DE60006363T2

DE60006363T2 - Aminoacylaroylpyrrole für die behandlung des neuropathischen schmerzes

Info

Publication number: DE60006363T2
Application number: DE60006363T
Authority: DE
Inventors: R. John CARSON; M. Philip PITIS; E. Kathryn ROGERS
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2020-02-18
Also published as: CA2361390A1; WO2000048584A3; US6369228B2; DE60006363D1; TW562797B; TR200103219T2; EP1154996B1; DK1154996T3; WO2000048584A2; EP1154996A2; AR022620A1; ATE253556T1; JP2002537247A; AU3367500A; US6191142B1; HK1041003B; ES2209843T3; HK1041003A1; US20010044452A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen nützlich sind. Die Erfindung betrifft insbesondere Aroylaminoacylpyrrole, die bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Krankheiten, die unter dem Begriff neuropathische Schmerzen zusammengefaßt werden, stellen ein Gebiet mit anhaltendem medizinischen Bedarf dar.
Neuropathische Schmerzen werden als Schmerzen definiert, die durch abweichende somatosensorische Verarbeitung im peripheren oder zentralen Nervensystem verursacht werden. Chronische oder lähmende Krankheiten wie post-herpetische Neuralgie und Phantom- und Stumpfschmerzen nach Amputation (phantom limb syndrome) werden als neuropathische Schmerzen eingestuft. Solche Krankheiten sind weit verbreitet und verursachen unnötigen Schmerz und Leiden. Darüberhinaus sind derzeitige Methoden zur Behandlung neuropathischer Schmerzen oftmals unzulänglich und führen zu enormen medizinischen Kosten.
Antikrampfmittel werden weithin für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen, Nadin Attal, et al., Effects of Gabapentin on the Different Components of Pheripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol. 1998, 40(4), 191-200. Man glaubt, daß diese Verbindungen bevorzugt auf lanzinierende, stechende Schmerzen wirken. Gabapentin rief eine moderate und statistisch signifikante Besserung von anhaltenden spontanen Schmerzen hervor, war insbesondere effektiv in der Reduzierung krampfartiger Schmerzen und war signifikant effektiv bei durch Bürsten induzierter und Kälteallodynie (eine schmerzhafte Antwort auf normalerweise harmlose Stimuli). Im Gegensatz dazu wurden keine Effekte auf die Detektions- und Schmerzreizschwellen von statisch mechanischen und heißen Stimuli beobachtet. Die Studie legt nahe, daß Gabapentin bevorzugt antihyperschmerzempfindlich (vermittelt übertriebene Antworten auf normal schmerzhafte Stimuli) und/oder antiallodynisch und ebenso effektiv bei Schmerzen wirkt, die durch peripherale Nervenverletzung oder zentrale Läsionen hervorgerufen werden.
Gabapentin
Andere Antikrampfmittel sind bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen nützlich gewesen, Richard P. Shank, et al., Anticonvulsant Derivatives Useful in Treating Neuropathic Pain, US Patent Nr. 5,760,007. Wie in dieser Literaturstelle beschrieben, belegten Studien, die zur Bewertung der Wirksamkeit von krampflösendem Topiramat in einem Tiermodell für neuropathische Schmerzen durchgeführt wurden, pharmazeutische Aktivität bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen.
Topiramat
Ebenso zeigten therapeutische Zusammensetzungen von Antikrampfmitteln und nicht-toxischen NMDA-(N-Methyl-D-aspartat) Antagonisten in neuropathischen, schmerzlindernden Mengen, daß sie eine hauptsächliche intrazelluläre Folge von NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, Frank S. Caruso, et al., Pharmaceutical Compositions Containing Anticonvulsants and NMDA Receptor Antagonists for Treating Neuropathic Pain, WIPO Patent Nr. 98/07447. Diese Literaturstelle lehrt die Verwendung dieser Antikrampfmit tel als geeignet zur Verwendung in dieser Kombination: Lamotrigin, Gabapentin, Valproinsäure, Topiramat, Famotidin, Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Benzodiazepin, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Clonazepam, Divalproexnatrium, Magnesiumsulfatinjektion, Metharbital, Paramethadion, Phenytoinnatrium, Valproatnatrium, Clobazam, Sulthiam, Dilantin, Diphenylan und L-5-Hydroxytryptophan.
Die Aroylaminoacylpyrrol-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zuvor als nützliche Antikrampfmittel beschrieben und gelehrt worden, Richard J. Carmosin, John R. Carson, Philip M. Pitis, Anticonvulsant Aroyl Amino Acyl Pyrroles, US Patent Nr. 5,332,736. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch bisher nicht als effektiv bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen gezeigt worden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Kurz gesagt wird durch die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der unten dargestellten Formel zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen zur Verfügung gestellt, wobei die Verbindung die Formel
hat, wobei A simultan
ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R² und R³ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-4-Alkyl, Phenyl C_1-4-Alkyl und substituiertes Phenyl C_1-4-Alkyl, wobei der Substituent am Phenyl ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy, oder alternativ miteinander fusioniert sind und zusammen sind mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-[Bis(4-fluorophenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl,
wobei Y S oder O ist, x 3 bis 7 ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxymethyl; und
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-4-Akyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-4-Acylamino, Cyano, Trihalogen C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, und C_1-4-Acyl, einschließlich pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in zwei Kategorien eingeteilt werden, in diejenigen, die Benzoyl in der 2-Position haben, und in diejenigen, die Benzoyl in der 4-Position haben. Beide Kategorien der Verbindungen können durch Variationen eines im wesentlichen gleichen Reaktionsschemas hergestellt werden.
Schema 1 dient als Beispiel für die Herstellung der Verbindungen, die Benzoyl in der 2-Position haben. Bezugnehmend auf Schema 1 wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol A1 mit einem geeignet substituierten Benzoylchlorid B1 acyliert, um Benzoylpyrrol C1 herzustellen. Diese Acylierung kann durch einfaches Erhitzen des Benzyolychlorids und des Pyrrols in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, gefolgt von dem die Entfernen des Überschusses an Benzoylchlorid durch Reaktion mit einem dibasischen Amin und Extraktion mit HCl. Typische aprotische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind aroma tische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorobenzol, Nitrobenzol, etc.; Paraffine, wie Methylcyclohexan, Octan, etc.; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylchlorid, Chloroform, Tetrachlorethan, etc.; Ether, wie Diethylether, Diglyme, etc.; Ketone, wie Methylethylketon, Cyclohexanon, etc.; Ester, wie Ethylbutyrat, etc.; Nitroalkane, wie Nitropropan, etc.; oder Carbondisulfid. Die Temperatur der Acylierung wird in Abhängigkeit von der erwünschten Reaktionsrate und der Substituenten des Pyrrol A1 variieren. Bevorzugt wird die Acylierung bei einer Temperatur von etwa 50 bis 250°C durchgeführt. Ein geeignetes dibasisches Amin ist Dimethyl-3-aminopropylamin. In dem Fall, daß R¹ Wasserstoff ist, kann die Acylierung, wie beschrieben, nicht zu den erwünschten Ausbeuten führen. In diesem Fall könnte eine Vilsmeier-Typ-Acylierung, wie von J. White und G. McGillivrey, J. Org. Chem., Bd. 42, S: 42–48, 1977 verwendet, schnell angewendet werden. Anschließend wird Benzoylpyrrol C1 an der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Säurechlorid D1 acyliert, um 2-Benzoyl-4-alkanoylpyrrol E1 herzustellen. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird unter Rückfluß des Carbonsäurechlorids D1, in welchem X Cl, Br oder I ist, mit dem Produkt C1 in einem Lösungsmittel mit einem Friedel-Crafts-Reagenz durchgeführt, gefolgt von einer Behandlung mit HCl und Verdampfung des Lösungsmittels. Geeignete Friedel-Crafts-Reagentien beinhalten Aluminumchlorid, Zinkchlorid, BF₃ oder TiCl₄. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform. Die Temperatur des Rückflusses kann zwischen etwa 30 und 150°C variieren. In dem Fall, daß R⁶ Amin ist, wird es die Friedel-Crafts-Reaktion nicht mit guter Ausbeute überleben. Deshalb sollte es mit allgemein bekannten Schutzgruppen geschützt werden oder als ein geeigneter Vorläufersubstituent vorliegen, wie zum Beispiel als Nitro, welches danach in ein Amin umgewandelt werden kann. In der dritten Reaktion wird 2-Benzoyl-4-alkanoylpyrrol E1 mit dem Amin F1 aminiert, um das gewünschte 2-Benzoyl-4-aminoalkanoylpyrrol G1 herzustellen. Die Aminierung kann durch Erhitzen der Reaktanten E1 und F1 pur oder in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 40 bis 120°C und bevorzugt von etwa 50 bis 90°C durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel, wenn angewendet, beinhalten Ethanol, i-Propanol oder Toluol.
