DE4444268C2 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolizinderivaten - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung substituierter Pyr
rolizinverbindungen. Insbesondere betrifft sie neue Verfahren zur Her
stellung von 5-Aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1,1-dicarboxylaten der
folgenden Formel (I) aus Pyrrol.
Durch Hydrolyse und/oder Monodecarboxylierung der Verbindungen der
Formel (I) können nützliche entzündungshemmende Mittel und analgeti
sche bzw. schmerzlindernde Mittel hergestellt werden.
5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-carbonsäure (nachfolgend als Ke
torolac bezeichnet) wurde zuerst von Muchowski 1978 hergestellt und im
US-Patent Nr. 4 089 969 patentiert. Verbindungen der folgenden Formel
(II) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester werden der
zeit als analgetische, entzündungshemmende und fieberhemmende Mittel
für den Menschen untersucht. Weiterhin können sie ebenso als Muskelre
laxantien eingesetzt werden.
Derzeit wird Ketorolac als nützlich es entzündungshemmendes Mittel und
analgetisches Mittel in den Vereinigten Staaten, Italien, Niederlande und
anderen Ländern vermarktet.
Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolizinderivaten ein
schließlich Ketorolac durch die folgenden US-Patente beschrieben wor
den: 4 347 186; 4 458 081; 4 347 187; 4 454 326; 4 347 185; 4 505 927;
4 456 759; 4 873 340; 4 496 741; 5 082 950 und 5 082 951.
Das US-Patent Nr. 4 347 186 beschreibt einen fundamentalen Zugangsweg
zur Herstellung von 5-Aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1,1-dicarboxyla
ten der Formel (I). Bei diesem Verfahren besteht der kritische Schritt in der
intramolekularen Verschiebung bzw. Umlagerung eines Methansulfinats
durch Natriummalonate. Dieses Herstellungsverfahren weist jedoch eini
ge Nachteile auf im Hinblick auf den langen Herstellungsweg und die ge
ringe Ausbeute an Endprodukt.
Die Reaktionsschemata dieses Verfahrens sind wie folgt:
worin bedeuten
R³ und X unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Ar eine aus der Furyl- oder Thienylderivate, welche durch Wasserstoff, Me thyl, Chlor oder Brom substituiert sind; Phenylderivate, welche durch Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind; und Pyrrolylderivate, welche durch Wasserstoff oder Niederalkyl substituiert sind, umfassenden Grup pe gewählte Einheit.
R³ und X unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Ar eine aus der Furyl- oder Thienylderivate, welche durch Wasserstoff, Me thyl, Chlor oder Brom substituiert sind; Phenylderivate, welche durch Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind; und Pyrrolylderivate, welche durch Wasserstoff oder Niederalkyl substituiert sind, umfassenden Grup pe gewählte Einheit.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
unter Anwendung der intermolekularen Doppelalkylierungsreaktion ist
im US-Patent Nr. 5 082 950 von Muchowski beschrieben. Hierbei sind je
doch überschüssige bzw. übermäßige Reagentien für die Umsetzung erfor
derlich, obwohl der Reaktionsweg kurz wird.
Die im US-Patent Nr. 5 082 950 beschriebenen Reaktionsschemata sind
wie folgt:
worin bedeuten:
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, welche aus der Phenylderivate umfassenden Gruppe ge wählt ist, wobei diese durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalki nyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederal kylsulfonyl-, Dialkylamin-, Wasserstoff-, Hydroxy-, Phenyl-, Phe nyloxy-, Benzyl-, Benzoyl- und Nitroreste an jeder zugänglichen Po sition des aromatischen Rings substituiert sind; und
X′ eine aus Alkoxycarbonyl, Acyloxy und Wasserstoff gewählte Gruppe.
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, welche aus der Phenylderivate umfassenden Gruppe ge wählt ist, wobei diese durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalki nyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederal kylsulfonyl-, Dialkylamin-, Wasserstoff-, Hydroxy-, Phenyl-, Phe nyloxy-, Benzyl-, Benzoyl- und Nitroreste an jeder zugänglichen Po sition des aromatischen Rings substituiert sind; und
X′ eine aus Alkoxycarbonyl, Acyloxy und Wasserstoff gewählte Gruppe.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel (I) vor
zusehen:
worin bedeuten:
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, gewählt aus der
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, gewählt aus der
umfassenden Gruppe, worin bedeuten:
R² Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, wobei der R²-Substituent an der 3-, 4- oder 5-Stellung des Rings vorliegt;
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbo nyl, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der R³-Substituent an jeder zu gänglichen Stellung des Rings vorhanden ist;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Y Sauerstoff oder Schwefel.
R² Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, wobei der R²-Substituent an der 3-, 4- oder 5-Stellung des Rings vorliegt;
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbo nyl, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der R³-Substituent an jeder zu gänglichen Stellung des Rings vorhanden ist;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Y Sauerstoff oder Schwefel.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren nach Anspruch
1 gelöst. Bevorzugte bzw. besonders
zweckmäßige Ausführungsformen des Erfindungsgegenstandes sind in
den Unteransprüchen angegeben.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren vorkommenden bzw. eingesetzten
Zwischenverbindungen sind neu. Die vorliegende Erfindung sieht daher
ebenso neue Zwischenverbindungen innerhalb des genannten Verfahrens
vor.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird Pyrrol als Ausgangsmaterial ver
wendet. Dialkyldiazomalonat wird mit Pyrrol in Ge
genwart eines Übergangsmetalls als Aktivierungsmittel umgesetzt. Als
Aktivierungsmittel werden vorzugsweise Cu, Cu(OSO₂CF₃)₂,
Cu{O[C(O)CH₃]₂}₂, Cu{O[C(O)CF₃]₂}₂ und Rh₂(OAc)₄ eingesetzt.
Dann werden die nützlichen Zwischenverbindungen Dialkyl
pyrroylmalonat der Formel (III) gebildet.
Im Verlauf der Herstellung der Pyrrolderivate der Formel (III) kann verblei
bendes, überschüssiges Pyrrol in einfacher Weise nach der Umsetzung ge
sammelt bzw. rückgewonnen werden. Weiterhin beträgt die für diese Um
setzung erforderliche Menge an Aktivierungsmittel nur 1% der Menge der
Diazoverbindungen, bezogen auf das Äquivalentverhältnis. Daher ist das
erfindungsgemäße Verfahren, verglichen mit bekannten Verfahren, wirt
schaftlicher und ergibt bessere Ausbeuten.
Die Zwischenverbindungen der Formel (III) werden dann
in Verbindungen der
Formel (IV) umgewandelt.
Hierbei wird zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (IV) in Gegenwart einer kleinen Menge eines 1,2-Dihalogenalkans
und Kaliumcarbonat (K₂CO₃) als Base in einem aprotischen polaren Lö
sungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder DMF (Dimethylforma
mid) eine Cyclisierung durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I) können dann gemäß der Vilsmeier-
Haack-Aroylierung unter Verwendung von Arylmorpholid-Säurechlorid-
Komplexen oder Dialkylamin-Säurechlorid-Komplexen hergestellt wer
den.
Ketorolac und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester
können in einfacher Weise durch Hydrolyse oder Monodecarboxylierung
aus den Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Die Reaktionswege gemäß der vorliegenden Erfindung können schema
tisch wie folgt dargestellt werden:
worin bedeuten:
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, gewählt aus der
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, gewählt aus der
umfassenden Gruppe, worin bedeuten:
R² Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, wobei der R²-Substituent an der 3-, 4- oder 5-Stellung des Rings vorliegt;
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbo nyl, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der R³-Substituent an jeder zu gänglichen Stellung des Rings vorhanden ist;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Y Sauerstoff oder Schwefel.
R² Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, wobei der R²-Substituent an der 3-, 4- oder 5-Stellung des Rings vorliegt;
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbo nyl, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der R³-Substituent an jeder zu gänglichen Stellung des Rings vorhanden ist;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Y Sauerstoff oder Schwefel.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Bei
spiele näher erläutert.
Pyrrol (0,909 g, 13,5 mMol) und Cu{O[C(O)CF₃]₂}₂ (22,3 mg, 0,045 mMol)
wurden in einen Kolben gegeben und bei 80°C in einem Ölbad unter Rüh
ren erwärmt. Diethyldiazomalonat (0,784 g, 4,5 mMol) wurde tropfenweise
dem Kolben zugesetzt und die Mischung eine Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung
wurde dann unter Verwendung einer Kugelrohr-Destilla
tionsapparatur unter einem Druck von 13,33 Pa (0,1 Torr) bei 90°C destil
liert. Schließlich wurde eine hellgelbe Flüssigkeit des Produkts Diethyl-2-pyrroyl
malonat erhalten (0,779 g, 77%). Das überschüssige, nicht umge
setzte Pyrrol wurde quantitativ gesammelt.
¹H-NMR(CDCl₃): δ 9,07 (NH), 6,78 (dd, 1H), 6,13 (dd, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,18 (g, 4H), 1,26 (t.6H)
¹H-NMR(CDCl₃): δ 9,07 (NH), 6,78 (dd, 1H), 6,13 (dd, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,18 (g, 4H), 1,26 (t.6H)
Eine Mischung aus Diethyl-2-pyrroylmalonat (225 mg, 0, 1 mMol), Dibro
methan (188 mg, 0,5 mMol) und Kaliumcarbonat (138 mg, 0,5 mMol) wur
de in 5 ml DMF während 2 Stunden bei 80°C gerührt und umgesetzt. Nach
Entfernung des Lösungsmittels wurde der Reaktionsrückstand durch Si
licagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-He
xan (1 : 9) als Elutionslösungsmittel gereinigt. Letztendlich wurde das Pro
dukt Diethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1,1-dicarboxylat erhalten (239 mg,
95%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,60 (m, 1H), 6,23-6,09 (m, 2H), 4,21 (q, 4H), 4,07 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,25 (t, 6H)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,60 (m, 1H), 6,23-6,09 (m, 2H), 4,21 (q, 4H), 4,07 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,25 (t, 6H)
Eine Mischung aus POCl₃ (166 mg, 1,08 mMol) und N-Benzoylmorpholin
(96 mg, 0,5 mMol) wurde 6 Stunden bei 25°C gehalten. Eine Lösung von
Diethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1,1-dicarboxylat (126 mg, 0,5 mMol)
in Dichlorethan (2 ml) wurde hinzugesetzt. Dann wurde die Mischung 3
Tage bei 50°C stehen gelassen. In die umgesetzte Mischung wurden 2,5 ml
10%-ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde
10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß
gehalten. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige
Schicht mit 1,2-Dichlorethan gewaschen. Die organische Schicht wurde
unter Verwendung von Natriumcarbonat getrocknet und dann das Lö
sungsmittel entfernt. Schließlich wurde der Rückstand durch Silicagel-
Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1 : 9)
als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 178 mg des Produkts Diethyl-5-ben
zoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1,1-dicarboxylat (84%) erhalten
wurden. Die IR- und NMR-Spektraldaten waren identisch mit denen einer
authentischen Probe.
Eine Mischung aus Diethyl-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1,1-di
carboxylester (21 mg, 0,06 mMol), gelöst in 1 ml Diethylether, und 20%
ige Natriumhydroxidlösung (0,35 ml) wurde gerührt und 24 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (1 ml) gewaschen
und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wurde
die wäßrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen und das extrahierte Mate
rial 4 Stunden bei 70°C erwärmt. Schließlich wurde die Ethylacetatlösung
unter verringertem Druck konzentriert, um das Endprodukt 5-Benzoyl-2,3-di
hydro-1H-pyrrolizin-1-carbonsäure (4 mg, 93%) als reinen Fest
stoff zu erzielen.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
(I), umfassend die Schritte:
- i) Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel (III) durch die Umsetzung zwischen Pyrrol und einem Dialkyldiazomalonat in Ge genwart eines Übergangsmetalls als Aktivierungsmittel;
- ii) Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel (IV) durch die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (III) und einem Dihalogen-ethan in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Base in ei nem aprotischen polaren Lösungsmittel;
- iii) Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Vilsmeier- Haack-Aroylierung unter Verwendung von Arylmorpholid- Säurechlorid-Komplexen oder Dialkylamin-Säurechlorid-Komplexen,
worin bedeuten:
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, gewählt aus der umfassenden Gruppe, worin bedeuten:
R² Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, wobei der R²-Substituent an der 3-, 4- oder 5-Stellung des Rings vorliegt;
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcar bonyl, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der R³-Substituent an jeder zugänglichen Stellung des Rings vorhanden ist;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Y Sauerstoff oder Schwefel.
R Niederalkyl;
Ar eine Einheit, gewählt aus der umfassenden Gruppe, worin bedeuten:
R² Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, wobei der R²-Substituent an der 3-, 4- oder 5-Stellung des Rings vorliegt;
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcar bonyl, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der R³-Substituent an jeder zugänglichen Stellung des Rings vorhanden ist;
R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; und
Y Sauerstoff oder Schwefel.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach An
spruch 1, wobei Ar Phenyl und R Ethyl bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach An
spruch 1 und/oder 2, wobei das Aktivierungsmittel aus der Cu,
Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu{O[C(O)CH₃]₂}₂, Cu{O[C(O)CF₃]₂}₂ und Rh₂(OAc)₄
umfassenden Gruppe gewählt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach
mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei als aprotisches
polares Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwen
det wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach
mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die erforderliche
Menge des Aktivierungsmittels 1% der Diazoverbindungen, bezogen auf
das Äquivalentverhältnis, beträgt.
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| HU198927B (en) * | 1987-01-14 | 1989-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |