DE4239945A1 - 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Die Erfindung beinhaltet neue 14α,15α-Methylensteroide der
allgemeinen Formel II,
in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkyl
gruppe und X eine Doppelbindung bedeuten, sowie ein neues
Verfahren zur Herstellung von 14α,15α-Methylensteroiden der
allgemeinen Formel II in der R ein Wasserstoffradikal oder
eine niedere Alkylgruppe und X eine Einfach- oder Doppel
bindung symbolisieren.
Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allge
meinen Formel II weisen fertilitätshemmende Wirkungen auf
und sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von
weiteren 14,15-Methylen der Estranreihe.
Die Synthese von 14α,15α-Methylensteroiden der Estranreihe
wird bereits im DD 1 45 919 beschrieben. Das Verfahren geht
von 14,15 ungesättigten 17α-Hydroxyderivaten der Estranrei
he aus. Diese werden mit Dihalogenmethan und einem Zink-
Kupfer-Paar oder Diazomethan und Zinkiodid zu den 14α,15α-
Methylen-17α-olen umgesetzt.
Im DD 1 45 919 wird die Herstellung von 3-Alkoxy-14α,15α-
methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol, 3-Alkoxy-14α,15α-me
thylen-1,3,5(10)-trien-17α-ol und der entsprechenden 3-Hy
droxyverbindungen aus 3-Alkoxy-estra-1,3,5(10), 14-tetra
en-17α-ol beansprucht und das Wirkungsprofil dieser Verbin
dungen beschrieben.
Es ist bekannt, daß das Ausgangsmaterial 3-Alkoxy-estra-
1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, beispielsweise die 3-Methoxy
verbindung, aus Estron-3-methylether zugänglich ist, wobei
zunächst nach 5 Reaktionsstufen 3-Methoxy-estra-1,3,5,(10),
14-tetraen-17-on erhalten (J. Amer. chem. Soc. 79 (1957)
2005; US-Patent 3 374 228) und diese Verbindung zum 17α-
Hydroxyderivat reduziert wird (Pharmazie 34 (1979) 250).
Der Prozeß zur Herstellung des 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),
14-tetraen-17-on weist den Mangel auf, daß hierbei große
Mengen eines 14βH-Isomeren anfallen können, die abge
trennt werden müssen. Bei der Reduktion der 17-Oxoverbindung
entsteht ein Gemisch der 17α- und 17β-Alkohole, in dem der
17β-Alkohol bei weitem überwiegt, so daß der gewünschte 17α-
Alkohol chromatographisch isoliert werden muß.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese
Nachteile behoben.
Aufgabe der Erfindung ist die Synthese neuer 14α,15α-
Methylensteroide der allgemeinen Formel II, in der R ein
wasserstoffradikal oder eine niedere Alkylgruppe und X eine
Doppelbindung bedeuten, sowie die Entwicklung eines neuen
Verfahrens zur Herstellung von 14α,15α-Methylensteroiden
der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffradikal
oder eine niedere Alkylgruppe und X eine Einfach- oder Dop
pelbindung symbolisieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I,
eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung in
Derivate der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere
Alkylgruppe und X eine Doppelbindung darstellen, umwandelt,
diese Verbindungen einerseits einer Etherspaltung unter
wirft, wobei das 14α,15α-Methylensteroid der allgemeinen
Formel II, in der R ein Wasserstoffradikal und X eine Dop
pelbindung bedeuten, entsteht, oder diese Verbindungen
andererseits hydriert, wobei 14α,15α-Methylensteroide der
allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe X
eine Einfachbindung darstellen, erhalten werden, deren
Ethergruppe man anschließend spaltet, wobei das 14a,15α-
Methylensteroid der allgemeinen Formel II, in der R ein Was
serstoffradikal und X eine Einfachbindung symbolisieren,
gebildet wird.
Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen For
mel I wird vorteilhafterweise mit Dibrom- oder Diiodmethan
und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstemperaturen zwi
schen +50°C und +70°C unter Einwirkung von Ultraschall
durchgeführt. Hierbei erfolgt die Methylenierung selektiv
an der 14-Doppelbindung. Die 8-Doppelbindung bleibt unter
den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens unange
griffen.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppelbindung
symbolisieren, führt man mit Natrium oder Lithium in flüs
sigem Ammoniak in Gegenwart von Anilin durch. Überra
schenderweise verläuft die Reduktion unter den gewählten
Bedingungen in hohem Maße diastereoselektiv, so daß die ge
wünschten Verbindungen mit einer 8β-H,9α-H-Ringverknüpfung
erhalten werden können.
Die Etherabspaltung der Verbindungen der allgemeinen For
mel II, in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine
Einfach- oder Doppelbindung darstellen, erfolgt mit Diiso
butylaluminiumhydrid in Toluen als Lösungsmittel bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in besonderem
Maße zur vorteilhaften Herstellung des 3-Methoxy-14α,15α-
methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol, welches fertilitäts
hemmende Wirkung aufweist und ein Zwischenprodukt für die
Gewinnung weiterer oben genannter fertilitätshemmender
14α,15α-Methylensteroide darstellt. Der Vorteil des er
findungsgemäßen Verfahrens hinsichtlich der Herstellung
oben genannter 14α,15a-Methylensteroide besteht darin,
daß die langwierige 5-stufige Herstellung des Zwischen
produktes 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on aus
Estron-3-methylether und dessen verlustreiche Reduktion
zum 17α-Hydroxyderivat durch ein lediglich 2-stufiges Ver
fahren, ausgehend von der Verbindung der allgemeinen For
mel I, in der R eine Methylgruppe darstellt, ersetzt wird.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R eine Methylgruppe symbolisiert, gehört zum Stand
der Technik (z. B. DAS 1 643 084; DOS 1 768 513).
- a) Eine Lösung aus 22,5 g (0,344 g-atom) Zinkstaub, 5,0 g
(0,018 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-
17α-ol und 50 ml absolutem (abs.) Tetrahydro
furan wird in einem Ultraschallbad auf 70°C unter
Stickstoff erwärmt. Unter Ultraschall (35 kHz) tropft
man zu der erwärmten Mischung innerhalb von 90 Mi
nuten insgesamt 12 ml (0,074 mol) Diiodmethan so zu,
daß sich ein gleichmäßiger Reaktionsablauf ergibt. Nach
beendeter Zugabe läßt man unter Ultraschall weitere 30
Minuten nachreagieren. Unter Außenkühlung gibt man 300 ml
20%ige Ammoniumchloridlösung zu und filtriert vom
nichtumgesetzten Zinkstaub ab. Das Filtrat wird mit
Chloroform extrahiert und die organische Phase mit
Wasser neutral gewaschen. Zur Entfernung des überschüs
sigen Diiodmethans wird eine Wasserdampfdestillation
durchgeführt, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt.
Man saugt ab, trocknet und kristallisiert anschließend
aus Methanol um, wobei man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-
estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 165°
bis 168°C erhält;
[α]D25: -82° (Chloroform; c = 1,0)
UV: ε284 = 19 725 (Methanol). - b) Unter den Bedingungen von a) werden 30 g (0,458 g-atom) Zinkstaub und 7,5 g (0,026 mol) 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydro furan mit 10 ml (0,148 mol) Dibrommethan zur Reaktion gebracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1a) beschrieben, er hält man Titelverbindung 3-Methoxy-14α,15α-methylen- estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 163° bis 166°C.