SCHEMA 1
Schema 2 dient als Beispiel für die Herstellung der Verbindungen, die Benzoyl in der 4-Position haben. Mit Ausnahme der Besonderheiten der Reaktanten ist jeder Schritt von Schema 2 Analog zu dem korrespondierenden Schritt von Schema 1, wobei die Reaktionen und die Beschreibung davon identisch sind. Im Bezug auf Schema 2 wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol A2 mit einem geeignet substituierten Alkanoylchlorid B2 acyliert, um Alka noylpyrrol C2 herzustellen. Nachfolgend wird Alkanoylpyrrol C2 in der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Benzoesäurechlorid D2 acyliert, um 2-Alkanoyl-4-benzoylpyrrol E2 herzustellen. In der dritten Reaktion wird 2-Alkanoyl-4-benzoylpyrrol E2 mit dem Amin F2 aminiert, um das gewünschte 2-Aminoalkanoyl-4-benzoylpyrrol G2 herzustellen.
SCHEMA 2
Bevorzugte R¹ beinhalten Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. In den am meisten bevorzugten Verbindungen ist R¹ Methyl.
Bevorzugte R² und R³ beinhalten Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. In den am meisten bevorzugten Verbindungen sind R² und R³ Wasserstoff und Methyl.
Bevorzugte R⁴ und R⁵, wenn unabhängig ausgewählt, beinhalten Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Benzyl und 2-Phenyleth-1-yl, wobei der Phenylring mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Methyl und Methoxy. In den am meisten bevorzugten Verbindungen sind R⁴ und R⁵, wenn unabhängig ausgewählt, Wasserstoff, Methyl und in höchstens einem Fall Benzyl.
Bevorzugte R⁴ und R⁵, wenn fusioniert und zusammen mit Stickstoff dargestellt, beinhalten 4-[Bis(4-fluorophenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl,
In den am meisten bevorzugten Verbindungen sind R⁴ und R⁵, wenn fusioniert und zusammen mit Stickstoff dargestellt, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl und Imidazol-1-yl.
Bevorzugte R⁶ beinhalten Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Formylamino, Acetylamino, Cyano, Perfluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Formyl und Acetyl. In den am meisten bevorzugten Verbindungen ist R⁶ nicht existierend, Methyl oder Chlor.
Die Verbindungen hierin bilden in leichter Weise pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Solche Salze beinhalten Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Fumarate, Maleate, Citrate, Lactate und ähnliches. Der Fachmann wird leicht geeignete Methoden zur Herstellung und Verwendung der Säureadditionssalze erkennen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen. Die Anwendung der Verbindungen bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen wurde unter der Verwendung eines Tiermodells bestimmt. Dieses Modell wurde entwickelt und zuerst beschrieben durch S. H. Chung und J. M. Chung, An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355–363 (nachstehend bezeichnet als das "Chung Model").
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die ungefähr 200 g wogen, wurden mit Isofluran anästhesiert. Der Rückenmarksnerv auf der Ebene L5 wurde durch einen Schnitt gerade links der dorsalen Mittellinie offengelegt und mit 6–0 Seide eng abgebunden. Zu verschiedenen Zeiten nach der Operation wurden Tiere auf mechanische Allodynie mit von-Frey-Haaren (Monofilamente, die kalibriert sind, sich unter einem bestimmten Druck im Bereich von 0,41 bis 15,1 g, zu biegen) getestet. Um einen Pfoten-Rückzug-Schwellenwert (paw withdrawal threshold) (PWT) zu berechnen, wurde die taktile Allodynie durch Aufzeichnen des Drucks, bei dem die betroffene Pfote von abgestuften Stimuli zurückgezogen wurde, entsprechend der Methode von S. R. Chaplan, J. W. Pogrel, T. L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 1117–1123, gemessen. Normale Ratten können einem Druck von mindestens 15 g widerstehen, ohne eine Antwort zu zeigen. Operierte Ratten können jedoch auf einen geringen Druck, der so niedrig wie 0,25 g ist, antworten. Die Operation wurde als erfolgreich erachtet, wenn das Tier mit einem PWT von einem Druck von weniger als 4 g reagierte, der auf die betroffene Pfote ausgeübt wurde.
Die Schein-Operation bestand aus einer gleichartigen Operation; der Rückenmarksnerv wurde visualisiert, ohne abgebunden zu werden. Diese Tiere wurden auch auf mechanische Allodynie getestet und zeigten keine Reaktion auf eine Kraft größer als 15 g, die auf die ipsilaterale Pfote ausgeübt wurde. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden als Prozent des maximal möglichen Effekts (% MPE) ausgedrückt, berechnet als der PWT zu der Zeit des Test minus dem Grundlinien-PWT, geteilt durch den maximalen PWT (15 g) minus dem Grundlinien-PWT mal 100.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden auf Aktivität gegen neuropathische Schmerzen getestet, indem sie in Wasser bzw. Hydroxypropylmethylcellulose gelöst bzw. suspendiert wurden. Postoperative Tiere zwischen 14 und 42 Tagen wurden über Nacht vor der Dosierung gefastet. Tiere erhielten orale Dosierungen, und die Dosiervolumina wurden auf einer 4 mL/kg Basis berechnet. Die Testdosis, die angewendet wurde, betrug 30 mg/kg.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Tabelle 1 aufgelistet sind, beinhalten die Verbindungen der Formel:
Tabelle 1
Die Ergebnisse der "Chung-Model"-Studie sind statistisch signifikant und legen nahe, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Reduzierung neuropathischer Schmerzen effektiv sind. Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosierung im Bereich von ungefähr 30 bis 2000 mg, gewöhnlich in 2 bis 4 geteilten Dosen für einen durchschnittlich erwachsenen Menschen angewendet werden. Eine Einheitsdosis würde etwa 10 bis 500 mg des aktiven Bestandteils beinhalten. Allgemeiner gesagt, für Säugetiere würde die Behandlung die tägliche Verabreichung von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg umfassen.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung gründlich mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken vermischt, wobei der Träger eine große Zahl von Formen in Abhängigkeit von der Art der Präparation, die für die Verabreichung gewünscht wird, z. B. oral, durch Zäpfchen oder parenteral, annehmen kann. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierform kann jedes der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien angewendet werden. Geeignete Träger und Additiva für flüssige orale Präparationen, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen daher Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und ähnliches ein; geeignete Träger und Additiva für feste orale Präparationen, wie z. B. Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Auflösungsmittel und ähnliches ein. Wegen der Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiereinheitsform dar, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlich angewendet werden. Wenn gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enterisch beschichtet werden. Zäpfchen können hergestellt werden, in welchem Fall Kakaobutter als Träger verwendet werden kann. Für Parenteralien wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obgleich andere Bestandteile, wie zum Zwecke der Unterstützung der Löslichkeit oder Haltbarkeit, enthalten sein können. Injizierbare Suspensionen können auch hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendierungsmittel und ähnliches angewendet werden können.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektionen, Teelöffel, Zäpfchen und ähnliches, ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten.
Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung und nicht zum Zwecke der Beschränkung dargeboten.
Beispiel 1
(4-Methoxyphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon
Eine Lösung von 5 g (0,06 Mol) N-methylpyrrol und 13,3 g (0,078 Mol) von 4-Methoxybenzoylchlorid in 50 ml trockenem Toluol wurde unter Rückfluß über Nacht mit einem Argonstrom, der durch die Reaktionsmischung sprudelt, erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 40 mL 20% 3-Dimethylaminopropylamin in H₂O hinzugegeben und die Mischung für 45 Minuten gerührt. Diethylether wurde hinzugegeben und die organische Lösung mit 1N HCl, NaHCO₃, Wasser, gesättigter NaCl-Lösung und getrocknetem MgSO₄ gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest aus Ethanol umkristallisiert, um 3,68 g Produkt zu ergeben: Schmp.66–68°C; Massenspektrum (CH₄-Cl) m/z = 216 (M + 1); NMR(CDCl₃) d 7,85 (d, 2H); 6,9–7,1 (d, s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 4,1 (s, 3H); 3,9 (s, 3H). Anal. berechnet für C₁₃H₁₃NO₂: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Gefunden: C, 72,59; H, 6,06; N, 6,43.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 und unter Anwendung des geeigneten Aroylchlorides anstelle von 4-Methoxybenzoylchlorid, wurden die folgenden Produkte hergestellt:
(2-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon : Schmp. 5557 C
(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)(4-nitrophenyl)-methanon: Schmp.148–150 C
(3-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon: Siedep. 115–116 C (0,004 Torr).
Beispiel 3
Ethyl 5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 50 g (0,276 Mol) Ethyl-l,4-Dimethyl-1H-pyrrol-2-acetat und 64 g (0,303 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 310 mL Xylol wurden unter Rückfluß für 4h unter Argon erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine 20% Lösung 3-Dimethylaminopropylamin in Wasser hinzugefügt und für eine Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1N HCl, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde und 79,39 g Produkt ergab: Schmp.90–92 C; Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 354 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl₃) d 7,5 (s, 1H); 7,3 (dd, 2H); 6,0 (s, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 (s, 3 H); 3,65 (s, 2H); 1,6 (s, 3H); 1,25 (t, 3H). Anal. berechnet für C₁₇H₁₇Cl₂NO₃: C, 57,64; H, 4,84; N, 3,95. Gefunden: C, 57,52; H, 4,60; N, 3,80.
Beispiel 4
5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-Essigsäure
Eine Lösung von 2,38 ml (1,1 Äq) 1N NaOH wurde tropfenweise zu einer rückfließenden Lösung von 76,89 g (0,217 Mol) Ethyl-5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2- acetat (3) in 750 ml absolutem Ethanol hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 20 Minuten erhitzt. Die Reaktion wurde in 3N HCl/Eis gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (zweimal), gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein braunes Öl, das aus Acetonitril kristallisiert wurde und 63,05 g Produkt ergab: mp140–143°C; Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 326 (M + 1); NMR 300 MHz (Me₂SO-d₆) d 7,8 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 6,0 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 1,45 (s, 3H). Anal. berechnet für C₁₅H₁₃Cl₂NO₃: C, 55,24; H, 4,02; N, 4,29. Gefunden: C, 55,47; H, 3,84; N, 4,29.
Beispiel 5
(2,4-Dichlorophenyl)(1,3,5-trimethyl-1H-Ryrrol-2-yl)-methanon
Eine Lösung von 62,69 g (0,18 Mol) 5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-Essigsäure (4) in 550 ml Propionsäure wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die Lösung wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde sukzessiv mit NaHCO₃, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen braunen Feststoff, welcher aus Methylcyclohexan umkristallisiert wurde: Schmp. 96–98°C; Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 282 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl₃) d 7,5 (s, 1H); 7,35–7,2 (m, 2 H); 5,8 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6 (s, 3H), Anal. berechnet für C₁₄H₁₃Cl₂NO: C, 59,59; H, 4,64; N, 4,96. Gefunden: C, 59,79; H, 4,39; N, 4,92.
Beispiel 6
2-Chlor-1-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon
Eine Lösung von 48,65 g (0,17 Mol) (2,4-Dichlorphenyl)(1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon (5) in 480 ml 1,2-Dichlorethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 53,5 g (0,425 ol) AlCl₃ in vier Portionen hinzugegeben. Eine 33,5 ml Portion von (0,425 Mol) Chloracetylchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und der Reaktion wurde erlaubt, für 3 h unter Argon zu rühren. Eine 10 g Probe von AlCl₃ wurde hinzugegeben und die Reaktion über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in 1N HCl/Eis gegossen und die organische Schicht entfernt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser, NaHCO₃, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest aus Methylcyclohexan umkristallisiert und ergab 53,50 g Produkt: Schmp. 100–102°C; Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 358 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl₃) d 7,55 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 1,9 (s, 3H). Anal. berechnet für C₁₆H₁₄NO₂: C, 53,58; H, 3,93; N, 3,91. Gefunden: C, 53,48; H, 3,81; N, 3,93.
Beispiel 7
1-[5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-2-(1-piperidinyl)-ethanon
Eine Lösung von 8,0 g (0,022 Mol) 2-Chlor-1-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon (6) und 4,64 ml (0,066 Mol) Piperidin in 130 ml 2-Propanol wurde unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt und die organische Lösung wurde zweimal mit 1N HCl extrahiert. Ein Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Sodiumbicarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die Etherlösung mit Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde zu einem Hydrochloridsalz umgewandelt und aus 2-Propanol umkristallisiert und ergab 5,97 g Produkt: Schmp. 177–179°C; Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 393 (m + 1); NMR 300 MHz (Me₂SO-d₆) d 7,85 (s, 1H); 7,6–7,5 (m, 2H); 4,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6–3,4 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,0 (br s, 4H); 1,8 (s 3H), Anal. berechnet für C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₂: C, 55,22; H, 5,87; N, 6,05. Gefunden: C, 55,06; H, 5,89; N, 6,05.
Beispiel 8
Unter der Verwendung des Verfahrens von Beispiel 6 und der Anwendung von geeignetem Arylpyrrolylmethanon anstelle von (2,4-Dichlorphenyl)(1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon und dem geeigneten y-Chloracylchorid anstelle von Chloracetylchlorid wurden die folgenden Produkte (8-1 bis 8-9) erhalten, die die folgende Formel haben:
worin Ar, R¹, R², R³ und n gleichzeitig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
Sie werden wie folgt beschrieben:
Beispiel 9
Unter der Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7 und der Anwendung des geeigneten 1-(5-Aroylpyrrol-3-yl)-y-chloralkanon anstelle von 2-Chlor-1-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon und dem geeigneten Amin anstelle von Piperidin wurden die folgenden Produkte (9-1 bis 9-42) erhalten, die die folgende Formel haben:
worin n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Ar gleichzeitig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Beispiel 10
2-Chlor-1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethanon
Eine Lösung von 15 g (0,186 Mol) N-Methylpyrrol und 19,2 ml (0,186 Mol) Chloracetylchlorid in 600 ml trockenem THF wurde unter Rückfluß über Nacht mit einem Stickstoffstrom, der durch die Reaktionsmischung sprudelt, erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die organischen Lösungen mit Wasser, 1N NaOH, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Verdampfung des Lösungsmittels ergab 31,2 g eines grünen Feststoffs: Schmp. (Zersetz.) 280°C; NMR 300 MHz (CDCl₃) d 7,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,2 (m, 1 H); 4,5 (s, 2H); 3,9 (s, 3H).
Beispiel 11
2-Chlor-1-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-ethanon
Eine Lösung von 30 g (0,19 Mol) 2-Chlor-1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethanon (10) in 180 ml 1,2-Dichlorethan (DCE) unter einer Argonatmosphäre wurden in einem Eisbad gekühlt und 60 g AlCl₃ (0,45 Mol) wurde in Portionen hinzugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung von 24 ml (0,19 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 110 ml DCE tropfenweise hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde in 1N HCl/Eis gegossen und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser, 1N NaOH, Wasser, Salzlösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, welcher aus Ethylacetat/Methylcyclohexan umkristallisiert wurde und ergab 27,67 g eines Feststoffs: Schmp. 130-132°C; NMR 300 MHz (CDCl₃) d 7,8 (m, 2H); 7,6–7,4 (m, 4H); 4,5 (s, 2H); 4,0 (s, 3H). Anal. berechnet für C₁₄H₁₁Cl₂NO₂: C, 56,78; H, 3,74; N, 4,73. Gefunden: C, 56,72; H, 3,76; N, 4,73.
Beispiel 12
1-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-2-(1-piperidinyl)-ethanon
Eine Lösung von 4 g (0,013 Mol) 2-Chlor-1-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]ethanon (11) und 4,08 ml (0,039 Mol) Piperidin in 60 ml 2-PrOH wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde in Diethylether/THF aufgenommen, mit Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen braunen Feststoff, welcher aus 2-PrOH umkristallsiert wurde und ergab 3,65 g Produkt: Schmp. 129–130°C; Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 345 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl₃) d 7,8 (m, 2H); 7,6 (s, 1 H); 7,45 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,5 (br s, 4H); 1,6 (m, 4H); 1,4 (m, 2H). Anal. berechnet für C₁₉H₂₁Cl₂N₂O₂: C, 66,18; H, 6,14; N, 8,12. Gefunden: C, 66,25; H, 6,16; N, 8,08.
Beispiel 13
Nach dem Verfahren von Beispiel 12 und unter Anwendung eines geeigneten Amins anstelle von Piperidin wurden folgende Produkte hergestellt:
1-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-2-(1-morpholino)-ethanon hydrochlorid (13–1) Schmp. 264–267°C. