DE3881970T2 - Heterocyclische Verbindungen. - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen.

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DE3881970T2 DE88304899T DE3881970T DE3881970T2 DE 3881970 T2 DE3881970 T2 DE 3881970T2 DE 88304899 T DE88304899 T DE 88304899T DE 3881970 T DE3881970 T DE 3881970T DE 3881970 T2 DE3881970 T2 DE 3881970T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel, worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung bezeichnet: het-R³
  • in der "het" einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der 1 oder 2 Doppelbindungen umfaßt und 1-4 Heteroatome besitzt, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Niederalkyl (1-6C), gegebenenfalls durch Phenyl substituiert, wobei letzteres durch Halogen, Niederalkyl (1-6C) oder Niederalkoxy (1-6C) substituiert sein kann oder eine Gruppe R&sup6;-CO-NH-CH&sub2;- oder R&sup6;-O-CO- bedeutet, wobei R&sup6; eine verzweigte oder unverzweigte Niederalkylgruppe (1-6C) oder gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1-6C), Hydroxy, Niederalkoxy (1-6C) oder Niederacyloxy (1-6C) substituiertes Phenyl bedeutet;
  • R² Wasserstoff, Niederalkyl (1-6C), Cycloalkyl (3-6C), Niederalkenyl (2-6C), Niederalkadienyl (3-6C), Niederalkinyl (2-6C), das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann, wobei die Phenylgruppe durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1-6C), Hydroxy oder Niederalkoxy (1-6C) substituiert sein kann, R² weiterhin ausgewählt sein kann aus Trifluormethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1-6C), Hydroxy, Niederalkoxy (1-6C) oder Niederacyloxy (1-6C) substituiert sein kann oder R² eine Gruppe OR&sup7; oder SR&sup7; sein kann, wobei R&sup7; die gleiche Bedeutung wie R² hat und
  • R³ die Definition von R² hat; sowie einzelne Stereoisomere und pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon, mit der Maßgabe, daß "het" nicht 1,2,4- oder 1,3,4-Oxadiazol ist und daß "het" nicht Imidazol oder Pyrazol ist, wenn R¹ R² und R³ alle Wasserstoffatome sind und die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt.
  • Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, neue Zwischenprodukte und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten. Die Verbindungen der Formel I können, wenn sie in nicht-toxischer wirksamer Menge verabreicht werden, zur Behandlung von Krankheiten dienen, die durch Fehlfunktion des Acetylcholin- (AcCh) oder Muscarinsystems verursacht sind.
  • AcCh ist bekannt, ein Neurotransmitter im peripheren sowie im zentralen Nervensystem (CNS) zu sein. Die reduzierte Funktion von AcCh im CNS, die wahrscheinlich als Ergebnis einer Degenerierung von Neuronen ist, welche von AcCh als Neurotransmitter Gebrauch machen, soll, wie man annimmt, der Ätiologie verschiedener Krankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit und dem Down's Syndrom zugeordnet sein (R.M. Marchbanks, J. Neurochem. 39 (1982) 9-15;R.D. Terry und P. Davies, Ann. Rev. Neurosci.,3 (1980) 77; N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas und A.N. Davidson, J. Neurochem., 40 (1983) 503-509; E. Roberts, in Ann. New York Acad. Sci. (F. Marott Sinex und C.R. Merril, Herausgeber) 396 (1982) 165-178).
  • Weiterhin soll das senile Demenz, das mit dem Altern zusammengehen kann, irgendwie mit einer verminderten AcCh-Aktivität im CNS zusammenhängen und in ähnlicher Weise wurden beeinträchtigte Funktionen des Lernens und des Gedächtnisses mit verminderten Funktionen des zentralen AcCh-Systems in Verbindung gebracht (P.S. Anderson und D. Haubrich, Ann. Rep. Med. Chem., 16 (1981) 51-60).
  • Die Verabreichung von Arzneimitteln, die entweder den Spiegel von AcCh durch Blockieren des enzymatischen Zusammenbrechens des Transmitters erhöhen kann oder direkt den AcCh-Rezeptor stimulieren kann, ergab bei AcCh-Agonisten eine Verbesserung der kognitiven Fehlfunktionen, die bei Patienten mit seniler Dementia des Alzheimer-Typs bis zu verschiedenen Graden beobachtet wurden (Christie et al., Br.J.Psych.138 (1981) 138-146; Harbaugh et al., Neurosurgery 15 (1984) 514,518; Beller et al., Psychopharmacol. 87 (1985) 147-151; Schwartz und Kohlstaedt, Life Sci. 38 (1986) 1021-1028; Summers et al., N.Engl.J.Med. 315 (1986) 1241-1245). Verbindungen, die in der Lage sind, die AcCh- Rezeptoren zu aktivieren, sind daher von primärem Interesse. Jedoch enthalten die meisten bekannten AcCh-Agonisten einschließlich AcCh selbst quaternäre Ammoniumgruppen und folglich durchdringen diese Verbindungen nicht die Blut-Gehirn-Barriere (BBB) leicht nach peripherer Verabreichung. Als Ergebnis hiervon erreichen diese Verbindungen nicht die AcCh-Rezeptoren im CNS, sondern aktivieren fast ausschließlich die peripheren AcCh-Rezeptoren, die nicht mit den oben erwähnten Krankheiten in Verbindung stehen und rufen verschiedene unerwünschte Wirkungen hervor.
  • Das Arecoline (Methyl-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- carboxylat) ist ein AcCh-Agonist, der keine quaternäre Ammoniumgruppe enthält. Arecoline ist ein tertiäres Amin und Arecoline ist in der Lage, die BBB nach peripherer Verabreichung zu durchdringen. Die Estergruppe von Arecoline wird jedoch in vivo sehr schnell hydrolisiert und Arecoline hat sehr schwache und häufig vernachlässigbare zentrale Effekte nach peripherer Verabreichung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I eine sehr potente Aktivität als AcCh-Agonisten haben.
  • Die heterocyclischen Gruppen mit 5 Atomen im Ring können als bioisosterisch mit der Estergruppe in Arecoline angesehen werden, jedoch im Gegensatz zur Estergruppe sind sie gegen Hydrolyse stabil. Weiterhin durchdringen die neuen Verbindungen leicht die Blut-Gehirn-Barriere nach peripherer Verabreichung.
  • Die neuen Verbindungen haben eine hohe Affinität zu zentralen cholinergischen Rezeptoren, wie dies durch die Fähigkeit der Verbindungen gemessen werden kann, tritiiertes Oxotremorin-M aus Rattengehirn-Homogenaten zu verdrängen. Die Verbindungen haben auch eine hohe Affinität zu zentralen Muscarin-M-1-Rezeptoren, wie sich durch ihre Fähigkeit ergibt, tritiiertes Pirenzepine aus Rattengehirn-Homogenaten zu verdrängen.
  • Die potente Verteileraktivität der Verbindungen in vivo kann durch die Fähigkeit der Verbindungen gezeigt werden, Hypothermie bei Mäusen zu induzieren oder durch Isoniazid induzierte Zuckungen bei Mäusen zu verhüten. Es soll jedoch erwähnt werden, daß Verbindungen mit hoher Selektivität für M-1-Rezeptoren ohne Wirksamkeit im Hypothermie-Test sind.
  • Verglichen mit der potenten zentralen Aktivität zeigen sie nur kleine periphere Nebenwirkungen.
  • Außerdem haben die Verbindungen der Formel I eine sehr niedrige Toxizität, verglichen mit therapeutisch wirksamen Dosierungen.
  • Die Erfindung umfaßt auch pharmakologisch unbedenkliche Salzverbindungen der Formel I, die mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze werden leicht durch an sich bekannte Methoden hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem wäßrigen damit mischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Aceton oder Ethanol und das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert oder sie wird mit einem Überschuß der Säure in einem wäßrigen damit unmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform, umgesetzt, wobei das gewünschte Salz direkt ausfällt.
  • Beispiele von derartigen organischen Salzen sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Brom-theophyllin. Beispiele solcher anorganischen Salze sind diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Natürlich können diese Salze auch durch das klassische Verfahren der doppelten Zersetzung der entsprechenden Salze hergestellt werden, das an sich bekannt ist.
  • Im Zusammenhang mit vorliegender Erfindung bezeichnet der Ausdruck "Niederalkyl" ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gradkettig oder verzweigt sein kann, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Pentyl oder Hexyl. Vorzugsweise bezeichnet der Ausdruck "Niederalkyl" C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das gradkettig oder verzweigt sein kann, wie Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl, Butyl oder tert. Butyl. Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezeichnet eine C&sub2;-C&sub6; gradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die eine Doppelbindung enthält, wie 2-Propenyl,2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl oder 3-Methyl-2-butenyl. Der Ausdruck "Nieder-Alkadienyl" bezeichnet eine C&sub3;-C&sub6;- gradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die zwei Doppelbindungen enthält, wie Allenyl, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Butadienyl, 1,2-, 1,3- oder 2,4- Pentadienyl, oder 2-Methyl-2,4-pentadienyl. Der Ausdruck "Nieder-Alkinyl" bezeichnet eine C&sub2;-C&sub6;- gradkettige verzweigte Alkylgruppe, die eine Dreifachbindung enthält, wie 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl oder 4-Methyl-2-pentinyl. Wo eine Phenylgruppe mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, können diese Gruppen mono-, di- oder tri- substituiert sein und wenn sie di- oder tri-substituiert sind, können die Substituenten gleich oder unterschiedlich sein. Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezeichnet Oxy mit einer daran gebundenen Niederalkylgruppe. Bevorzugte Gruppen sind Methoxy und Ethoxy. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet F, Cl, Br oder I; wobei C1 und Br bevorzugt sind.
  • Besondere Beispiele der Gruppe "het" umfassen Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3- und 1,2,4- Triazol, 1,2,4- und 1,3,4-Thiadiazol und Tetrazol und am meisten bevorzugt Oxazol, Thiazol, 1,2,3-Triazol oder Tetrazol.
  • R¹ bzw. R² sind am meisten bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. R³ ist am meisten bevorzugt Wasserstoff, Methyl, 2-Propinyl, Methoxy oder Methylthio.
  • Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden durch a) Hydrolyse oder Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel II: het-R³
  • in der "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben und R&sup8; eine die Aminogruppe schützende Gruppe ist, die leicht entfernbar ist, oder b) Reduzieren einer Verbindung der Formel III: het-R³
  • in der "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben, R&sup9; die Definition von R¹ hat, ausgenommen Wasserstoff und A die zu einer anorganischen Säure gehörende Base, mit einem Reduktionsmittel, oder c) Behandeln einer Verbindung der Formel IV: het-R³
  • wobei "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V, wobei R&sup9; die obengenannte Bedeutung hat und X eine abspaltbare Gruppe
  • R&sup9;-X V
  • ist, oder d) Behandeln einer Verbindung der Formel VI: het-R³
  • in der "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben und R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, mit einem Reduktionsmittel, oder e) katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel VII oder VIII: het-R³
  • wobei "het", R¹, R² und R³ und A die genannte Bedeutung haben oder
    • f) Behandeln eines Amids der Formel IX
  • R&sup6;CO-NH&sub2; IX
  • wobei R&sup6; die genannte Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel IV, oder
    • g) durch Behandeln von Verbindungen mit der Formel IV mit einer Verbindung der Formel X
  • R&sup6;O-CO-X X
  • in der R&sup6; die genannte Bedeutung hat, wonach die Verbindung der Formel I als freie Base oder als pharmakologisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon isoliert wird und gegebenenfalls in die einzelnen Stereoisomere getrennt wird.
    • Besondere Beispiele für R&sup8; in Formel II sind die folgenden:
  • Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4- Chlorbenzyloxycarbonal, 4-Methoxybenzyl, Benzyltrityl, Formyl oder Acetyl.
  • Als Beispiele für die zugehörige Base A können erwähnt werden Chlorid, Bromid, Iodid und Sulfat.
  • Als Beispiele für die abspaltende Gruppe X können genannt werden Chlorid, Bromid, Iodid oder dergleichen.
  • Gemäß Verfahren a) wird die Hydrolyse durchgeführt unter sauren oder basischen Bedingungen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, Ether, Ethylacetat, Essigsäure oder einem Alkohol. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, bevorzugte Basen sind Natrium- oder Kaliumhydroxid und Kalium tert.-Butylat. Die Hydrierung kann in bekannter Weise durchgeführt werden bei Drücken im Bereich von 1-150 Atmosphären bei Temperaturen von 20-150ºC 1-72 Stunden lang.
  • Im Verfahren b) kann das Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen sein. Die Reaktion mit Metallborhydrid wird gewöhnlich in einem Alkohol durchgeführt, der 0-50% Wasser enthält, bei Temperaturen von -10ºC bis zum Siedepunkt des Gemisches. Bei einer Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid sind bevorzugte Lösungsmittel Diethylether, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch dieser Verbindungen bei Temperaturen von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei der Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel wird Kaliumformat, Ameisensäure und die Verbindung von Formel III 1-6 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Im Verfahren c) wird die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. Alkohol, Dichlormethan, DMF oder einem Gemisch dieser Stoffe, wobei das Lösungsmittel 0-50% Wasser enthält, in Gegenwart einer Base, z.B. Metallhydroxid, quaternäres Amin, einem Metallcarbonat oder -alkoholat. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0ºC bis zum Siedepunkt der Lösung durchgeführt.
  • Die Reaktionsbedingungen für das Verfahren d) sind diejenigen, die für Verfahren b) definiert waren. Von besonderer Bedeutung ist die bekannte Methyli erung nach Eschweiler- Clarke.
  • Nach Verfahren e) sind bevorzugte Lösungsmittel niedere Alkohole, Wasser oder wäßrige Säuren oder Gemische davon. Der Wasserstoffdruck beträgt vorzugsweise 1-150 Atmosphären bei der Verwendung von Raney-Nickel, Rhodium, Palladium oder Platin als Katalysatoren. Ammoniumformiat kann als Wasserstoffdonator an Stelle von Wasserstoffgas verwendet werden.
  • Bevorzugte Lösungsmittel für das Verfahren f) sind Wasser oder niedere Alkohole.
  • Nach Verfahren g) werden inerte Lösungsmittel, wie Dichlormethan in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, verwendet.
  • Die Erfindung kann durch folgende Beispiele erläutert werden, die nicht als begrenzend aufzufassen sind.
    • BEISPIEL 1 3-Cyano-1-methylpyridiniumiodid (2)
  • 3-Cyanopyridin(1) (104 g, 1 Mol) und Methyliodid (150 g, 1,06 Mol) in Aceton (500 ml) wurden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mehr Methyliodid (20 g, 0,14 Mol) zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das feste Produkt mit Aceton (100 ml) gewaschen und dann gründlich mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 199 g (0,81 Mol, 81%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, F. 145-150ºC.
    • BEISPIEL 2 3-Cyano-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3)
  • Zu einer Lösung von 2 (133 g, 0,54 Mol) in Methanol (1000 ml) und Wasser (200 ml) wurde Natriumborhydrid (41 g, 1,08 Mol) portionsweise bei Temperaturen unter 28ºC zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der größe Teil des Methanols wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit Ether (300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen und dreimal mit 4M-Salzsäure (300 ml) extrahiert. Die gefärbten wäßrigen Phasen wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt und der pH-Wert danach auf 14 eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ether (250 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden von den festen Nebenprodukten abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 4 Portionen gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dies ergab 17,4 g (0,143 Mol, 26%) rohe ölige in der Überschrift genannte Verbindung, die ausreichend rein war gemäß dem ¹H-NMR-Spektrum.
    • BEISPIEL 3 Ethyl-3-cyano-1,2,5,6-tetrahydropyridin-5-carboxylat (4)
  • Ein Gemisch von 3 (23,9 g, 0,2 Mol) Chlorameisensäureethylester (25 g, 0,23 Mol) und Kaliumcarbonat (30 g, 0,22 Mol) in 1,1,1-Trichlorethan (200 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt.
  • Das Gemisch wurde filtriert und die organische Phase wurde dreimal mit 4 M-Salzsäure (100 ml) und anschließend zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 14,8 g (0,08 Mol, 41%) der öligen Substanz 4 erhalten, die gemäß dem ¹H-NMR- Spektrum homogen war.
    • BEISPIEL 4 5-(1-Ethoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-tetrazol (5)
  • Ein Gemisch von 4 (14,3 g, 0,079 Mol), Aluminiumchlorid (11 g, 0,083 Mol) und Natriumazid (23,8 g, 0,37 Mol) in Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff über Nacht am Rückfluß erwärmt. Es wurde bei 20ºC kalte 6 M-Salzsäure (150 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ether (100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Das Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum ergab 12,7 g Rohprodukt, das als Ethanol kristallisierte und 8 g der Verbindung 5 ergab (0,036 Mol, 45%), F. 113-116ºC.
    • BEISPIEL 5 2-Methyl-5-(1-ethoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl) -2H-tetrazol (6) und 1-Methyl-5-(1-ethoxycarbonyl-1,2,5,6- tetrahydro-3-pyridyl)-1H-tetrazol (7)
  • Ein Gemisch von 5 (7,0 g, 0,031 Mol),Natriumhydroxid (1,5 g, 0,038 Mol), Methyliodid (6,0 g, 0,042 Mol), Wasser (15 ml) und Aceton (60 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (100 ml) gelöst und die Lösung einmal mit Wasser ( 50 ml) und dann dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 8,3 g öliges Produkt zurückblieben, das die Verbindungen 6 und 7 im Verhältnis 2:1 enthielt, wie sich aus dem ¹H-NMR-Spektrum ergab.
  • Das Produktgemisch wurde auf eine Säule mit Silicagel gegeben. Die Elution mit Ethylacetat - Heptan (1:3) ergab 3,8 g der Verbindung 6 (0,016 Mol, 52%), das spontan kristallisierte, F. 92- 94ºC. Die weitere Elution mit Ethylacetat ergab 1,8 g der Verbindung 7 (0,0076 Mol, 24%), die spontan kristallisierte, F. 85-90ºC.
  • Die strukturelle Zuordnung der beiden Isomeren basierte auf den Werten von ¹H-NMR, da gezeigt worden war (A.K. S rensen und N.A. Klitgaard, Acta Chem. Scand., 26 (1972), 541-548), daß die Signale der Protonen der Methylgruppen, die direkt an ein Stickstoffatom im Tetrazolring gebunden sind, bei einer höheren Feldstärke bei den 1-Isomeren im Vergleich zu denjenigen der 2-Isomeren auftreten.
  • Die CH&sub3;-N-Shift für Verbindung 6 betrug 4,3 ppm und die CH&sub3;-N-Shift für Verbindung 7 betrug 4,1 ppm.
    • BEISPIEL 6 2-Methyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazolhydrobromid (8)
  • Ein Gemisch von 6 (2,2 g, 0,0093 Mol) und 30%iger Bromwasserstoff in Essigsäure (50 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde im Vakuum eingedampft und Ethanol wurde dreimal abgedampft (50 ml). Der kristalline Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Dies ergab 1,5 g (0,0064 Mol, 69%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung, F. 203-205ºC, Analyse (C &sub7;H&sub1;&sub2;Br N&sub5;) C.H.N.
    • BEISPIEL 7 1-Methyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazolfumarat (9)
  • Ein Gemisch von 7 (1,8 g, 0,0076 Mol) und 30%igem Bromwasserstoff in Essigsäure (30 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und die wäßrige Lösung zwei Mal mit Ether (25 ml) extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 28%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann drei Mal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden vier Mal mit gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurden 0,60 g ölige Verbindung erhalten, die in Aceton (20 ml) gelöst und mit Fumarsäure bis zur sauren Reaktion behandelt wurde. Die kristalline Verbindung 9 wurde abfiltiert und getrocknet und ergab 0,66 g (0,0023 Mol, 31%), F. 170-173ºC. Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4;) C,H,N.
    • BEISPIEL 8 2-Methyl-5-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro3-pyridyl)-2H-tetrazol (10)
  • Eine Lösung von 8 (0,70 g, 0,0028 Mol) in Ameisensäure (20 ml) und 35%igem Formaldehyd (7 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether (20 ml) und 28%iger Natriumhydroxidlösung (20 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde drei Mal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden vier Mal mit gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 0,60 g rohes 10. Die Kristallisation aus Ether-Leichtpetroleum ergab 0,37 g (0,0021 Mol, 74%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung, F.86-87ºC. Analyse (C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub5;) C,H,N.
    • BEISPIEL 9 2-Methyl-5-(3-pyridyl)-2H-tetrazol (12)
  • 5-(3-Pyridyl)-tetrazol (11) (J.M. McManus und R.M. Herbst, J.Am. Chem. Soc., 24 (1959) 1462-64) (10 g, 0,068 Mol) Natriumhydroxid (2,73 g, 0,068 Mol) und Methyliodid (14,5 g, 0,1 Mol) in Ethanol (100 ml) wurden bei 40ºC über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die Lösung wurde dreimal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 3,21 g (0,020 Mol, 30%) der Verbindung 12 von F.108-110ºC.
  • Gemäß dem ¹H-NMR-Spektrum enthielt das Produkt weniger als 10% des 1-Isomeren.
    • BEISPIEL 10 2-Methyl-5-(3-piperidyl)-2H-tetrazolhydrochlorid (13)
  • Zu einer Lösung von 12 (1,93 g, 0,012 Mol) in Aceton (50 ml) wurde Chlorwasserstoff in Ether bis zur sauren Reaktion zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in Methanol (25 ml) gelöst. 5% Palladium auf Holzkohle (0,6 g) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation aus Ethanol ergab 0,63 g (0,0031 Mol, 26%) der in der Überschrift angegebenen VErbindung von F.168-172ºC. Analyse (C&sub7;H&sub1;&sub4;C1N&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 11 2-Methyl-5-(1-methyl-3-piperidyl)-2H-tetrazoloxalat (14)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 13 (2,0 g, 0,0098 Mol) wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,72 g (0,0026 Mol, 27%), F. 113-115ºC. Analyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;) C, H, N.
    • BEISPIEL 12 5-(1-Methyl-3-pyridylium)-tetrazoliodid (15)
  • Eine Lösung von 11 (47,0 g, 0,32 Mol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde mit Methyliodid (90 g, 0,63 Mol) bei 40ºC 2 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 60ºC/1 Torr eingedampft, bis der Rückstand ein dickes Öl bildete. Das Produkt wurde aus Ethanol (100 ml) kristallisiert und ergab 15 (75,3 g, 0,26 Mol, 82%), F. 150-155ºC.
    • BEISPIEL 13 2-Isopropyl-5-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridil)2-H-tetrazolfumarat (16)
  • Eine Lösung von 15 )7,6 g, 0,026 Mol), Natriumhydroxid (1,1 g, 0,028 Mol(, Isopropyliodid (6 g, 0,035 Mol) und Wasser (10 ml) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat bei 60ºC/1 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und zum Gemisch wurde Natriumborhydrid (5g, 0,13 Mol) in Portionen bei weniger als 10ºC zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde bei 10ºC gerührt und dann eine Stunde bei Raumtemperatur. Die klare Lösung wurde zur Trockne eingedampft, Wasser (50 ml) zugefügt und das Gemisch dreimal mit Ether (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen und dann dreimal mit 4N-Salzsäure (50 ml) extrahiert. Die kombinierten sauren wäßrigen Phasen wurden dann zweimal mit Ether (50 ml) gewaschen und dann mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische wäßrige Phase wurde dann dreimal mit Ether (100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen bis zur neutralen Reaktion. Die etherische Phase wurde über Magnesiumsulfat/Aktivkohle getrocknet und eingedampft und ergab 1,0 g eines Öls, das auf eine Säule mit Silicagel gegeben wurde, die mit Ethylacetat/Heptan/Triethylamin (45:45:10) eluiert wurde. Ausbeute: 0,50 g öliges Produkt, das dann in das Fumarat überführt wurde. Ausbeute der in der Überschrift angegebenen Verbindung 0,67 g (0,0046 Mol , 18%) F. 108-110ºC. Analyse (C&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;). C. H, N.
    • BEISPIEL 14 2-Isopropyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazolhydrobromid (17)
  • Verbindung 5 (2 g, 0,0090 Mol) wurde mit Isopropyliodid an Stelle von Methyliodid wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde in die Verbindung der Überschrift wie in Beispiel 6 beschrieben überführt. Ausbeute: 0,82 g (0,0030 Mol, 33%). F. 158-160ºC. Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub6;Br N&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 15 2-Ethyl-5-(1-ethoxycarbonyl-1,2,5,6-tegrahydro-3-pyridyl)- 2H-tetrazol (18)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Behandeln von 5 (5,97 g, 0,027 Mol) mit Ethyliodid an Stelle von Methyliodid wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 4,14 g (0,0164 Mol, 61%) als Öl.
    • BEISPIEL 16 2-Ethyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazolhydrobromid (19)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 18 (1,5 g, 0,0060 Mol) wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,91 g (0,0035 Mol, 58%) F. 160-162ºC. Analyse ((C&sub8;H&sub1;&sub4;Br N&sub5;) C,H,N.
    • BEISPIEL 17 2-Ethyl-5-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)2H-tetrazoloxalat (20)
  • Zu einer gekühlten Lösung von wasserfreiem Aluminiumhydrid (3,85 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,96 g) in Ether (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 18 (2,55 g, 0,010 Mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei weniger als 10ºC zugefügt. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser in der Kälte und wäßriger Hydroxidlösung abgeschreckt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl, das in das kristalline Oxalat überführt wurde. Ausbeute: 1,3 g (0,0046 Mol, 46%), F. 170-172ºC. Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 18 5-(1-t-Butyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- 1H-tetrazol (21)
  • Eine Lösung von 5 (2,07 g, 0,0093 Mol) in 30%igem Bromwasserstoff in Essigsäure (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehen gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst (20 ml). Es wurden Kaliumcarbonat (1,3 g) und eine Lösung von Pyrocarbonsäuredi-tert.-butylester (3,4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugefügt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und der Rückstand einmal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann auf den pH-Wert 3 mit Salzsäure angesäuert und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden 2 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 1,33 g (0,0053 Mol, 57%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als Öl.
    • BEISPIEL 19 2-(2-Propinyl)-5-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-2H-tetrazolhydrochlorid (22)
  • Zu einer Lösung von 21 (1,33 g, 0,0053 Mol) in Aceton (50 ml) wurde Triethalymin (1 ml) und Propargylbromid (2 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden nach Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl (1,19 g) das aus Silicagel mit Ethylacetat/Heptan (2:3) eluitert wurde. Das Produkt (0,63 g) wurde in Ether (150ml) gelöst, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und filtriert. Das kristalline Produkt wurde in Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,20 g (0,00088 Mol, 17%). F. 173-175ºC. Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub2;ClN&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 20 2-Allenyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazolhydrochlorid (23)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 21 (2,7 g, 0,011 Mol) wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt unter Verwendung von Natriumhydroxid statt Triethylamin. Ausbeute: 0,28 g (0,0012 Mol, 11%). F. 166-170ºC (Zersetzung) Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub2;ClN&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 21 5-(1-Ethoxycarbonyl-3-piperidyl)-1H-tetrazol (24)
  • Zu einer Lösung von 5 (14,9 g, 0,078 Mol) in Ethylacetat (160 ml) wurde Essigsäure (25 ml) und 5% Palladium auf Holzkohle (1,25 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden mit 3,5 Atmosphären Wasserstoffdruck geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft und ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl (12,07 g, 80%).
    • BEISPIEL 22 5-(1-t-Butyloxycarbonyl-3-piperidyl)-1H-tetrazol (25)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 24 (6,6 g, 0,0341 Mol) wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 6,9 g (0,027 Mol., 79%) als Öl.
    • BEISPIEL 23 2-(2-Propinyl)-5-(3-piperidyl)-2H-tetrazol-hydrochlorid (26)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 25 (6,0 g, 0,027 Mol) wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,92 g (0,004 Mol, 15%). F. 162-164ºC. Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 24 5-(1-Methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- tetrazol (28)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 3-Cyano-6-methylpyridin (27) (Plattner et al., Helv. Chem. Acta, 37 (1954) 1379-86) wie in den Beispielen 1 - 5 beschrieben hergestellt unter Verwendung von Chlorameisensäuremethylester an Stelle von Chlorameisensäureethylester in Beispiel 3. Gesamtausbeute 10%. F. 136-138ºC.
    • BEISPIEL 25 2-Methyl-5-(1-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyl)-2H-tetrazol (29)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 28 (5 g, 0,023 Mol) wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 3,8 g (0,016 Mol, 70%) als Öl.
    • BEISPIEL 26 2-Methyl-5-(6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H- tetrazol-hydrobromid (30)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 29 (1,6 g, 0,0068 Mol) wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 1,24 g (0,0048 Mol, 70%), F. 193-196ºC. Analyse (C&sub8;H&sub1;&sub4;Br N&sub5;), C, H, N.
    • BEISPIEL 27 2-Methyl-5-(1,6-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H- tetrazol (31)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 29 (2,0 g, 0,0084 Mol) wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,93 g (0,0048 Mol, 57%) . F. 93-95ºC. Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub5;) C,H,N.
    • BEISPIEL 28 2-Isopropyl-5-(1-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol (32)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 28 (5 g, 0,022 Mol) wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt unter Verwendung von Isopropyliodid an Stelle von Methyliodid. Ausbeute: 3,23 g (0,012 Mol, 55%) als Öl.
    • BEISPIEL 29
  • 2-Isopropyl-5-(6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H- tetrazol-hydrobromid (33)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 32 (1,62 g 0,0061 Mol) wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,83 g (0,0043 Mol, 71%), F. 183-185ºC. Analyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;Br N&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 30 2-Isopropyl-5-(1,6-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- 2H-tetrazol (34)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 32 (1,57 g (0,0059 Mol) wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan/Triethylamin (45 :-45:10) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,6o g (0,0032 Mol, 55%) als Öl. Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 31 5-(1-t-Butyloxycarbonyl-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-tetrazol (35)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 28 (2,9 g, 0,012 Mol) wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 1,6 g (0,0060 Mol, 50%) als Öl.
    • BEISPIEL 32 2-(2-Propinyl)-5-(6-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H- tetrazol-hydrochlorid (36)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 35 (1,5 g, 0,0057 Mol) wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,7 g (0,0030 Mol, 51%), F. 174-176ºC. Analyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;Cl N&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 33 2-Methyl-5-(1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)2-H-tetrazoloxalat (38)
  • Zu einer Lösung von 5-(4-Methyl-3-pyridyl)-tetrazol (37, Crow et al., Aust. J. Chem. 28 (1975) 1741-54) (3,74 g, 0,023 Mol in Aceton (44 ml) und Wasser (11 ml) wurden Natriumhydroxid (1,1 g) und Methyliodid (3 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methanol (40 ml) und Wasser (7,5 ml) gelöst. Es wurde Natriumborhydrid (1,08 g) in Portionen bei weniger als 20ºC zugefügt. Nach dem Rühren 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl, das aus Silicagel mit Ethylacetat/Heptan (3: 2)eluiert wurde. Ausbeute: 1,5 g als Öl, das als Oxalat kristallisiert wurde. Ausbeute: 0.9 g (0,003 Mol, 13%), F. 153-155ºC. Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4;) C, H, N.
    • BEISPIEL 34 2-Methyl-5-(4-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol, 0,75-oxalat (39)
  • Verbindung 38 (6,3 g, 0,033 Mol) wurde mit Chlorameisensäureethylester wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde in die in der Überschrift angegebene Verbindung, wie in Beispiel 6 beschrieben, überführt. Das erhaltene Hydrobromid wurde in die Base überführt, die als Oxalat kristallisiert wurde. Ausbeute: 0,30 g (0,0013 Mol, 5%) F. 212-214ºC. Analyse (C9,5H14,5N&sub5;O&sub3;) C, H, N.
    • BEISPIEL 35 N-(2-Cyanoethyl)-2-methyl-3-aminopropionitril (41)
  • Eine Lösung von 2-Methyl-3-aminopropionitril (40) (Eastman Kodak Co., U.S Patent 2,659,739 (1950)) (197 g, 2,35 Mol) und Acrylnitril (170 ml) in Ethanol (250 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingedampft und ergab 41 (316 g, 98%) als leichtes Öl.
    • BEISPIEL 36 Methyl-3-cyano-4-oxo-5-methylpiperidin-1-carboxylat (42)
  • Zu einer gut gerührten Lösung von Kalium-tert.-butylat (270 g) in Toluol (1,5 l) wurde langsam 41 (316 g, 2,3 Mol) zugegeben und das Gemisch unter Rückflußtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde in 6 N- Salzsäure (2,5 l) gelöst und 20 Minuten am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit Natriumhydroxid neutralisiert (pH = 7, Temperatur unter 30ºC). Mehr Natriumhydroxid wurde unter Kühlen (185 g) zugesetzt und danach bei 10ºC Chlorameisensäuremethylester (170 ml) zugefügt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde 2 mal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde auf pH = 3 angesäuert mit konzentrierter Salzsäure und 3 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden 2 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 42 (295 g, 63%) als Öl. Kristallisation aus Ether ergab 11 mit F. 65-68ºC.
    • BEISPIEL 37 1-Methoxycarbonyl-4-chlor-3-cyano-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (43)
  • Zu einer Lösung von 42 (40 g, 0,192 Mol) in Toluol (250 ml) wurde Tetrachlormethan (115 ml) und Triphenylphosphin (32 g) zugefügt und das Gemisch 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Es wurde mehr Triphenylphosphin (32 g) zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß 48 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Es wurde Ethylacetat zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei 5ºC stehen gelassen. Filtrieren und Eindampfen ergaben ein schweres Öl, das auf eine Säule mit Silicagel gegeben wurde. Die Elution mit Ethylacetat(Heptan (3:1) ergab 24 g (0,105 Mol), 55%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als Öl.
    • BEISPIEL 38 1-Methoxycarbonyl-3-cyano-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (44)
  • Zu einer Lösung von 43 (24 g, 0,105 Mol) in Toluol (400 ml) wurde Azobisisobutyronitril (6 g) und Tri-n-butylzinnhydrid (90 g ) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Die Elution aus einer Säule von Silicagel mit Ethylacetat/Heptan (1:2) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl. Ausbeute: 10,4 g (0,0538 Mol, 51%).
    • BEISPIEL 39 5-(1-Methoxycarbonyl-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- tetrazol (45)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 44 (10,4 g, 0,054 Mol) wie in Beispiel 4 angegeben hergestellt. Ausbeute: 5,2 g (0,022 Mol, 41%) . F. 150-152ºC.
    • BEISPIEL 40 2-Methyl-5-(1-methoxycarbonyl-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridyl)-2H-tetrazol (46)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 45 (2,5 g, 0,011 Mol) wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 1,5 g (0,006 Mol, 55%) als Öl.
    • BEISPIEL 41 2-Methyl-5-(5-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol-hydrobromid (47)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 46 (0,60 g, 0,0024 Mol) wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,30 g (0,0011 Mol, 48%), F. 157-159ºC. Analyse (C&sub8;H&sub1;&sub4;Br N&sub5;), C, H, N.
    • BEISPIEL 42 2-Methyl-5-(1,5-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol-oxalat (48)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde hergestellt aus 46 (0,9 g, 0,0036 Mol) wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt. Ausbeute an kristallinem Oxalat: 0,24 g (0,00085 Mol, 24%). F. 136-139ºC. Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;) C,H,N.
    • BEISPIEL 43 5-(1-t-Butoxycarbonyl-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- 1H-tetrazol (49)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 45 (2,7 g, 0,011 Mol) wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 2,64 g (0,0099 Mol, 90%) als Öl.
    • BEISPIEL 44 2-(2-Propinyl)-5-(5-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- 2H-tetrazol-hydrochlorid (50)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 49 (2,64 g, 0,0099 Mol) wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt. Ausbeute: 0,25 g (0,001 Mol, 11%), F. 151-152ºC. Analyse ((C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;ClN&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 45 3-Methyl-5-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-isoxazol (52) und 5-Methyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-isoxazol (53)
  • 3-(1,3-Butadion)-pyridin (51, Mors et al., J.Am. Chem. Soc., 79 (1957) 4507-10) (7,3 g, 0,045 Mol) wurde mit Methyliodid wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde in Methanol (100 ml) gelöst und Hydroxylammoniumchlorid (3 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann gekühlt und Natriumborhydrid (7 g ) wurde in Portionen bei weniger als 10ºC zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung zwei Mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurden 6,1 g (0,034 Mol, 76%) eines Gemisches von 52 und 53 im Verhältnis 1:1 erhalten.
    • BEISPIEL 46 3-Methyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-isoxazol-maleat (54) und 5-Methyl-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl-isoxazol-hydrochlorid (55)
  • Das rohe Gemisch von 52 und 53 (6,1 g, 0,034 Mol) wurde mit Chlorameisensäureethylester wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und das Produktgemisch (4,7 g) wurde wie in Beispiel 6 behandelt. Das Gemisch der Hydrobromide wurde in ein Gemisch der Basen (3,53 g) in üblicher Weise überführt. Die Maleate dieses Gemisches wurden aus Ethanol kristallisiert. Die erste Ernte enthielt reines 54 (0,73 g, 0,0026 Mol) F. 139-142ºC. Analyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;) C, H, N.
  • Das zurückbleibende Produkt wurde in die Basen überführt und 55 wurde als Hydrochlorid kristallisiert, das zweimal aus Ethanol umkristallisiert wurde und 55 ergab, daß immer noch etwa 25% 54 enthielt. Ausbeute: 0,2 g (0,001 Mol. F.149-152ºC. Analyse (C&sub9;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O) C, H, N.
    • BEISPIEL 47 Methyl-nicotino-amidrazon (56)
  • Eine Lösung von 6,0 g (0,040 Mol) von Ethylnicotinoimidat in 50 ml trockenem Ether wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2,0 g (0,045 Mol) Methylhydrazin in 20 ml trockenem Ether bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Rühren 1 Stunde lang wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und hinterließ 6,0g (0,040 Mol, 100%) rohes 56 als gelbes Öl, das ausreichend rein war.
    • BEISPIEL 48 1-Methyl-3-(3-pyridyl)-1,2,4-triazol (57)
  • Zu 6,0 g (0,040 Mol) Verbindung 56 wurden 9 ml (0,240 Mol) reine Ameisensäure langsam bei 5ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf wäßrige K&sub2;CO&sub3; gegossen. Nach dem Extrahieren mit 3 x 100 ml Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Verdampfen im Vakuum ergab sich ein gelbes Öl. Die Auftrennung durch Chromatographie (Silicagel; Elutionsmittel Methanol/Ether = 1/9) ergab ein farbloses Öl, 57. Ausbeute: 3,6 g (0,023 Mol, 57%)
    • BEISPIEL 49 1-Methyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-1,2,4- triazol-hemifumarat (59)
  • Eine Suspension von 6,3 g (0,020 Mol) des Methiodids von 57 (hergestellt aus 57 durch das Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist) in 75 ml Methanol wurde auf -10ºC gekühlt und 1,0 g (0,026 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Eindampfen im Vakuum ergab ein rotes Öl, das in 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gelöst wurde. Die Extraktion mit 4 x 100 ml Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum ergab ein rotes Öl. Das Öl wurde in 50 ml Ether gelöst und mit Holzkohle gerührt. Das Filtrieren und Eindampfen ergab die Base von 59 als farbloses Öl 58. Ausbeute: 1,6 g (0,009 Mol, 45%). Eine Portion von 0,5 g von 58 wurde in die in der Überschrift angegebene Verbindung überführt. F. 181-183ºC. Analyse (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;) C,H,N.
    • BEISPIEL 50 1-Methyl-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-1,2,4-triazoldihydrobromid (60)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 58 (1,0 g, 0,0056 Mol) durch das Verfahren, das in den Beispielen 3 und 6 beschrieben ist, hergestellt. Ausbeute: 0,21 g (0,0006 Mol, 12%). F. 237-239ºC. Analyse (C&sub8;H&sub1;&sub4;Br&sub2;N&sub4;) C, H, N.
    • BEISPIEL 51 3-Mercapto-5-(3-pyridyl)-1,2,4-triazol (61)
  • Zu einer Lösung von 19 g (0,200 Mol) Thiosemicarbazid in 175 ml trockenem Pyridin wurden 29 g (0,200 Mol) Nicotinoylchlorid langsam bei 10ºC zugesetzt. Nach dem Erwärmen unter Rückfluß 40 Minuten wurde as Reaktionsgemisch auf das halbe Ursprungsvolumen konzentriert, es wurden 500 ml Wasser zugefügt und das Gemisch in der Kälte über Nacht aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das erhaltene schwere gelbe Öl wurde in 300 ml Wasser gelöst und 64 g (0,600 Mol) Natriumcarbonat in 400 ml Wasser wurden zugefügt. Nach dem Erhitzen am Rückfluß 4 Stunden wurde die Lösung gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert auf den pH- Wert 4. Der gebildete farblose Niederschlag 61 wurde isoliert durch Filtrieren und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 35 g (0,297 Mol, 98%).
    • BEISPIEL 52 3-Methylthio-5-(3-pyridyl)-1,2,4-triazol (62)
  • Eine Lösung von 20 g (0,100 Mol) von 61 und 7,5 g (0,150 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 10 ml (0,160 Mol) Methyliodid in 100 ml Ether vermischt. Nach Zugabe von 1 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Etherphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 3 x 100 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab eine farblose Substanz 62. Ausbeute: 17,0 g (0,089 Mol, 89%).
    • BEISPIEL 53 3-Methylthio-5-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- 1,2,4-triazol-fumarat (63)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde hergestellt aus 62 (9,6 g, 0,050 Mol) nach dem Verfahren, das in Beispiel 49 beschrieben ist. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel; Elutionsmittel: Triethylamin/Methanol = 1/99) gereinigt und ergab 0,4 g (0,0019 Mol, 4%) der freien Base, die in das Fumarat 63, die in der Überschrift angegeben ist, überführt wurde. Ausbeute: 0,37 g (0,0011 Mol, 58%) . F. 189-191ºC. Analyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;) C,H.N.
    • BEISPIEL 54 4-(3-Pyridyl)-1,2,3-triazol (64)
  • In einem mit Glas beschichteten Bombenrohr wurden 6,5 g (0,063 Mol) 3-Pyridyl-acetylen (T. Sakamoto et al., Synthesis (1983) 312) und 8,7 g (0,075 Mol) Trimethylsilylazid vermischt und 20 Stunden auf 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Es bildete sich eine farblose Substanz 64, die durch Filtrieren isoliert und getrocknet wurde. Ausbeute: 4,0 g (0,028 Mol, 44%)
    • BEISPIEL 55 2-Methyl-4-(3-pyridyl)-1,2,3-triazol (65)
  • Eine Lösung von ca. 3,0 g (0,070 Mol) Diazomethan in Ether wurde tropfenweise zu einer Lösung von 6,0 g (0,041 Mol) von 64 in 150 ml Ethanol bei Raumtemperatur zugefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden ca. 1 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Es wurde Wasser (75 ml) zugegeben und die Lösung mit Ammonium basisch gemacht. Die Extraktion mit 3 x 100 ml Ether, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab eine braune Substanz, die auf eine Säule mit Silicagel gegeben wurde (Elutionsmittel: Ethylacetat) und eine farblose Substanz ergab, 65. Ausbeute: 2,8 g (0,18 Mol, 43%).
    • BEISPIEL 56 2-Methyl-4-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-1,2,3- triazol-1,5 fumarat (66)
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 65 (4,0 g , 0,014 Mol) durch das in Beispiel 49 beschriebene Verfahren hergestellt. Die Ausbeute der freien Base 67: 2,5 g (0,014 Mol, 100%). Eine Portion von 0,6 g (0,0034 Mol) von 67 wurde in das Fumarat 66 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,18 g (0,0005 Mol, 15%) F.144-145ºC. Analyse (C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub6;)C,H,N.
    • BEISPIEL 57 2-Methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-1,2,3-triazol- fumarat (68)
  • Nach dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben ist, wurden 1,9 g (0,011 Mol) der Verbindung 67 in das entsprechende Ethylcarboxylat überführt (Ausbeute: 1,5 g, 0,0064 Mol, 58% eines farblosen Öls), welches in 25 ml Methanol gelöst wurde. Nach Zugabe von 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxid und 1 ml (0,056 Mol) Wasser wurde das Gemisch 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Verdampfen im Vakuum wurden 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zugesetzt und anschließend mit 4 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die rohe freie Base von 68 als gelbes Öl erhalten, das in das Fumarat 68 gemäß Überschrift überführt wurde. Ausbeute: 0,5 g (0,0018 Mol, 28%). F. 126-127ºC. Analyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;) C, H, N.
    • BEISPIEL 58 N-Acetylmethyl-nicotinamid (69)
  • Zu einer Suspension von 40 g (0,370 Mol) Aminoaceton in 500 ml trockenem Dichlormethan wurden tropfenweise 50 g (0,350 Mol) Nicotinoylchlorid bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der farblose Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und in 400 ml Wasser gelöst. Nach dem Basischmachen mit Ammoniak wurde die wäßrige Lösung mit 3 x 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Holzkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde eine farblose Substanz 69 erhalten. Ausbeute: 30,0 g (0,170 Mol, 48%)
    • BEISPIEL 59 5-Methyl-2-(3-pyridyl)-oxazol (70)
  • Ein Gemisch von 20 g (0,110 Mol) der Verbindung 69 und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 4 Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf Eis gegossen und anschließend mit Ammoniak basisch gemacht. Nach der Extraktion mit 3 x 400 ml Dichlormethan, Trocknen der kombinierten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab sich rohe Verbindung 70 als rotes Öl, das ausreichend rein war. Ausbeute: 17 g (0,100 Mol, 97%).
    • BEISPIEL 60 5-Methyl-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol- oxalat (71)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 70 (9,0g, 0,056 Mol) nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5,2 g (0,029 Mol, 52%) der rohen, freien Base von 71 erhalten wurden. Ein Teil von 1,5 g der Base wurde in das Oxalat 71 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 1,6 g (0,006 Mol, 75%). F. 166-167ºC. Analyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;H&sub2;O&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 61 5-Methyl-2-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol-fumarat (72)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus der freien Base von 71 3,6 g (0,020 Mol) nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Maßgabe, daß das als Zwischenprodukt erhaltene Ethylcarboxylat auf einer Säule mit Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel: Ether). Die erhaltene rohe freie Base wurde in das Fumarat 72 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 1,3 g (0,0046 Mol, 23%). F. 139-141ºC. Analyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;H&sub2;O&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 62 N-Methoxycarbonylmethyl-nicotinamid (73)
  • Ein Gemisch aus 50,0 g (0,400 Mol) Nicotinsäure, 50,0 g (0,400 Mol) Methylglycinat-hydrochlorid, 90 g (0,440 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2 g p-Toluolsulfonsäure in 500 ml trockenem Pyridin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Verdampfen im Vakuum wurde ein schweres Öl erhalten, das in 500 ml Wasser gelöst wurde. Nach dem Basischmachen mit Ammoniak wurde die wäßrige Lösung mit 3 x 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde rohes 73 als schweres gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 63,0 g (0,320 Mol, 81%)
    • BEISPIEL 63 5-Methoxy-2-(3-pyridyl)-oxazol (74)
  • Eine Lösung von 19,0 g (0,100 Mol) der Verbindung 73 in 300 Mol trockenem Chloroform wurde unter heftigem Rühren mit 40 g P&sub2;O&sub5; 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde nach dem Abkühlen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein rotes Öl hinterblieb. Der Niederschlag wurde in Wasser bei 0 - 5ºC gelöst und die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Nach dem Extrahieren mit 3 x 200 ml Dichlormethan, Trocknen der kombinierten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein rotes Öl erhalten, das mit dem oben genannten aus der Chloroformphase erhaltenen Öl kombiniert wurde. Das Öl wurde auf eine Säule mit Silicagel gegeben (Elutionsmittel: Methanol/Ether = 1/19), wobei ein farbloses Öl 74 erhalten wurde. Ausbeute: 5,9 g (0,034 Mol, 34%).
    • BEISPIEL 64 5-Methoxy-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol- oxalat (76)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 74 (5,3 g, 0,028 Mol) nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die rohe freie Base 75, die erhalten wurde, wurde auf einer Säule mit Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Methanol/Ether = 1/19). Die Ausbeute von 75: 1,2 g (0,006 Mol, 22%). Eine Menge von 0,5 g Verbindung 75 wurde in das Oxalat 76 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,55 g (0,0019 Mol, 74%). F. 113-115ºC. Analyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub6;) C, H, N.
    • BEISPIEL 65 5-Methoxy-2-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol - 1,25 fumarat (77)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 75 (5,2 g, 0,027 Mol) nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene freie Base wurde in das Fumarat 77 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,56 g (0,0031 Mol, 11%). F.159-160ºC. Analyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub7;) C, H, N.
    • BEISPIEL 66 4-Methyl-2-(3-pyridyl)-oxazol (78)
  • Zu 10 g (0,140 Mol) Acetonoxim,das auf -10ºC gekühlt war, wurde sauberes Nicotinoylchlorid (40 g, 0,280 Mol) tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Eine heftige Reaktion trat auf und das Gemisch wurde schnell fest. Die feste Substanz wurde 3 Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser und Ammoniak gelöst. Nach Zugabe von 300 ml Ether wurde das Gemisch mit Holzkohle behandelt, filtriert und die Etherphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 2 x 200 ml Ether extrahiert und die kombinierte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde rohes 78 als rotes Öl erhalten. Ausbeute: 3,9 g (0,024 Mol, 17%).
    • BEISPIEL 67 4-Methyl-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol- oxalat (80)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 78 (5,6 g, 0,035 Mol) nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die freie Base 79 wurde als rotes Öl erhalten. Ausbeute: 2,8 g (0,016 Mol, 46%). Eine Portion von 0,8 g 79 wurde in das Oxalat gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,7 g (0,0026 Mol, 58%). F. 197-199ºC. Analyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 68 4-Methyl-2-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol-fumarat (81)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 79 (2,0 g, 0,01 Mol) nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene freie Base wurde in das Fumarat 81 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,4 g (0,0015 Mol, 14%). F. 179-181ºC. Analyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;) C, H, N.
    • BEISPIEL 69 5-Methyl-2-(3-pyridyl)-thiazol (82)
  • Zu einer Lösung von 8,0 g (0,045 Mol) Verbindung 69 in 125 ml Toluol wurden 10 g (0,045 Mol) P&sub4;S&sub1;&sub0; zugesetzt. Die Suspension wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen und anschließend mit Ammoniak basisch gemacht. Das Zweiphasensystem wurde mit Holzkohle gerührt und filtriert. Die Toluolphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phse mit 2 x 100 ml Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein schweres gelbes Öl 82 zurückblieb. Ausbeute: 2,3 g (0,013 Mol, 29%).
    • BEISPIEL 70 5-Methyl-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-thiazol- hemifumarat (84)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 82 (2,2 g, 0,013 Mol) nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene rohe freie Base 83 wurde in das Fumarat 84 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,8 g (0,0032 Mol, 25%). F. 159-160ºC. Analyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S) C, H, N.
    • BEISPIEL 71 5-Methyl-2-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-thiazol-fumarat (85)
  • Die Verbindung gemäß Überschrift wurde aus 83 (1,8 g, 0,009 Mol) nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene freie Base wurde in das Fumarat 85 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 1,1 g (0,0037 Mol, 41%). F. 206-209ºC. Analyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S) C, H, N.
    • BEISPIEL 72 5-Methylthio-2-(3-pyridyl)-thiazol (86)
  • Eine Lösung von 8,2 g (0,042 Mol) Verbindung 73 in 250 ml Toluol wurde mit 11,0 g (0,050 Mol) P&sub4;S&sub1;&sub0; behandelt und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde tropfenweise 100 Mol konzentrierter Ammoniak und anschließend 50 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 x 100 ml Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl hinterblieb, das auf eine Säule mit Silcagel aufgebracht wurde. (Elutionsmittel: Methanol/Ether = 1/19), wobei 0,5 g (0,0024 Mol, 6%) Verbindung 86 als gelbes Öl erhalten wurden.
    • BEISPIEL 73 5-Methylthio-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-thiazol- fumarat (87)
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde aus 86 (0,5 g, 0,0025 Mol) nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene rohe freie Base wurde in das Fumarat 87 gemäß Überschrift überführt. Ausbeute: 0,18 g (0,0005 Mol, 21%). F. 154-157ºC. Analyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub2;) C, H, N.
  • Die Verbindugnen der Formel I wurden in zuverlässigen und anerkannten pharmakologischen Versuchen getestet, die wie folgt beschrieben werden können:
  • Die Affinität zu zentralen cholinergischen Rezeptoren in vitro wurde gemessen als Fähigkeit der Verbindungen, das ³H-Oxotremorin-M (Oxo-M) von Homogenaten aus Rattengehirn zu verdrängen, während die Affinität zu zentralen cholinergischen M-1-Rezeptoren in vitro als Fähigkeit der Verbindungen gemessen wurde, das ³H-Pirenzepin (Pz) aus Homogenaten von Rattengehirn zu verdrängen.
    • ³H-Oxotremorin-M-Bindung
  • wurde im wesentlichen wie von Birdsdall und anderen 1980 beschrieben durchgeführt. x)
  • Kurz beschrieben wurden Rattengehirne in 100 Volumina (Gewicht(Volumen) von 10 mM Natrium-Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert und aliquote Teile davon mit ³H-Oxotremorin M (84,9 Ci/mMol, NEN) in Gegenwart der Versuchsverbindung in einem Gesamtvolumen von 1,5 ml 40 Minuten bei 30ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer gestoppt und das Gemisch durch Whatman GF/B-Filter filtriert, welche vorher in 0,1% Polyethylenimin (Sigma) mindestens 30 Minuten eingeweicht waren. Die Filter wurden einmal mit dem gleichen Volumenpuffer gewaschen, in Szintillationsbehälter überführt und mit Szintillationsflüssigkeit (Pico-fluor 15, Packard) wenigstens zwei Stunden extrahiert, bevor sie in einem flüssigen Szintillationsspektrometer (Beckman LS 1800) ausgezählt wurden. Die nicht-spezifische Bindung wurde bei 10 uM Atropin geschätzt und alle Schätzungen dreifach durchgeführt. Wenigstens zwei Verdrängungskurven wurden für jede untersuchte Verbindung hergestellt.
  • x)Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., und Burgen A.S.V. (1980).
  • "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc.Roy.Soc. London (Series B) 207,1.
    • ³H-Pirenzepin-Bindung
  • wurde im wesentlichen wie von Watson et al. 1983xx) beschrieben, durchgeführt, wobei die Bedingungen recht genau die gleichen waren wie für die Messung der Bindung von ³H-Oxotremorin war mit der Ausnahme, daß aliquote Teile mit 1,0 nM ³H-Pirenzepin 60 Minuten bei 25ºC inkubiert wurden und daß die Reaktion durch direktes Filtrieren gestoppt wurde und anschließend drei Mal mit 4 ml Puffer gewaschen wurde.
  • xx)Watson, M., Yamamura, H.I. und Roeske, W.R. (1983).
  • "A unique regulatory profile and regional distribution of ³H-pirenzepin binding in the rat provide evidence for distinct M1 and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci. 32 (1983) 3001-3011. ERGEBNISSE Verbindung Verbindung
  • Die Verbindungen der Formel I und deren nicht-toxische Säureadditionssalze können Tieren verabreicht werden, wie Hunden, Katzen, Pferden, Schafen o.dgl. einschließlich den Menschen, sowohl oral und parenteral und können zum Beispiel in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups oder in Form der gewöhnlichen sterilen Injektionslösungen verwendet werden.
  • Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Dosierungseinheitsform, wie Tabletten oder Kapseln, verabrecht, wobei jede Dosierungseinheit das freie Amin oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der Verbindungen in einer Menge von etwa 0,10 bis etwa 100 mg, am meisten bevorzugt jedoch von etwa 5 bis 50 ml, enthält, berechnet als freies Amin, und die gesamte tägliche Dosis gewöhnlich von etwa 1,0 bis etwa 500 mg reicht. Die genaue Einzeldosis sowie die täglichen Dosierungen in einem besonderen Fall werden natürlich nach medizinischen Grundsätzen unter Anleitung eines Arztes bestimmt.
  • Bei der Herstellung von Tabletten wird der aktive Bestandteil meistens mit gewöhnlichen Tabletten-Adjuvantien, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen oder dergleichen vermischt.
  • Typische Beispiele von Formulierungen für Zusammensetzungen, die 2-Methyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol- hydrobromid (Verbindung 8) als aktiven Bestandteil enthalten sind die folgenden:
    • 1) Tabletten enthaltend 5 Milligramm Verbindung 8 berechnet als freie Base:
  • Verbindung 8 5 mg
  • Lactose 18 mg
  • Kartoffelstärke 27 mg
  • Saccharose 58 mg
  • Sorbitol 3 mg
  • Talcum 5 mg
  • Gelatine 2 mg
  • Povidone 1 mg
  • Magnesiumstearat 0,5 mg
    • 2) Tabletten enthaltend 50 Milligramm Verbindung 8 berechnet als freie Base:
  • Verbindung 8 50 mg
  • Lactose 16 mg
  • Kartoffelstärke 45 mg
  • Saccharose 106 mg
  • Sorbitol 6 mg
  • Talcum 9 mg
  • Gelatine 4 mg
  • Povidone 3 mg
  • Magnesiumstearat 0,6 mg
    • 3) Sirup enthaltend je Milliliter:
  • Verbindung 8 10 mg
  • Sorbitol 500 mg
  • Traganth 7 mg
  • Glycerol 50 mg
  • Methyl-paraben 1 mg
  • Propyl-paraben 0,1 mg
  • Ethanol 0,005 ml
  • Wasser ad 1 ml
    • 4) Injektionslösung enthaltend je Milliliter:
  • Verbindung 8 50 mg
  • Essigsäure 17,9 mg
  • Steriles Wasser ad 1 ml
    • 5) Injektionslösung enthaltend je Milliliter:
  • Verbindung 8 10 mg
  • Sorbitol 42,9 mg
  • Essigsäure 0,63 mg
  • Natriumhydroxid 22 mg
  • Steriles Wasser ad 1 ml
  • Irgendwelche andere pharmazeutische Adjuvantien für die Tablettenherstellung können verwendet werden, sofern sie mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind, und zusätzliche Zubereitungen und Dosierungsformen können ähnlich denjenigen sein, die gegenwärtig für Neuroleptica, Analgetica und Antidepressionsmittel verwendet werden.
  • Auch Kombinationen der Verbindungen von Formel I sowie deren nicht-toxischen Säuresalze mit anderen Bestandteilen, insbesondere anderen Neuroleptica, Thymoleptica, Beruhigungsmitteln, Analgetica oder dergleichen fallen in den Erfindungsbereich.
  • Wie bereits erwähnt, wird bei der Isolierung der Verbindungen von Formel I in Form eines Säureadditionssalzes die Säure vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht- toxisch und pharmakologisch unbedenklich ist, wenigstens in gewöhnlichen therapeutischen Dosen. Repräsentative Salze, die in dieser bevorzugten Gruppe eingeschlossen sind, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Pamoate und Maleate der Amine von Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls geeignet und können gegebenenfalls verwendet werden. Zum Beispiel können verwendet werden: Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäuren als Säureadditionssalze bildende Säuren.
  • Wenn gewünscht ist, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, kann dies gemäß üblichen Verfahren geschehen, wie durch Lösen des isolierten oder nicht- isolierten Salzes in Wasser, Behandeln in einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakts und Verdampfen zur Trockne oder fraktioniertes Destillieren um die Isolierung des freien basischen Amins zu bewirken.

Claims (6)

1. Verbindung der folgenden Formel, wobei die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung bedeutet: het-R³
in der "het" einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der 1 oder 2 Doppelbindungen umfaßt und 1-4 Heteroatome besitzt, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Niederalkyl (1-6C), gegebenenfalls durch Phenyl substituiert, wobei letzteres durch Halogen, Niederalkyl (1-6C) oder Niederalkoxy (1-6C) substituiert sein kann oder eine Gruppe R&sup6;-CO-NH-CH&sub2;- oder R&sup6;-O-CO- bedeutet, wobei R&sup6; eine verzweigte oder unverzweigte Niederalkylgruppe (1-6C) oder gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1-6C), Hydroxy, Niederalkoxy (1-6C) dder Niederacyloxy (1-6C) substituiertes Phenyl bedeutet;
R² Wasserstoff, Niederalkyl (1-6C), Cycloalkyl (3-6C), Niederalkenyl (2-6C), Niederalkadienyl (3-6C), Niederalkinyl (2-6C), das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann, wobei die Phenylgruppe durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1-6C), Hydroxy oder Niederalkoxy (1-6C) substituiert sein kann, R² weiterhin ausgewählt sein kann aus Trifluormethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1-6C), Hydroxy, Niederalkoxy (1-6C) oder Niederacyloxy (1-6C) substituiert sein kann oder R² eine Gruppe OR&sup7; oder SR&sup7; sein kann, wobei R&sup7; die gleiche Bedeutung wie R² hat und
R³ die Definition von R² hat; sowie einzelne Stereoisomere und pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon, mit der Maßgabe, daß "het" nicht 1,2,4- oder 1,3,4-Oxadiazol ist und daß "het" nicht Imidazol oder Pyrazol ist, wenn R¹, R² und R³ alle Wasserstoffatome sind und die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei "het" Oxazol, Thiazol, 1,2,3-Triazol oder Tetrazol bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 bis 2, ausgewählt aus:
2-Methyl-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol;
2-(2-Propinyl)-5-(5-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)- 2H-tetrazol;
2-Methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-1,2,3-triazol;
4-Methyl-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol;
5-Methylthio-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-thiazol sowie deren Stereoisomere und nicht-toxische pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon.
4. Pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform enthaltend als wirksamen Bestandteil eine Verbindung mit der Definition in Anspruch 1, 2 oder 3 und ein oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe.
5. Pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform nach Anspruch 4, wobei der wirksame Bestandteil in einer Menge von 0,1-100 mg je Dosierungseinheit vorhanden ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:
a) Hydrolyse oder Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel II: het-R³
in der "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben und R&sup8; eine die Aminogruppe schützende Gruppe ist, die leicht entfernbar ist, oder
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel III: het-R³
in der "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben, R&sup9; die Definition von R¹ hat, ausgenommen Wasserstoff und A die zu einer anorganischen Säure gehörende Base, mit einem Reduktionsmittel, oder
c) Behandeln einer Verbindung der Formel IV: het-R³
wobei "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V, wobei R&sup9; die obengenannte Bedeutung hat und X eine abspaltbare Gruppe
R&sup9;-X V
ist, oder
d) Behandeln einer Verbindung der Formel VI: het-R³
in der "het", R² und R³ die genannte Bedeutung haben und R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, mit einem Reduktionsmittel,
oder
e) katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel VII oder VIII: het-R³
wobei "het", R¹, R² und R³ und A die genannte Bedeutung haben oder
f) Behandeln eines Amids der Formel IX
R&sup6; CO-NH&sub2; IX
wobei R&sup6; die genannte Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel IV, oder
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