DD145919A1 - Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe Download PDFInfo
- Publication number
- DD145919A1 DD145919A1 DD78206323A DD20632378A DD145919A1 DD 145919 A1 DD145919 A1 DD 145919A1 DD 78206323 A DD78206323 A DD 78206323A DD 20632378 A DD20632378 A DD 20632378A DD 145919 A1 DD145919 A1 DD 145919A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- methylene
- ols
- hydroxy
- alkyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 title claims description 6
- -1 14, 1-METHYLENE Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWJWXRZFIVSLKX-MLODVTASSA-N sts 593 Chemical group C([C@@H]1C2=CC=C(C=C2CC[C@H]11)OC)C[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]3[C@@]21C3 KWJWXRZFIVSLKX-MLODVTASSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 9
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 8
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 3
- ZGPUVZXQCFMRCI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.COCCOC ZGPUVZXQCFMRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KWJWXRZFIVSLKX-FAQOMCGWSA-N ac1l59vo Chemical compound C([C@@H]1C2=CC=C(C=C2CC[C@H]11)OC)C[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3[C@]21C3 KWJWXRZFIVSLKX-FAQOMCGWSA-N 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- BESAQPUKWRZTFK-GFEQUFNTSA-N (8R,9S,13R,14S,17S)-13-ethenyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C=C[C@@]12[C@H](CC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC=3[C@H]1CC2)O BESAQPUKWRZTFK-GFEQUFNTSA-N 0.000 description 1
- FTQIJQNTKXCAMX-YRXWBPOGSA-N (8S,9S,13S,14S)-13-ethenyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2 FTQIJQNTKXCAMX-YRXWBPOGSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010058901 Testicular mass Diseases 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229940090961 chromium dioxide Drugs 0.000 description 1
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940062451 progesterone 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 14, 15-Methylen-derivaten der Oestranreihe der allgemeinen Teilformeln A und B beschrieben, in denen R eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Alkyl- bzw. Arylaminogruppe darstellt, Z fuer H oder niederes Alkyl und RZ fuer O steht. Die Verbindungen sind neu und von therapeutischer Bedeutung, sie zeichnen sich insbesondere durch starke fertilitaetshemmende Wirkungen aus. Das Verfahren geht von 14, 15-ungesaettigten 17Alpha- und 17Beta-Hydroxyderivaten der Oestranreihe, die gegebenenfalls noch 17-Alkylsubstituenten enthalten koennen, aus, die mit Methylenierungsmitteln zu den 14Alpha, 15Alpha-Methylen-17Alpha-olen und den 14Beta, 15Beta-Methylen-17Beta-olen umgesetzt werden. Die isomeren sekundaeren 14, 15-Methylen-17-ole werden in 17-Stellung acetyliert bzw. in 17-Alkyl- oder Arylaminocarbonyl-Verbindungen ueberfuehrt sowie zu 17-Ketonen oxydiert, die mit komplexen Metallhydriden zu 14Alpha, 15Alpha-Methylen-17Alpha- und 17Beta-olen bzw. 14Beta, 15Beta-Methylen-17Beta- und 17Alpha-olen reduziert werden. - Formeln A und B -
Description
Prof· Dr. Kurt Ponsold Dipl.-Chem« Rich* Prousa Dr* Michael Oettei Drο Joachim Strecke Dr* Herbert Hoffmann
-A-
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von 14,15-Methylenderivaten der Östranreihe
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 14c<> 15<*~und 14ß,15ß-Methylenderivaten der Östranreihe mit den allgemeinen Teilformeln A und B
wobei R eine Hydroxylgruppe, Acetoxygruppe oder Alkyl- bzw, Arylaminocarbonyloxygruppe darstellt und Z für H oder niederes Alkyl und EZ für 0 stteht, welche aufgrund ihrer hormoneilen und antihormonellen Eigenschaften von therapeutischer Bedeutung sind, wobei 3-Methoxy~14tf >15 -X - und 14ß,15ß-methylen~ östra~1,3,5(iO)-triene-17'*~> und 17ß-ole, sowie 3~Methoxy-17# - methyl-14ß y 15ß~methylen~östra-1 y3,5(10)-trien~17ß~ol starke fertilitätshemmende Wirkungen auf v/eisen, die insbesondere bei 3—. Methoxy-14 011 ,15« -methylen~östra-1,3,5(iO)-trien-17^ -öl und 3-Methoxy-14ß-15ß-methylen-östra-1i3,5(i0)-trien-17iX - und 17ßol sowie b.ei 3~Methoxy-17 # -methylol4ßj15ß~methylen-östra-1-»3j5(iO)~trien-17ß-ol mit einer sehr günstigen Dissoziation zwischen erv/ünschter interzeptiver und unerwünschter uterotroper Aktivität verbunden sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß Olefine sich nach der Simmons-Smith-Reak— tion mittels Dihalogenmethanen und einem Zink-Kupfer—Paar oder mittels Diazomethan und Zinkjodid methylenieren lassen» Auch
Steroidolefine wurden mit Dihalogenmethanen und Zink-ICupfer methyleniert·
Allerdings kann beim Vorliegen ungünstiger sterischer Verhältnisse selbst bei Homoallylalkoholeny wie z«. B0 3-Hydroxy~-4 5«(6)-* steroiden, die Methylenaddition erschwert oder unterdrückt werden«, Methylenaddition an die Δ 14-Doppelbindung wurde bisher nicht beschrieben«,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die ökonomisch günstige Herstellung von 14 # j15(X - und 14ß515ß~Methylenderivaten der östranreihe der. oben angegebenen Teilformeln A und B, um deren günstige biologische Eigenschaften nutzen zu können,,
Darlegung des ¥/esens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch realisierbares; Verfahren zur Herstellung von 14ζ* $15 o( ~ und 14ß? I5ß~-Methylenderivaten der Östranreihe der obigen allgemeinen Teilformeln A und B anzugeben«