- a) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentempe
ratur von -45°C eine Lösung, bestehend aus 6,8 g
(0,023 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),
8-tetraen-17α-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran und 6,8 ml
(0,074 mol) Anilin unter Rühren langsam zugetropft. An
schließend gibt man in kleinen Portionen verteilt ins
gesamt 2,65 g (0,115 g-atom) Natrium zu. Dabei wird ei
ne Temperatur von -40 bis -45°C eingehalten. Die Re
aktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 1,20 g Na
trium innerhalb von 10 Minuten blau. Die weitere Zugabe
von Natrium erfolgt in kleinen Portionen zur Aufrecht
erhaltung der Blaufärbung der Reaktionslösung. Nach 60
Minuten ist die Umsetzung beendet. Man gibt portionswei
se 6,8 g Ammoniumchlorid zu und erwärmt langsam auf Raum
temperatur, wobei Ammoniak abdestilliert. Der Rückstand
wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Mi
nuten unter Rühren zu einer mit Eiswasser gekühlten Mi
schung aus 150 ml Wasser und 15 ml conc. Salzsäure
langsam zugetropft. Danach wird mit Chloroform extra
hiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird einge
engt und das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-
trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 143° bis 147°C;
[α]D20: +109° (Chloroform; c = 1,0)
UV: ε278 = 2060 (Methanol). - b) Zu 50 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentempera tur von -35°C eine Lösung, bestehend aus 3,0 g (0,01 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetra en-17α-ol 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 3 ml (0,033 mol) Anilin unter Rühren zugetropft. Danach kühlt man die Reaktionslösung weiter auf -45° bis -50°C und gibt in kleinen Portionen verteilt insgesamt 0,7 g (0,1 g-atom) Lithium zu. Dabei wird eine Temperatur von -45° bis -50°C eingehalten. Die Reaktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 0,4 g Lithium innerhalb von 5 bis 10 Minuten blau. Die weitere Zugabe von Lithium erfolgt in kleinen Por tionen zur Aufrechterhaltung der Blaufärbung der Reak tionslösung. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung beendet. Man gibt portionsweise 3 g Ammoniumchlorid zu und läßt die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, wobei Ammoniak entweicht. Die zurückbleibende Lösung wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Mi nuten zu einer mit Eiswasser gekühlten Mischung aus 100 ml Wasser und 15 ml conc. Salzsäure unter Rühren zuge tropft. Während des Zutropfens beginnt das Produkt auszu kristallisieren. Nach Ende der Zutropfzeit wird der pH- Wert geprüft (Sollwert pH 4). Man rührt die Suspension noch eine Stunde bei +10° bis +15°C, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser neutral. Durch Umkristal lisation aus Methanol erhält man die Titelverbindung 3- Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 144° bis 147°C.
Zu 5 g (16,8 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,-
5(10),8-tetraen-17α-ol werden unter Rühren 10 ml Toluen
zugegeben. Man erhält eine Suspension, zu der man unter
Schutzgas bei einer Temperatur von +25° bis +30°C lang
sam 66 ml einer 30%igen Toluen/Diisobutylaluminiumhydrid-
Lösung [16,2 g (113,9 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid]
innerhalb von 30 Minuten zutropft. Es tritt eine geringe
Wärmetönung auf. Anschließend wird die Reaktionslösung un
ter Rühren auf eine Innentemperatur von +112° bis +114°C
erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatogra
phisch kontrolliert. Nach dreistündigem Erhitzen ist die
Umsetzung beendet. Nach Abkühlen auf +20°C tropft man un
ter Außenkühlung zum Reaktionsansatz 16,5 ml 96%iges Etha
nol, rührt 15 Minuten bei +20°C nach und tropft bei die
ser Temperatur nochmals 16,5 ml 50%iges Ethanol zu und
rührt weitere 15 Minuten bei +20°C. Anschließend gibt man
verdünnte Salzsäure (18 ml Salzsäure, conc. und 38,5 ml
Wasser) zu. Der pH-Wert soll nun zwischen 2 und 3 liegen.
Nach weiterem Rühren für 30 Minuten tropft man 40 ml
Ethylacetat zu und trennt die untere wäßrige Phase ab.
Die verbliebene organische Phase wird mit Natriumacetat-
Lösung (0,670 g Natriumacetat in 8,5 ml Wasser) versetzt
und 30 Minuten gerührt. Danach trennt man die wäßrige
Phase ab und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach
Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase
mit Wasser versetzt und einer Wasserdampfdestillation un
terworfen. Nach beendeter Wasserdampfdestillation wird der
wäßrige Rückstand mit ausgefallener Substanz eine Stunde
bei +10°C gerührt, danach abgesaugt und mit Wasser ge
waschen. Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser er
hält man 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α
diol vom Schmelzpunkt 138° bis 140°C;
[α]D25: -80° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε282 = 16 268 (Methanol).
[α]D25: -80° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε282 = 16 268 (Methanol).
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 7,5 g
(25,1 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-
trien-17α-ol in 18 ml Toluen suspendiert und mit 99 ml ei
ner 30%igem Toluen/Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung [24,3 g
(170,8 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid] zur Reaktion ge
bracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt zwei Stunden. Nach
Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man nach
Umkristallisation aus Methanol 14α,15α-Methylen-1,3,5(10)-
estra-trien-3,17α-diol vom Schmelzpunkt 114° bis 118°C;
[α]D24: +111° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε281 = 2076 (Methanol).
UV: ε281 = 2076 (Methanol).
Claims (9)
1. 14α,15α-Methylensteroide der allgemeinen Formel II,
in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere
Alkylgruppe und X eine Doppelbindung bedeuten.
2. 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-
17α-ol.
3. 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol.
4. Verfahren zur Herstellung von 14α,15α-Methylensteroiden
der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffradi
kal oder eine niedere Alkylgruppe und X eine Einfach- oder
eine Doppelbindung symbolisieren, dadurch gekenn
zeichnet, daß man Steroidverbindungen der allgemeinen
Formel I,
in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Me
thylenierung in Derivate der allgemeinen Formel II,
in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppel
bindung darstellen, umwandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Methylenierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit Diiodmethan oder Dibrommethan und Zink in
Tetrahydrofuran bei Reaktionstemperaturen zwischen
+50°C und +70°C unter der Einwirkung von Ultra
schall erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeich
net, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppel
bindung darstellen, einer Etherspaltung zu 14α,15α-Me
thylensteroiden der allgemeinen Formel II, in der R
ein Wasserstoffradikal und X eine Doppelbindung bedeu
ten, unterworfen werden.
7. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeich
net, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppel
bindung darstellen, zu 14α,15α-Methylensteroiden der
allgemeinen Formel II , in der R eine niedere Alkyl
gruppe und X eine Einfachbindung darstellen, hydriert
werden,
und diese Derivate anschließend einer Etherspaltung zu
14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen Formel II,
in der R ein Wasserstoffradikal und X eine Einfachbin
dung symbolisieren, unterworfen werden.
8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeich
net, daß die Etherspaltung von 14α,15α-Methylensteroiden
der allgemeinen Formel II, in der X eine Einfach- oder
eine Doppelbindung darstellt, mit Diisobutylaluminium
hydrid in Toluen als Lösungsmittel innerhalb von 2 bis
4 Stunden bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemi
misches vorgenommen wird.
9. Verfahren nach 4, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
II, in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Dop
pelbindung symbolisieren, mit Natrium oder Lithium in
flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Anilin vorgenommen
wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924239945 DE4239945C2 (de) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924239945 DE4239945C2 (de) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4239945A1 true DE4239945A1 (de) | 1994-06-01 |
| DE4239945C2 DE4239945C2 (de) | 2002-11-28 |
Family
ID=6473828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924239945 Expired - Lifetime DE4239945C2 (de) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4239945C2 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999028337A1 (de) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102012016476A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Max Franz | Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD145919A1 (de) * | 1978-06-28 | 1981-01-14 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
-
1992
- 1992-11-27 DE DE19924239945 patent/DE4239945C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4239945C2 (de) | 2002-11-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: JENAPHARM GMBH & CO. KG, 07745 JENA, DE |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee | ||
| D2 | Grant after examination | ||
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