivat mit einem Amin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels reagiert oder nach einem Verfahren, bei dem ein Aminsalz eines Weinsäurederivats durch Erhitzen dehydratisiert wird.
Desweiteren können Weinsäureamide, die optisch rein sind und durch die Formel (B) ausgedrückt werden, zum Beispiel erhalten werden durch Reaktion von N,N,N',N'-tetrasubstituierten Weinsäurediamiden, wie z.B. optisch reines N,N,N',N'-Tetramethylweinsäurediamid mit Verbindungen, wie zum Beispiel Dimethoxypropan, die Ketalbindungen in die Weinsäure einführen können.
Die vorliegende Erfindung wird unten in Bezug auf die Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

5,35g (+)-(R,R)-N,N,N',N'-Tetramethylweinsäureamid (I) und 5,5g Dimethoxypropan wurden in 50ml Benzol aufgelöst. Es wurden 0,18g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu der erhaltenen Lösung gegeben, worauf erhitzt wurde. Nachdem ein Benzol-Methanol-Azeotrop (Siedepunkt 58ºC) von der so erhaltenen Lösung abdestilliert wurde, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, neutralisierte durch Zugabe dazu von 0,2g Kaliumcarbonat, wusch mit Wasser und trocknete anschließend. Man destillierte Benzol von der Lösung ab unter reduziertem Druck um 5,5g (+ )-(R,R)-2,3-di-O-Isopropyliden-N,N,N',N'-tetramethylweinsäureamid (II) als einen farblosen prismatischen Kristall zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften, die dieser Kristall zeigte, waren die folgenden: Der Schmelzpunkt betrug 86 bis 88ºC und das spezifische Drehvermögen [α]20D betrug +2,5º (C=1,4, CHCl&sub3;).

Beispiel 2

1,26g (+ )-(R,R)-2,3-di-O-Isopropyliden-N,N,N',N'-tetramethylweinsäureamid (II), das im Beispiel 1 erhalten wurde, und 1,0g (±)-10,10'-Dihydroxy-9,9'-biphenanthryl (im folgenden als Biphenanthrol (III) bezeichnet) wurden in 20ml Ethanol durch Erwärmen aufgelöst. Nachdem man die erhaltene Ethanollösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen ließ, kristallisierte ein farbloser prismatischer Kristall aus. Der Kristall wurde einmal aus 20ml Ethanol umkristallisiert um 0,85g eines Kristalls (farbloser prismatischer Kristall) einer Clathratverbindung zu erhalten, die (+ )-(R,R)-2,3-di-O-Isopropyliden-N,N,N',N'-tetramethylweinsäureamid (II) und (-)-Biphenanthrol (III) in einem Verhältnis von 2:2 enthielt. Die physikalischen Eigenschaften, die dieser Kristall zeigte, waren die folgenden: Der Schmelzpunkt betrug 178 bis 180ºC und das spezifische Drehvermögen [α]20D betrug -23,9º (CHCl&sub3;). Nachdem dieser Kristall in 5ml Benzol aufgelöst wurde und die Benzollösung einer Silikagelchromatographie unterworfen wurde, wurden 0,48g (-)-Biphenanthrol (III) aus dem Benzoleluat erhalten. Das spezifische Drehvermögen [α]20D der erhaltenen Substanz betrug -54,8º (C=0,5, CHCl&sub3;).
Andererseits wurde das Filtrat, das erhalten wurde, wenn man die oben beschriebene Clathratverbindung abtrennte, unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend durch eine Silikagelchromatographie gereinigt um 0,49g (+)-Biphenanthrol zu erhalten, das ein spezifisches Drehvermögen [α]20D von +68º (C=0,5, CHCl&sub3;) zeigt.

Beispiel 3

16,8g (+)-2,3-di-O-Methylweinsäure (V) und 41,6g Phosphorpentachlorid wurden zu 30ml Phosphoroxychlorid gegeben. In dieser Lösung kam es zu einer heftigen Reaktion, wobei Chlorwasserstoffgas erzeugt wurde. Nachdem sich die Gaserzeugung beruhigt hatte, wurde die Lösung etwa 30 Minuten lang (weniger als 100ºC) mäßig erhitzt. Man destillierte das Phosphoroxychlorid von der Lösung unter reduziertem Druck ab um (+ )-2,3-di-O-Methylweinsäurechlorid (V) als ein farbloses Öl zu erhalten. Das erhaltene Säurechlorid (V) wurde in 50ml getrocknetem Benzol aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung (etwa 30 Minuten lang) zu 300ml wasserfreien Benzols gegeben, das 68g Dicyclohexylamin enthielt, das vorher eisgekühlt wurde. Nachdem die Zugabe vervollständigt worden war, ließ man die Lösung 2 Stunden lang rühren und dann deren Temperatur allmählich auf Raumtemperatur abfallen.
Nachdem das kristallisierte Dicyclohexylaminhydrochlorid aus der Lösung durch Saugfiltration entfernt worden war, wurde das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (3N), Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man destillierte das Benzol von der Lösung ab um farbloses öliges (+)-2,3- di-O-Methyl-N,N,N',N'-tetracyclohexylweinsäurediamid zu erhalten (als Weinsäurediamid (VI) bezeichnet).
Wenn man das erhaltene Weinsäurediamid (VI) bei Raumtemperatur stehen ließ, fand allmählich eine Kristallisation statt. Man kristallisierte den erhaltenen Kristall aus Petrolether um, um 25g eines farblosen prismatischen Kristalls des (+ )-Weinsäurediamids (VI) zu erhalten, das die folgenden physikalischen Eigenschaften zeigte: Der Schmelzpunkt betrug 135 bis 140ºC und das spezifische Drehvermögen [α]20D betrug +57,7º (C=4,0, CHCl&sub3;).

Beispiel 4

1,50g des (+)-Weinsäurediamids (VI) und 1,27g (±)-bis-β-Naphthol (im folgenden als Binaphthol (VII) bezeichnet) wurden in 20ml Ethanol durch Erwärmen aufgelöst und man ließ die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen, wobei ein farbloser prismatischer Kristall auskristallisierte.
Der erhaltene Kristall wurde aus 10ml Ethanol einmal umkristallisiert um einen Kristall (farbloser prismatischer Kristall) der Clathratverbindung zu erhalten, die das (+)-Weinsäurediamid (VI) und das (-)-Binaphthol (VII) in einem Verhältnis von 1:1 enthält. Die physikalischen Eigenschaften, die dieser Kristall zeigte, waren die folgenden: Der Schmelzpunkt betrug 174 bis 176ºC und das spezifische Drehvermögen [α]20D betrug +1,96º (Methanol).
Dieser Kristall wurde in 20ml Benzol aufgelöst und das (-)-Binaphthol (VII) wurde mit einer wäßrigen Lösung von 5% Natriumhydroxid aus der erhaltenen Benzollösung extrahiert. Anschließend wurde der Extrakt mit 3N-HCl angesäuert um 0,34g (-)-Binaphthol zu erhalten, das ein spezifisches Drehvermögen [α]20D von -40,0º (C=1,0, Tetrahydrofuran) zeigte.
Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend in der oben beschriebenen Weise behandelt um 0,60g (+)-Binaphthol zu erhalten, das ein spezifisches Drehvermögen [α]20D von +22,3º (C=0,8, Tetrahydrofuran) zeigte.

Beispiel 5

0,58g (+)-Weinsäurediamid (VI) und 0,60g (±)-1,1'-dihydroxyspirobifluorenyl (im folgenden als Spirobifluorenol (VIII) bezeichnet) wurden in 5ml Ethanol gelöst und man ließ die so erhaltene Lösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Der aus der Lösung auskristallierste Kristall wurde einmal aus 5ml Ethanol umkristallisiert, um 0,45g eines Kristalls (farbloser prismatischer Kristall, Schmelzpunkt 238 bis 243ºC) einer Clathratverbindung zu erhalten, die (+)-Weinsäurediamid (VI) und (+)-Spirobifluorenol (VIII) in einem Verhältnis von 1:1 enthielt. Der erhaltene Kristall wurde in 10ml Benzol aufgelöst und das (+)-Spirobifluorenol (VIII) wurde mit einer wäßrigen Lösung von 5% Natriumhydroxid aus der erhaltenen Lösung extrahiert. Der Extrakt wurde anschließend mit 3N-HCl angesäuert um 0,22g (+)- Spirobifluorenol (VIII) zu erhalten, das ein spezifisches Drehvermögen [α]20D von +27,1º (C=0,9, Methanol) zeigte.

Beispiel 6

0,53g (+)-Weinsäurediamid (VI) und 0,61g (±)-3,3'-dihydroxy- 4,4'-biphenanthryl (im folgenden als Biphenanthryl (IX) bezeichnet) wurden in 10ml Ethanol durch Erwärmen aufgelöst und man ließ die so erhaltene Lösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen um aus der Lösung einen Kristall (farbloser prismatischer Kristall, Schmelzpunkt 224 - 227ºC) einer Clathratverbindung zu erhalten, die (+)-Weinsäurediamid (VI) und das (+)- Biphenanthryl (IX) in einem Verhältnis von 1:1 enthielt als einen farblosen nadelähnlichen Kristall.
Der so erhaltene Kristall wurde in 10ml Benzol aufgelöst und das (+)-Biphenanthryl (IX) wurde mit einer wäßrigen Lösung von 5% Natriumhydroxid aus der Lösung extrahiert. Anschließend wurde der Extrakt mit 3N-HCl angesäuert um 0,33g (+)-Biphenanthryl (IX) zu erhalten, [α]20D +5,3º (C=0,7, CHCl&sub3;).

Beispiel 7

4,06g (+ )-(R,R)-2,3-di-O-Methyl-N,N,N',N'-tetramethylweinsäurediamid (im folgenden als Weinsäurediamid (X) bezeichnet) und 5,00g (±)-Binaphthol (VII) wurden in 20ml Benzol durch Erwärmen gelöst und 5ml n-Hexan wurden anschließend zu der so erhaltenen Lösung zugegeben. Man ließ die erhaltene Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur anschließend stehen. Der aus der Lösung kristallisierte prismatische Kristall wurde einmal aus der oben beschriebenen Lösungsmittelmischung umkristallisiert um 3,70g eines Kristalls (farbloser prismatischer Kristall, Schmelzpunkt 149 - 150ºC, [α]20D +61,5º (CHCl&sub3;)) einer Clathratverbindung zu erhalten, die das (+)-Weinsäurediamid (X) und das (-)-Binaphthol (VII) in einem Verhältnis von 1:1 enthält. Der erhaltene Kristall wurde anschließend in Benzol gelöst und die erhaltene Lösung einer Silikagelchromatographie unterworfen. Das Benzoleluat wurde anschließend konzentriert um 1,80g (-)-Binaphthol (VII) zu erhalten, das ein spezifisches Drehvermögen [α]20D von -36,6º (C=1,1, Tetrahydrofuran) zeigte.
Andererseits wurden 2,7g (+)-Binaphthol (VII) ([α]20D +21,0º (C=0,55, Tetrahydrofuran)) das durch Silikagelchromatographie des Filtrats erhalten wurde, das man erhielt, wenn man die Clathratverbindung abtrennte, und 2,19g (-)-(S,S)-Weinsäurediamid (X) wurden in der oben beschriebenen Lösungsmittelmischung aufgelöst und man ließ die so erhaltene Lösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Der auskristallisierte Kristall wurde einmal umkristallisiert um 2,70g einer Clathratverbindung (farbloser prismatischer Kristall, Schmelzpunkt 150 - 151ºC; [α]20D, -43,9º (CHCl&sub3;)) zu erhalten, die (-)-Weinsäurediamid (X) und (+)- Naphthol (XI) in einem Verhältnis von 1:1 enthielt. Der erhaltene Kristall wurde einer Säulenchromatographie unterworfen um 1,48g (+)-Binaphthol (VII) ([α]20D +36,5º (C=1,3, Tetrahydrofuran)) zu erhalten.

Beispiel 8

4,80g (+)-Weinsäurediamid (VI) und 1,44g Naphthol (α:β = 1:1) wurden in 10ml Methanol durch Erwärmen aufgelöst und man ließ die so erhaltene Lösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, wobei 2,3g einer Clathratverbindung (farbloser nadelähnlicher Kristall, Schmelzpunkt 199 - 204ºC) , die Weinsäurediamid (VI) und β-Naphthol in einem in einem Verhältnis von 1:1 enthielt, auskristallisierten. Nachdem das Weinsäurediamid (VI) von der Clathratverbindung durch Säulenchromatographie getrennt wurde, erhielt man 0,53g β-Naphthol.

(Funktion und Wirkung der Erfindung)

Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Weinsäureamidderivate verbinden sich mit verschiedenen organischen Verbindungen, die als Gastverbindungen dienen um Kristalle der Clathratverbindungen zu bilden.
Obgleich der Wirkungsmechanismus jeder der Wirtsverbindungen in vorliegender Erfindung unklar ist, im Verhältnis zu den anderen Wirt-Gast-Verbindungen, die von den Erfindern erfunden wurden, ist es vernünftig anzunehmen, daß die elektrische Polarisation, die von den Amidogruppenfunktionen beherrscht ist, als Anziehungskraft zwischen den Wirts- und Gastverbindungen wirkt und die Gastverbindung in einer Matrix des räumlichen Lochs gehalten wird, das von den beiden Amidogruppen gebildet wird.
Die die vorliegende Erfindung betreffenden Verbindungen verbinden sich mit verschiedenen organischen Verbindungen, wie z.B. Alkoholen, Diolen und Phenolen, die als Gastverbindungen dienen um Kristalle der Clathratverbindungen zu bilden.
Erstere Verbindungen können deshalb als Trennungs- und Reinungsagentien für letztere Verbindungen verwendet werden. Insbesondere dienen die Verbindungen vorliegender Erfindung, die aus natürlicher Weinsäure synthetisiert werden als, im Preis sehr günstige, optisch aktive Wirtsverbindungen um optisch aktive Clathratverbindungen aus racemischen Akoholen, Diolen und Phenolen zu bilden und somit sind sie als optische Trennmittel für racemische Modifikationen dieser Verbindungen industriell nützlich.
Da die Derivate des Weinsäureamids auch in der Lage sind medizinische und landwirtschaftliche technische Produkte einzuschließen, bewirkt ein solcher Einschluß, daß diese Produkte allmählich freigegeben werden und es so möglich wird die Wirkungsdauer dieser Produkte zu verlängern und deren Stimulierung zu reduzieren.
Da desweiteren Weinsäureamide in der Lage sind Verbindungen mit relativ großen Molekulargewichten einzuschließen, glaubt man, daß Weinsäureamide als Extraktionsmittel für zur Extraktion geeignete Verbindungen aus natürlichen Substanzen in einem weiten Bereich verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung erlaubt eine optische Trennung von aromatischen Diolen, wie z.B. Binaphthol und Biphenanthrol, aus denen optisch aktive Verbindungen nach dem Stand der Technik durch eine einfache Operation mit guter Wirksamkeit nicht einfach erhalten werden können.
Es ist bekannt, daß optisch aktives Binaphthol die Fähigkeit besitzt asymmetrische Ketone zu reduzieren mit hoher Ausbeute in Kombination mit Lithiumaluminiumhydrid.
Das wird z.B. von Noyori et al., in Tetrahedron Lett., 22, 247 (1981), Noyori et al., Pure and Appl. Chem., 53, 2315 (1981), Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 5843 (1979) und Noyori et al., in Tetrahedron Lett., 21, 2821 (1980) berichtet.
Man kann jedoch nicht einfach sagen, daß optisch aktives Binaphthol gegenwärtig in der Industrie genügend eingesetzt wird. Dies liegt hauptsächlich daran, daß der Preis von optisch aktivem Binaphthol hoch ist, was ein größeres Hindernis für dessen industrielle Anwendung darstellt.
Da die Verwendung von Derivaten des Weinsäureamids der vorliegenden Erfindung in die Lage versetzt optisch aktives Binaphthol in hoher Ausbeute durch eine einfache Operation zu erhalten, ist es möglich optisch aktives Binaphthol zu einem niedrigen Preis herzustellen. Es ist deshalb möglich optisch aktive Alkohole in hoher Ausbeute herzustellen, die als medizinische und landwirtschaftliche Ausgangsmaterialien durch asymmetrische Reduktion von Ketonen wertvoll sind unter Verwendung von optisch aktivem Biphenol. Das optisch aktive Biphenol bringt somit auf dem industriellen Gebiet sehr große Gewinne.
In ähnlicher Weise ist es auch bekannt, daß Biphenanthrol eine Wirkung als ein asymmetrisches Reduktionsmittel besitzt, die gleich bis größer als diejenige von Binaphthol ist. Zum Beispiel offenbart die japanische Offenlegungsschrift Nr. 181033/1985 ein Verfahren um (S)-1,2-Diphenylethanol in hoher Ausbeute zu erhalten, bei dem Desoxybenzoin asymmetrisch reduziert wird durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von optisch aktivem Biphenanthrol. Dieses Verfahren wurde auch nicht zum industriellen Einsatz geführt wegen des hohen Preises des Biphenanthrols, was sich hindernd auswirkt. Da man jedoch davon ausgehen kann, daß das optisch aktive Biphenanthrol zu einem niedrigen Preis hergestellt wird durch Verwendung der Derivate des Weinsäureamids vorliegender Erfindung, wird in Zukunft die industrielle Verwendung des optisch aktiven Biphenanthrols sich entfalten.
Ferner sind die Derivate des Weinsäureamids Verbindungen, die sich von Weinsäure in natürlicher Form ableiten und sie sind somit Verbindungen, die ein geringes Maß an Toxizität und ein hohes Maß an Sicherheit zeigen. Man nimmt daher an, daß die durch Verwendung dieser Verbindungen erhaltenen Clathratverbindungen als Wirtsverbindungen auch ein hohes Maß an Sicherheit zeigen und der Einschluß durch diese Verbindungen zur allmählichen Freigabe von Arzneien, landwirtschaftlichen Chemikalien und Parfums befähigt und zur Verringerung von deren auftretenden Toxizität befähigt. Man muß deshalb sagen, daß die Derivate des Weinsäureamids auf industriellem Gebiet sehr bedeutsam sind.

Claims

1. Verbindung, die als Wirtsverbindung dient und sich mit einer Gastverbindung verbinden kann um eine Clathratverbindung zu bilden, wobei die Wirtsverbindung ein Derivat des D- oder L- Weinsäureamids gemäß der folgenden Formel (A) oder (B) umfaßt:

worin R&sub1; und R&sub2; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette primärer, sekundärer oder tertiärer C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alizyclische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten,

wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden voneinander sind; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alizyclische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten,

wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden voneinander sind;

und R&sub7; und R&sub8; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe bedeuten,

wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden voneinander oder die gleiche C&sub5; oder C&sub1;&sub5;-alizyklische Gruppe sind und wo R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = CH&sub3; ist, ist einer von R&sub1; und R&sub2; nicht CH&sub3;, einer von R&sub1; und R&sub2; nicht CH&sub2;C&sub6;H&sub5; und einer von R&sub7; und R&sub8; nicht CH&sub3;.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Wirtsverbindung sich mit der Gastverbindung verbinden kann, um eine Clathratverbindung zu bilden, wobei die Gastverbindung eine racemische Modifikation mit einer Hydroxylgruppe darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die racemische Modifikation aus Alkoholen, Diolen, Phenolen und aromatischen Diolen ausgewählt ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die racemische Modifikation mit einer Hydroxylgruppe aus einem Binaphthol, Biphenanthrol und Spriobifluorenol ausgewählt ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Gastverbindung eine racemische Modifikation darstellt, die aus Aminen, Diaminen, Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren, Diolen, Amiden, Aminosäuren und Ethern ausgewählt ist.

6. Verfahren zur optischen Trennung, das die folgenden Schritte umfaßt:

Vermischen eines Derivats eines D- oder L-Weinsäureamids, das als eine Wirtsverbindung dient, mit einer Lösung einer racemischen Modifikation als eine Gastverbindung um eine Clathratverbindung zu bilden und

Kristallisierung der Clathratverbindung, wobei das Derivat des Weinsäureamids durch die folgende Formel (A) oder (B) ausgedrückt wird

(worin R&sub1; und R&sub2; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette primärer, sekundärer oder tertiärer C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine alizyklische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten,

wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden voneinander sind; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette primärer, sekundärer oder tertiärer C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alizyklische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten,

wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden voneinander sind; und R&sub7; und R&sub8; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette primärer, sekundärer oder tertiärer C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen oder eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe bedeuten,

wobei R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden voneinander oder die gleiche alizyklische C&sub5; oder C&sub1;&sub5;-Gruppe sind).

7. Verfahren zur optischen Trennung nach Anspruch 6, wobei das Molverhältnis zwischen der Gastverbindung und dem Derivat des Weinsäureamids in dem Bereich von 1 : 0,001 bis 1 : 10.000 liegt.

8. Verfahren zur optischen Trennung nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Clathratverbindung bei einer Temperatur im Bereich von -50º bis 250ºC auskristallisiert wird.

9. Verfahren zur optischen Trennung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Gastverbindung eine racemische Modifikation mit einer Hydroxylguppe ist.

10. Verfahren zur optischen Trennung nach Anspruch 9, wobei die racemische Modifikation aus Alkoholen, Diolen, Phenolen und aromatischen Diolen ausgewählt ist.

11. Verfahren zur optischen Trennung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Gastverbindung aus Aminen, Diaminen, Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Aminosäuren ausgewählt ist.

12. Verfahren zur optischen Trennung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die racemische Modifikation mit einer Hydroxylgruppe aus Binaphthol, Biphenanthrol und Spirobifluorenol ausgewählt ist.

13. Verfahren zur Herstellung eines Derivats des Weinsäureamids, das die folgenden Schritte umfaßt:

Überführung von D- oder L-Weinsäure als Ausgangsmaterial in einen Diether und

Überführung des Diethers in ein Derivat des D- oder L-Weinsäureamids, das durch die Formel (A), wie im Anspruch 1 definiert, ausgedrückt wird.

14. Verwendung eines Derivats des D- oder L-Weinsäureamids als eine Wirtsverbindung, die sich mit einer Gastverbindung verbinden kann um eine Clathratverbindung zu bilden, wobei die Wirtsverbindung durch die folgende Formel (A) oder (B) ausgedrückt wird:

(wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils eine gerade Kette oder verzweigte Kette primärer, sekundärer oder tertiärer C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, eine gerade oder verzweigte Kette einer primären, sekundären oder tertiären C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine alizyklische oder aromatische C&sub5; bis C&sub1;&sub5;-Gruppe bedeuten,

15. Verwendung eines Derivats eines Weinsäureamids nach Anspruch 14, worin die Wirtsverbindung sich mit einer Gastverbindung verbinden kann, um eine Clathratverbindung zu bilden, worin die Gastverbindung eine racemische Modifikation mit einer Hydroxylgruppe ist.

16. Verwendung eines Derivats des Weinsäureamids nach Anspruch 15, worin die racemische Modifiktion ausgewählt ist aus Alkoholen, Diolen, Phenolen und aromatischen Diolen.

17. Verwendung eines Derivats des Weinsäureamids nach Anspruch 15, worin die racemische Modifiktion ausgewählt ist aus einem Binaphtol, Biphenanthrol und Spirobifluorenol.

18. Verwendung eines Derivats des Weinsäureamids nach Anspruch 14, worin die Gastverbindung eine racemische Modifiktion darstellt, die aus Aminen, Diaminen, Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren, Amiden, Aminosäuren und Ethern ausgewählt ist.