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst^ daß man^14"^ 17^-* bzw« 17ß-~Hydiioxyverbindungen und 4 14~17ß-Hydroxy.-17<rt ·<· aIkyl-Verbindungen der Östranreihe mit Dihalogenmethanen und einem Zink-Kupfer-Paar oder'mit Diazomethan und Zink^odid in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Atherns bei Raum- oder wenig erhöhter Temperatur zu den entsprechenden 140.,151X-Me^ylen~1 ^ ^-hydroxy- bzw© 14ß>15ß-Methylen«-17ß-hydJ}oxy~Verbindun'« gen und zu den 14ßj15ß~Methylen<«17ß~hydroxy~17 ί>ί-alkyl-Verbin»' düngen umsetzte
Die Bildung der geirünschren Produkte erfolgt dabei in guten Ausbeuten, wobei kein signifikanter Unterschied im Reaktionsverhal— ten der ^l 14-17o(~ und 17ß-alkohole besteht«,
Die sekundären 14 <X 9 15 oi -«Methylen-17 (X- bzw* 14ß? 15ß~Methylen« 17ß-alkohole der Östranreihe werden zu den entsprechenden 17"-Ketonen oxydiert und diese mit geeigneten komplexen Metallhy«·» driden in organischen Lösungsmitteln reduziert^ wobei neben den oben genannten 14$ j15# ^Methylen-1? Coolen bzw« i4ß?15ß~Methy»
len 17ß-olen auch jeweils die isomeren 1 4 o(,15 (X -Methylen-17ß-ole bzw* 14B,15i3--Methylen-17 c<-ole entstehen, die chromatographisoh getrennt werden©
Die vorgenannten sekundären 14j15-Methylen-17~ole werden in 17·*· Stellung acetyliert bzv/.« zu den 17-Alkyl bzwo Arylaminocarbonyl« oxyderivaten umgesetzt· Die einzelnen ßeaktionsschritte des Verfahrens werden durch das beiliegende JPormelschema. weiter dargelegt (s, Pormelschema).
3?ormelsehema
Z * H^niederes Alkyl
j1 niederes Alkyl , Ao, GONHR11 Alkyl, Aryl RO ,
Z * H R = H,
J, Ac, COHHR1 Alkyl, Aryl
Z = H
R = H, Ac,
R .«.Alkyl, Aryl
Das Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:
Die für das Verfahren u· a* als Ausgangsstoffe dienenden,4i4-17ß-Hydro:kyverbindungen der Östrahreihe gehören zum Stand der Technik· Pur die Reaktion kommen Methylenjödiä und' Methylenbromid in Betracht; als Lösungsmittel sind vor allem Äther und Ithergemische - vorzugsweise Diäthyläther und Diäthyläther-Athylenglykoldimethyläthermischungen - aber auch Kohlenwasserstoffe, Ringkohlenwasserstoffe und Halogen-Kohlenwasserstoffe sowie deren Mischungen mit Ithern geeignet.
Pur die Umsetzung mit Methyleneodid in Diäthyläther-Ä'thelenglykoIdimethylather ist das aus Zinkstaub und wäßriger Kupfersulfatlösung nach S« Shank und H. Schechter (J· org» Chem· 24, (1959) 1825) hergestellte Zink-Kupfer-Paar hinreichend aktiv; für die Umsetzung in Diäthylätker allein und in den meisten anderen genannten Lösungsmitteln, sowie' für die Umsetzung mit Methylenbromid in allen genannten Lösungsmitteln ist das aus Zink- und Kupferacetat in Eisessig nach S* LeGoff (J* org* Chem. j29 (1964), 2049) hergestellte aktivere Zink-Kupfer-Paar vorzuziehen·
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 50 0C durchgeführt v/erden. Zur Oxydation der sekundären 170^- und 17ß~Hydroxy-14?15-raethylenver·- bindungen verwendet man eine Mischung von Chromtrioxid und wäßriger Schwefelsäure in Aceton; die Reduktion der auf diese Weise erhaltenen Ketone erfolgt mit Natriumborhydrid in Methanol bzw, Xithiumaluminiurahydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid oder Lithiumtri-(tert-butoxy)-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Mit Natriumborhydrid entstehen dabei Im Fall der Reduktion der 14^,15 <*-Methylen~17~ketone der östran reihe die 14c<?15&'~ Methylen~17^ - und 17ß~ole im Verhältnis ΐ ϊ 1,3j mit Lithiumaluminiumhydrid im Verhältnis 2,3 t 1. Im Falle der Reduktion der 14ß,15ß-Methylen-17-ketone der Östranreihe, mit Natriumborhydr-id entstehen die 14ß,15ß-Methylen-17 <*~ und 17ß-ole im Verhältnis 1,5 i 1; mit Lithiumaluminiumhydrid im Verhältnis 1 : 1*
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß man die Umsetzung der oben genannten 14?IS-ungesättigten 17-Alkohole zu den jeweiligen H^iS-Methylenverbindungen nicht v/ie .oben aigegeben,
mit Methylenjodid bzw» -bromid und Zink-Kupfer, sondern mit Diazomethan und Zinkgodid in Äther durchführt«
Bei dieser Variante wird die ätherische Lösung der 14>^-ungesättigten 17-Hydrdysteroide, die gegebenenfalls in 17—Stellung noch Alkylsubstituenten. enthalten können, bei 0 0C zur Suspension von Zinkjjodid in ätherischer Diassomethanlösung-zugegeben·
Die sekundären ift.iS-Methylen-^-ole werden in 17-Stellung mittels Acetanhydrid-Pyridin acetyliert bsw* mit Isocyanaten direkt oder in geeigneten Lösungsmitteln, ze B* Benzol, in die entsprechenden Alkyl- bzw« Arylarainocarbonylosyderiva.te überführt« Die entsprechenden 14,15-Methylen~17-ole der Östranreihe mit freier 3-Hydroxygruppe werden zunächst mit Phosgen in benzoli— scher Lösung in die 17-Chlorkohlensäureester überführt, aus denen durch Umsetzung mit Aminen die 17-Alkyl— bzw» Arylaminocarbonyloxyderivate gebildet werden« Die Isolierung und Reindar— stellung der nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Verfahren*
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu; ihre Darstellung ist bisher noch nicht beschrie» ben worden*
Die günstigen biologischen Eigenschaften der genannten Verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen am Beispiel von 3-Methoxy-14ß* 15ß-methylen-östra~1,3,5(10)-trien-1?ß-ol (PrüfbeZeichnung STS '593), näher erläutert werdenο Die interzeptive Wirkung dieser Verbindung "bei der weiblichen Ratte liegt, bezogen auf IHB-5J in ä.er Größenordnung von Mestranolo Gegenüber A'thinylöstradiol ist sie etwa doppelt so wirksam (Tabelle 1 und 2).
Hinsichtlich der Östrogenen Eigenschaften im Allen-Doisy-Test an der ovarektomierten Maus erva.es sich STS 593 9fach schwächer als Ithinylöstradiol* Die uterotrope Wirksamkeit an infantilen Ratten betrug nur 7 $ derjenigen des Standards Mestranol (Tabelle 3), währenddessen die antiöstrogenen Eigenschaften Clomiphenzitrat um das 1?4fache übertrafen9
Jn bezug auf die antigonadotrope Aktivität an der Ratte (rfabel~
le 4) war sie im Vergleich zu Mestranol etwa 4fach schwächer wirksam. Die effektive Dosis für den HE 50 lag bei 0,65 mg/kg KM/5d währenddessen Mestranol bereits bei Oj. 15 mg/kg KM/5d die gleiche Wirkung hervorruft·
Androgene, anabole und antiandrogene Wirkungen wurden bei STS 593 an der infantilen männlichen Ratte nach einer Gesamtdosis von 0,75 bzw» 3>0 mg/Tier, oral über 6 Tage appliziert, nicht beobachtet* Ebenso erwies sie sich unwirksam in bezug auf progestagene Aktivität, zeigte jedoch bei 50 mg/kg p» o·, verab<~ folgt am Kaninchen, antiprogestagene Eigenschaften. Der HE von 97,3 & ist signifikant (Tabelle 5)*
Somit weist 3-Methoxy-14ß-15ß~methylen-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol gegenüber Mestranol eine günstigere Dissoziation zwischen interzeptiven Eigenschaften und unerwünschten (betrogenen, antigonadotropen, progestagenen) Nebeneffekten auf« Darüber hinaus zeigt die Verbindung antiöstrogene und antiprogestagene Wirkungen, die für die therapeutische Nutzung der Verbindung von Bedeutung sind«, Zusätzlich ist sie durch eine günstige Dissoziation zwischen interzeptiver Wirkung und postimplantatorisch unerwünschten fruchtschädigenden Eigenschaften charakterisierte Hierhei ist sie 6fach besser als Mestranol.
Die günstigen biologischen Eigenschaften der weiteren, oben genannten, Verbindungen sind in Tabelle 6 dargestellt. Dabei zei«b> nen sich 3-Methoxy-14 (K ,15 <X~methylen-östra-1,3,5(10)-trien~ 17ß-ol (Prüfbezeichnung STS 651; vgle auch Tabelle 2) und 3-Methoxy-17 #-methy1-14ß,15ß~methylen~östra~1,3,5(10)~trien-17ßöl (Prüfbezeichnung STS 681) durch die höchsten interzeptiven Aktivitäten, bezogen auf IHE., aus0 Es folgen 3~Methoxy-14 #,15 * methylen-östra-1,3,5(iO)-trien-17tf-ol (Prüfbezeichnung STS 652) und 3-Metho3y-14ß,i5ß-methylen-b"stra-1,3,5(i0)-trien-17 ^-ol (Prüfbezeichnung STS 592), wobei 3-Methoxy-14c<*15Cf-methylenöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß-"Ol am stärksten uterotrop wirkt (Tabelle 6: Uterotrope AIctivität dargestellt durch die Dosis, wel-' ehe erforderlich ist, um das Uterusgewicht zu verdoppeln)*
3-Methoxy-~17 ti -me thy 1-1 4fj.'ii5ß-inethylen-östra-15 3S 5(10)-trien~ 17ß-ol; 3-MIeth03y-14 Pi' ,15'0(-ðylen.-6stra-1,3,5(10)-trien~
-ό1 und vor allem 3~HethoxyH4ß,15ß~methylen-östra.~1,3$5 ('1O)-trien-17 0('-ol· zeigen deutlich geringere unterotrope Wirkungen* Daraus ergibt sich, daß 3~Metho^y-14ß>15ß~methylenöstra~1,3j5(iO)-trien~17oi-ol innerhalb Tabelle 6, die günstigste Dissoziation zwischen erwünschter interzeptiver und unerwünschter Sstrogener Y/irkung an der Maus aufweist»
Aufgrund des günstigen endokrinologischen Wirkungsprofils eignet sich 3~Meth03cy~14ß, 15ß~methylen-östra--1,3,5(10)-trien-17ßol Torteilhaft als Interzeptivume Weiterhin kann diese Terbindungj durch ihre guten antiöstrogenen Eigenschaften als Ovula— tionsinduktor und zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren eingesetzt werden.
ITidationshemmende Aktivität von STS 593 im Vergleich, zu Hestranol an besamten Hatten bei Behandlung am 1« Gra~ viditätstag
| Substanz | Dosis | Rattenweibchen | gravide | von η | Implantationen ;je | von η (χ) GHE^ | 1 | 8,3 | GHS9 | XHE4 | IHEL· |
| mg/kg | besamt | gesamt | normal | Weibchen | normal | 16,7 | C. | C. | |||
| P.3W | η | gesamt | 33,3 | ||||||||
| 1* 'Versuch 1975 | 14 | 14 | 12,5 | 50,0 | |||||||
| Sesamöl | 5'ml | 14 | 11 | I+) | 12,5 | 0,2t) | 91,7 | 45,3 | 98,7 | ||
| Me s tr and | 0,2 | 12 | 10 | 10 | 6,8t) | 8,2 | 16,7 | 30,0 | 34,7 | ||
| STS 593 | 0,1 | 12 | 8 | 5t> | 8,8 | 3,4t» | 40; | 58,3^ | 70,0 | 72,7 | |
| 0?3 | 12 | - 6+) | 3t> | 3,8+) | 0,7+) | 10 | 75,0 | 8:6,7 | 94,7 | ||
| tr. | 0,9 | 12 | 1,7t) | O' | |||||||
| ' 2» Versuch 1978.: | 12: | 12 | 13,0 | 50 | |||||||
| Sesamöl | 5 ml | 12 | 6 | O+) | 13,0 | tf*) | 60; | -roe | 70,8 | 10Q) | |
| Mestranol | 0,2 | 10 | 9 | 9 | 3,8 | 10,5 | 80 | 10 | 18,5 | 19,2 | |
| STS 593 | 0,08 | 10 | ία | 2+) | 10,6 | 2,3 t) | 80 | 32,3, | 82,3 | ||
| μ- | 0,16 | 10 | 5*) | 3+) | 8,S+); | 1,8+) | 70 | 74,6 | 86,1 | ||
| π, | 0,32 | 10 | 4t)' | O+) | 3,3t> | 0 +> | 100 | 87,7 | 100 | ||
| jr | 0,64 | 10 | H+) | O+) | A · Ö J | o t> | 100 | 88,5 | 100 | ||
| tr | 1,28 | 10 | 1,S+) | ||||||||
"*") β Signifikansangaben ρ 0f)5
Tabelle 2
Vergleich der interzeptiven Wirkungen von STS 593 "und STS 65ΐ gegenüber Kestranol und ÄthinylCistradiol an.besamten Ratten "bei Behandlung am 1, Grariditätstag im Hidationshenraitest
Substanz
Me strand
05 50 95
lthinylostradiol 50
STS 593 +)
STS 651
ED in mg/kg KM peo« für
-GHB
0,097
0^340
1,107
£0,45
| 05 | 0*078 | O3 044 |
| 50 | 0f 474 | 0,147 |
| 95 | 2,591 | 0,454 |
| 05 | 0*059 | 0,043 |
| 50 | 0^183 | 0,1-10 |
| 95 | 0.583 | 0,265 |
IHS,
O8M
0.37
0,22
0,107
IHS,
C.
0,15 -£0,21 0,112
0,096
"*") Angaben aus Versuch Ur· 2 der Tabelle 1» lach Versuch 1 wurde die SDUq für IHS. mit 0,175 mg/kg KM p*oÄ und für IHE« mit 0,155 mg/kg KM o*p» bestimmt
Uterotrope Aktivität τοη STS 593 gegenüber Mestranol an infantilen weilslichen V/istar—Hatten
| Substanz | Gesamtdosis /Ug/Tier über '3 Tage peo«. |
| Sesamöl | 0,6 ml |
| Mestranol | 0,6 |
| η | 6,0 |
| STS 593 | 0,1 |
Uterusgewient
| η | Ξ 1^ | sx |
| 10 | 31,93 | 2,68 |
| 10 | 70,11 * | 1,59 |
| 10 | 95,45 + | 4,81 |
| 10 | 27,63 | 1,29 |
| 10 | 52,40 + | 3,66 |
| 10 | 75,90 + | 3,40 |
1O5O
= Signifikanz ρ <0,05
Antigonadotrope Aktivität von STS
| Substanz | Gesamtdosis mg/kg KM/5 d p»os |
| Anfangskontrolle | - |
| Endkontrolle | |
| STS 593 | 0,25 |
| 0,50 | |
| 1,00 |
Hodenmasse
10 10
.9
10 10
159^2 ί 5,4 3461., 1: Z 27,1. 312,4 - 42,5 272,3 i 37,7 217,6 $ 24,2 18,1 39,6 63,9
HE 50 bei
mg/kg ElE
0,65
Progestagene und antiprogestagene Aktivität von STS 593 am Uterus infantiler Kaninchen im MePlxail-Test ..:
| Substanz | Gesamtdosis über 4 Tage | η | McPhail-Wert |
| Progesteron | 4 mg/Tier/s.c« | 6 | 3,0 |
| SSS 593 | 2 mg/ksfco. | 5 | 0 |
| STS 593 η- Progesteron | 2 mg/kg/peoe | β | 3,8 |
| STS 593 η- Progesteron | 10 mg/kg/p«o# 4 mg/Tier/s.c» | .5 . | 2,2 |
| STS 593 -5» Progesteron | 50 mg/kg/p.o» 4 mg/Tier/s*c«· | β | 0,08 |
= Signifikanz ρ <0?05
Uterotrope vnä interzeptive Wirksamkeit ausgewählter 14?15~Meth.ylen-17—ol-östratriene an der Maus
Gesamtdosis zur Verdopplung des Uterusfrischgewichts: in/Ug/Tier/p* cu
nach einmaliger Applikation von 10 mg/kg KM am 1» Graviditätstag
593 651 652 592 681 594 595
0*45
0?2
7.0
095 100 100 80,2 8% K
81,7
Erklärung zu den Tabellen 1, 2 und 6
Als Parameter für die fertilitätshemmenden Eigenschaften wurden die Graviditäts- und Implantationshemmung herangezogen, deren Angabe in % erfolgte« GHE. (Graviditätshemmeffekt) und IHE. (Implantationshemiaeffekt) bezogen sich auf die Hemmung der gesamten Graviditäten bzw, Implantationen, GHE? und IHEp auf die Hemmung der normalen Graviditäten bzwa Implantationen innerhalb jeder Gruppe· Als normal wurden Graviditäten bezeichnet, wenn sie mindestens eine normale Implantation aufwiesen» Die Berechnung von GHE., GHEp, IHE. und IHE2 erfolgten nach den Formeln:
GHE 00 * 1i.- -ϊ —^ · 100
V * 2Ic
IHE (#) = 1 - ^v · 100
η - Zahl der besamten Weibchen/Gruppe ν » Versuchsgruppe k = Kontrollgruppe (Sesamöl)
χ » Zahl aller Graviditäten (GHE.) bzwe der normal-graviden (GHE2) Weibchen/Gruppe
? a Mittlere Anzahl (x) aller Implantationen (IHS.) bzw» der normalen Implantationen (IHE2) je besamtes Weibchen inner™' halb einer Gruppe«
Der Vergleich der relativen Häufigkeiten der Graviditäten erfolgte mit dem EYM-Test, der Vergleich der Anzahl der Implantationen mit dem Dunn-Test«
Für GHS1 und GHE2 wurden, soweit möglich, die ED (effektive Dosen) für den HE (Hemmeffekt) 05 $>9 50.# und 95 % mit Hilfe der Probitanalyse bestimmt« Die ED. 50 für den IHE, und IHE2 wurden auf grafischem Weg ermittelte Tabellen 1,2 und 6 zei« · gen die Ergebnisse«' '
Ausführungsbeispiele
m 3~Methoxy-14ß, 15ß-metliylen~ö*stra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
a) 1 g 3-Methoxy-östra~1,3j5(10), 14-tetraen~1713-01, gelöst in 20 ml Äthylenglykoldimethylather und 20 ml Diethylether, wird mit 2 g Zink-Kupfer-Paar (hergestellt nach S. Shank u. H, Schechter, J* Org» Chem* 24 (1959), 1825) versetzt und 2 ml Methyleneodid werden zugetropft· Unter Stickstoff oder Argon wird zunächst bei Raumtemperatur und später bei 40 0C insgesamt 4 bis 6 Standen gerührt^ wobei man im Verlaufe der !Reaktion noch insgesamt 1,5 ml Methylen;) ο did und 2 g Zink-Kupfer zusetzt« Der Ansatz wird anschließend filtriert, mit Äther oder Äther-Benzol verdünnt, wiederholt mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der ölige Rückstand mit Petroläther versetzt und zur Kristallisation gebracht©
Ausbeute; 800 mg (75,2 $6), Pp.: 137 bis 138 0O ΓΚ7 B5 + 119,5° -Co - 1; CHCl3)
b) 1*5 g aktiver Zink-Eupfer-Komplex (hergestellt nach E© LeGoff, J. Org* Chem* 2£ (1964), 2049) werden in 40 ml absolutem Äther mit 1 ml Methylenbromid versetzt und unter Stickstoff oder Argon auf 40 0C erwärmt» Danach werden 1 g 3-Methoxy-5straHJ3,5(i0),14-tetraen-17ß~ol, in 5 ial absolutem Äther gelöst, sowie weitere 1 ,2 ml Methylenbromid zur Eeaktionsmischung zugegeben und 1,5 Stunden bei 40 0C gerührt* Dann wird mit Äther und Benzol verdünnt, filtriert und das Mitrat wiederholt mit geßätigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft«
Der kristalline Rückstand wird aus Petroläther und aus Methanol umkristallisierte Ausbeute: 745 mg (.70 #).
ο) 2,4 g Zink^odid werden in 10 ml absolutem Äther suspendiert die Suspension auf 0 0C abgekühlt und 30 ml 0,5 molare ätherische Diazomethanlösung zugetropft· Die Mischung wird am Rotationsverdampfer auf das halbe Volumen eingeengt und danach mit 300 mg 3-Methoxy~östra~1,3,5(iO),14-tetraen~» 17ß-ol in 10 ml Äther versetzt* Es wird 30 Minuten gerührt, wobei die Re akt ions mischung Raumtemperatur annimmt und da«· nach noch 4 Stunden auf 40 0C erwärmt, anschließend f nitriert, mit Ither verdünnt und wiederholt mit gesättigter wäßriger Ammoniumohloridlösung und Wasser gewaschene Der· nach Eindampfen verbleibende ölige Rückstand wird durch Behandeln mit Petroläther zur Kristallisation gebracht« Ausbeute: 1,4 g (60 <fo)»
2« 3 Methoxy-14 # ,15 <X-methylen-östra-1,3,5(10)-trien-17# -öl
1 g 3-Methoxy-östra~1,3,5(iO), 14~tetraen~17ii<-ol, gelöst in 25 ml Äthylenglykoldimethyläther und 25 ml Diäthylätber wird mit 3 g Zink~Kupfer<-Paar (entsprechend 1») und 3 ml Methylenjjodid versetzt,, Unter Stiskstoff oder Argon wird zunächst bei Raumtemperatur und später bei 40 0C insgesamt 2 bis 3 Stunden gerührt, der Ansatz anschließend filtriert, mit Äther oder Äther-Benzol verdünnt, wiederholt mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und V/asser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Der Rückstand kristallisiert aus Petroläther© Ausbeute? 780 mg (73,3 #), ^Ρ*ϊ 143 bis 145 0C
J"V + 107*8° O *·15 CHCi3)
3-MethO3Qr-14ß,15ß-methylen-östra-1,3,5(i0)-trien-17 tf-ol
400 mg 3-Methoxy-14ß,15ß-~methylen-östra-1,3,5(i0)~trien-17-on, gelöst in 300 ml Methanol, werden bei 0 0G mit 380 mg Hatriumborhydrid versetzt und über ITacht bei Raumtemperatur stehengelassen, die Mischung anschließend im Vakuum zur Hälfte eingeengt und in essigsaures Eiswasser gegossen,, Der Niederschlag wird getrocknet und durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel (mobile Phaseϊ Benzol/Aoeton 3 : 2) erhält man 90 mg 3-ffieth03y~14ß,15ß-methylen-Östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
und 210 mg 3-Methoxy-»14ß*15ß-methylen-ö*stra~1,3,5(10) «: 117 bis 119 0O.,. £*J ψ + 104,0° (ο = 1; CHCl3)
3-Methoxy->14 ti ,15 Ot ~methylen~östra--1 ,3,5(i0)-trien-17ß-ol
a) 400 mg 3~Methoxy-14,^15 0(-methylen-östra-i,3,5(10)-trien~ 17-on, gelöst in 150 ml Methanol, werden bei 0 0C mit 400 mg Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen« Pie Mischung wird in essigsaures Eis— wasser gegossen, der Niederschlag getrocknet und durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Benzol/Aceton/Methanol 45 ί 5 : 1) erhält man 180 mg 3-Methoxy-14tf ,15 0(-methylen~östra~1,3,5(i0)~trien-17 <?C-ol und 220 mg 3 Methoxy~14tf ,15(X -methylen-östra-i $3,5(10)·^ trien-17ß-ole
Pp«: 118 bis 120 0C, JTq(J ^5 + 132,0° (s = 1; CHCl3)
b) 100 mg 3~Methoxy-14c*' *15tf -methylen-östra-1,3,5(10)-trien~ 17~on$ in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden mit 100 mg Lithiumaluminiumhydrid bei 0 0C versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Essigester und Äther wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft» Der Bückstand ergibt nach präparativer SchichtChromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Benzol/Aceton/Methanol 45 ί 5 : 1) 60 mg 3~Methoxy-14 <X, 15^^methylen~8stra-1,3>5(t0)~trien~17!H~ol und 26 mg
14(Ä,i5 c<~methylen-östra-1,3,5(i0)-trien-*17ß~ol*
~17 0(-methyl-14ß, 15ß-methylen-östra-1,3,5(10)~trien-17ß~ol
mg 3~Methoxy~17 ?X"-methyl~östra-1,3,5(10),14-tetraen~17ß~ ol, gelöst in 12 ml Äthylenglykoldimethyläther und 12 ml Diäthylätherj werden mit 1,5 g Zink-Kupfer-Paar (entsprechend 1e) versetzt und 1,5 ml Methylenjodid werden zugetropft» Unter Stickstoff oder Argon wird zunächst bei Raumtemperatur
und später bei 40 0C insgesamt 2 Stunden gerührt. Anschließend filtriert man den Ansatz, verdünnt mit Äther und Benzol, wäscht v/iederholt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser und dampft die organische Phase ein» Der Rückstand wird aus Methanol umkristalllsiert» Ausbeute: 300 mg (60 #), Pp.: 158 bis 160 0C
6* 3-Methoxy-14,15ß-methylen-östra-1,3,5(10)~trien-17-on
1 g 3-Methoxy~14,15ß-methylen-östra~1,3,5(i0)-trien-17ß~ol werden in 70 ml Aceton gelöst und mit 2 ml einer Lösung aus 4 g Chromtrioxid, 2 ml konz«, Schwefelsäure und 10 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt* Nach 20 Minuten wird ini Y/asser gegossen, vom Niederschlag abgesaugt, dieser neutral gewaschen und nach Trocknung aus Methanol umkristallisiert© Ausbeute: 950 mg (95 #), Fp·: 160 bis 162 0G fctf ψ + 256,7° (c = 1; CHCl3)
7· 3~Methoxy-14fl( ,15 ΰί -methylen-östr§-*1,3,5(10)«trien-17~on
1 g 3-Methoxy~14 ^ ,15 Ä -m.ethylen-östra-1,3,5(i0)-trien-17 tf« öl werden in 70 ml Aceton gelöst und mit 2 ml einer Lösung aus 4 g Chromatrioxid, 2 ml konz« Schwefelsäure und 10 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt« Nach 20 Minuten wird in Wasser gegossen, vom Niederschlag abgesaugt, dieser Neutral gewaschen und'aus Methanol umkristallisiert«
Ausbeute: 930 mg (93 ^), 'Pp-.: 114 bis 116 0C foCJ 25 + 99 2o , = ^
8« -17^-Pheßylaminocarbonylo3iy-14ß,15ß-metnylen-Bstra--1,3
trien-3~»methyläther
1 g 3~Methoxy-14ß,i5ß,meth3rlen~östr3~1,3,5(i0)-trien-17^~ol wird mit 2 ml Benzol und 1 ml Phenylisooyanat bei Raumtemperatur versetztj) nach zweistündigem. Stehen wird bis auf 80 0C erwärmt; anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende Öl durch Anreiben mit Hexan zur Kristallisation gebracht, mit Hexan gewaschen und aus Methanol
umkristallisiert®
Ausbeute; 1,1 g (88 *), ^p«: 129 bis 130 0C
/X7 ψ + 76,80° (c = 1; CHCl3)
9· 17ß~Phenylaminocarbonyloxy~14ß,15ß~methylen-(5stra?-1 ,3,5(10)-trien-S-^me thy lather
1 g 3-Methoxy~1ii|15ß-methylen~östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol wird mit 2 ml Phenyliso#yanat versetzt und 1 Stunde auf 80 0C erhitzt· Man versetzt mit Hexan* saugt vom gebildeten kristallinen Rückstand ab, wäscht mit Hexan nach und kristall
lisiert aus Methanol um© Ausbeute? 1 g (80 #), Pp·: 185 bis 187 0C
C*J ψ + 91,4° (e » 1j CHCl3)
10« 17 (X"-Phenylamino-carbonyloxy~14ß,15ß-methylen~östra~1,3,5(10)· trien~3ß-ol
500 mg 14ß,15ß~Methylen--i5stra-1,3,5(iO)-trien-3ß,17^~diol werden in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 ml einer etwa 20#igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen© Das überschüssige Phosgen wird mittels Durchblasen von Luft entfernt und die Lösung Im Vakuum eingedampft· Der Rückstand (600 mg) wird mit einer" Lösung von 1,2 ml Anilin in 50 ml Aceton versetzt und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden stehengelassene Schließlich wird in salzsaures Wasser eingegossen, wobei das Rohprodukt ausfällt, das man aus feuchten Isopropanol utnkristallisierte
Ausbeute? 530 mg (80 #), Pp45S 209,5 bis 211,5 0C yvr τ 25 + 78,8° (o -o' 4*
C- «·* JJ * ν ν y. s
Claims (2)
- Erfindungsansprüehe!«Verfahren zur Herstellung von 14,15-Iethylenderiva.ten der Östranreihe der allgemeinen Teilformel A und B9.A L_ Bin denen E. eine Hydroxylgruppe, Aeetoxygruppe oder Alkyl- bzw«, Arylaminocarbonyloxygruppe darstellt und Z für H oder Niederes Alkyl und EZ für 0 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Δ14,17$ - oder 17ß-Kydroxyverbindungen der Östranreihe, die gegebenenfalls in 17-Stellung noch niedere Alkylgruppen enthalten können, mit Dihalogenmethanen und einem Zink-Kupfer-Eaar bzw* mit Diazomethan und Zinkäodid in geeigneten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Ä'thern, bei Raum- bzw« wenig erhöhter Temperatur zu den 14o( ^15^·* Methylen-17 <*-hydroxy- oder 14ß*15ß~Methylen~17ß-hydroxy~ Verbindungen der östranreihe, die im Falle der 17ß-Hydroxy«» Verbindungen gegebenenfalls nooh 17-Alkylsubstituenten enthalten können, umsetzt und die sekundären 14$i5~Methylen~17<"'> alkohole jeweils mittels Chromtrioxid und wäßriger Schwefelsäure in Aceton zu d-en entsprechenden 17-Ketonen oxydiert und die auf diese Weise erhaltenen 14o( ,15^- bzwe 14Ö,15ß-Methylen«17~k'etone der Östranreihe mit komplexen Metallhydriden reduziert, wobei neben den oben genannten 14KjIS^- Methylen-^iX-olen bzw. den 14ß,15ß~Methylen-17ß-olen auch die jeweils isomeren 14 #%15^ ~Methylen~17ß~ole bzw« 14ß, Methylen-17o(-ole entstehen, die ehroraatographisoh getrennt werden©
- 2« Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die sekundären 14j15-Methylen-17~ole der Östranreihe nach an sich, bekannten Verfahren in 17-Stellung a.cetyliert, sowie in die Alkyl- bzw» Arylamindcarbonaloxyverbindungen überführt.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20632378A DD145919B1 (de) | 1978-06-28 | 1978-06-28 | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
| DE19792911612 DE2911612A1 (de) | 1978-06-28 | 1979-03-24 | Verfahren zur herstellung von 14,15-methylenderivaten der oestranreihe |
| BR7903124A BR7903124A (pt) | 1978-06-28 | 1979-05-21 | Processo para producao de derivados metilenios 14 e 15 da serie de estrogenos |
| GB7920725A GB2027030B (en) | 1978-06-28 | 1979-06-14 | 14,15-methylene-estra-1,3,5(10)-trienes |
| DK260579A DK260579A (da) | 1978-06-28 | 1979-06-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 14,15-methylenderivater af oestranraekken |
| BE0/195906A BE877197A (fr) | 1978-06-28 | 1979-06-22 | Procede de preparation de derives de 14,15-methylene de la serie des oestranes |
| YU01474/79A YU147479A (en) | 1978-06-28 | 1979-06-22 | Process for preparing 14,15-methylene derivatives of the estrane series |
| US06/050,998 US4231946A (en) | 1978-06-28 | 1979-06-22 | 14,15-Methylene derivatives of the estrane series and methods for preparing same |
| IT49530/79A IT1164106B (it) | 1978-06-28 | 1979-06-25 | Procedimento per la produzione di 14,15-derivati metilenici della serie d'estrano |
| FR7916427A FR2429797B1 (de) | 1978-06-28 | 1979-06-26 | |
| CS794438A CS208981B1 (en) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | 14,15-methylen derivatives of steroids of estrane series and method of their manufacture |
| HU79JE878A HU180482B (en) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Process for producing derivatives of the estrane line substituted with methylene groups at the 1j,15 positions |
| SU792781813A SU1087525A1 (ru) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | 14 @ ,15 @ - Или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового р да,обладающие интерцептивным действием |
| CA000330690A CA1134346A (en) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Process of producing 14, 15-methylene derivatives of the estrane series |
| NO792162A NO792162L (no) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra oestranrekken |
| FI792032A FI792032A7 (fi) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Menetelmä östraanisarjan 14,15- metyleenijohdannaisten valmistamiseksi. |
| SE7905658A SE7905658L (sv) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Forfarande for framstellning av 14,15-metylenderivat av ostranserien |
| ES481985A ES481985A1 (es) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Procedimiento para la obtencion de 14,15- metilenderivados de la serie de los estranos. |
| JP8124079A JPS559071A (en) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | 14*155methylene derivatives of estranes and their manufacture |
| NL7905020A NL7905020A (nl) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | 14, 15-methyleenderivaten van de oestraanreeks. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20632378A DD145919B1 (de) | 1978-06-28 | 1978-06-28 | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD145919A1 true DD145919A1 (de) | 1981-01-14 |
| DD145919B1 DD145919B1 (de) | 1982-06-30 |
Family
ID=5513311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD20632378A DD145919B1 (de) | 1978-06-28 | 1978-06-28 | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4231946A (de) |
| JP (1) | JPS559071A (de) |
| BE (1) | BE877197A (de) |
| BR (1) | BR7903124A (de) |
| CA (1) | CA1134346A (de) |
| CS (1) | CS208981B1 (de) |
| DD (1) | DD145919B1 (de) |
| DE (1) | DE2911612A1 (de) |
| DK (1) | DK260579A (de) |
| ES (1) | ES481985A1 (de) |
| FI (1) | FI792032A7 (de) |
| FR (1) | FR2429797B1 (de) |
| GB (1) | GB2027030B (de) |
| HU (1) | HU180482B (de) |
| IT (1) | IT1164106B (de) |
| NL (1) | NL7905020A (de) |
| NO (1) | NO792162L (de) |
| SE (1) | SE7905658L (de) |
| SU (1) | SU1087525A1 (de) |
| YU (1) | YU147479A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4239945A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Jenapharm Gmbh | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4239946A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE102012016476A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Max Franz | Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4102244A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Schering Ag | 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene |
| DE4322186A1 (de) * | 1993-07-03 | 1995-01-12 | Jenapharm Gmbh | Oral estrogen wirksame Ester des 14alpha, 15alpha-Methylen-estradiols |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE4338314C1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-03-30 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen |
| DE4447715C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4441462C1 (de) * | 1994-11-22 | 1996-05-23 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von 17-Oxo-Steroiden |
| DE19537626A1 (de) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Jenapharm Gmbh | Steroide mit einer 14, 15-Methylengruppe |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US6593321B2 (en) * | 2001-06-11 | 2003-07-15 | Southwest Foundation For Biomedical Research | 2-alkoxyestradiol analogs with antiproliferative and antimitotic activity |
| US20120225849A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-06 | The University Of Kansas | 2-Methoxyestradiol (2-ME2) Prodrug with Enhanced Bioavailability for Prophylaxis or Treatment of Cancerous or Non-Cancerous Condition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232963A (en) * | 1963-09-30 | 1966-02-01 | Tufts College | 16,16-ethylenetestosterone derivatives |
| NL125069C (de) * | 1963-12-24 | |||
| DE1288086B (de) * | 1963-12-26 | 1969-01-30 |
-
1978
- 1978-06-28 DD DD20632378A patent/DD145919B1/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-24 DE DE19792911612 patent/DE2911612A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-21 BR BR7903124A patent/BR7903124A/pt unknown
- 1979-06-14 GB GB7920725A patent/GB2027030B/en not_active Expired
- 1979-06-21 DK DK260579A patent/DK260579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-22 BE BE0/195906A patent/BE877197A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 YU YU01474/79A patent/YU147479A/xx unknown
- 1979-06-22 US US06/050,998 patent/US4231946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-25 IT IT49530/79A patent/IT1164106B/it active
- 1979-06-26 FR FR7916427A patent/FR2429797B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 JP JP8124079A patent/JPS559071A/ja active Pending
- 1979-06-27 CS CS794438A patent/CS208981B1/cs unknown
- 1979-06-27 SE SE7905658A patent/SE7905658L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-27 FI FI792032A patent/FI792032A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-27 NO NO792162A patent/NO792162L/no unknown
- 1979-06-27 NL NL7905020A patent/NL7905020A/nl unknown
- 1979-06-27 SU SU792781813A patent/SU1087525A1/ru active
- 1979-06-27 CA CA000330690A patent/CA1134346A/en not_active Expired
- 1979-06-27 ES ES481985A patent/ES481985A1/es not_active Expired
- 1979-06-27 HU HU79JE878A patent/HU180482B/hu unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4239945A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Jenapharm Gmbh | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4239946A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4239946C2 (de) * | 1992-11-27 | 2001-09-13 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4239945C2 (de) * | 1992-11-27 | 2002-11-28 | Jenapharm Gmbh | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE102012016476A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Max Franz | Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2429797B1 (de) | 1981-02-27 |
| BR7903124A (pt) | 1981-01-13 |
| JPS559071A (en) | 1980-01-22 |
| NL7905020A (nl) | 1980-01-03 |
| HU180482B (en) | 1983-03-28 |
| DD145919B1 (de) | 1982-06-30 |
| FI792032A7 (fi) | 1981-01-01 |
| IT1164106B (it) | 1987-04-08 |
| YU147479A (en) | 1982-10-31 |
| SE7905658L (sv) | 1979-12-29 |
| DK260579A (da) | 1979-12-29 |
| SU1087525A1 (ru) | 1984-04-23 |
| FR2429797A1 (de) | 1980-01-25 |
| GB2027030B (en) | 1982-09-02 |
| DE2911612A1 (de) | 1980-01-10 |
| ES481985A1 (es) | 1980-07-01 |
| CS208981B1 (en) | 1981-10-30 |
| BE877197A (fr) | 1979-10-15 |
| CA1134346A (en) | 1982-10-26 |
| GB2027030A (en) | 1980-02-13 |
| US4231946A (en) | 1980-11-04 |
| IT7949530A0 (it) | 1979-06-25 |
| NO792162L (no) | 1980-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD145919A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe | |
| EP0156284B1 (de) | 17-Substituierte Estradiene | |
| DE1253707B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 9beta, 10alpha-Androstan oder Pregnanreih | |
| CH651053A5 (de) | Steroid-zwischenprodukte. | |
| DE951363C (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-11ª, 17ª-diol-3, 20-dion | |
| DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2055895C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-&Delta;&uarr;4&uarr;-6-methylen-steroiden | |
| DE1568502C3 (de) | 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1568175A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden | |
| DE2100319C3 (de) | Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
| AT220764B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ<1,4>-6-methyl- und 3-Oxo-Δ<1,4,6>-6-methylsteroiden | |
| AT276642B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Alka-1',3'-diinyl-steroiden | |
| DE3144049A1 (de) | 16(beta)-methyl-8(alpha)-oestradiole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| AT256348B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 8α, 10α-Steroiden | |
| DE1568134C3 (de) | 17 alpha -Alka-1', 3-dlinylsteroide und averfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT233177B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 6α-Methyl-17 α-hydroxyprogesterons und seiner Ester | |
| AT228410B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide | |
| DE2531145A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreihe | |
| AT266339B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden | |
| CH601344A5 (en) | C-17-C-3' disteroidyl-ethers | |
| DE2018087A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 alpha - Propadienylsteroiden | |
| DE1048914B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| CH531498A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo-steroide | |
| CH513838A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17a-Propadiensteroiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |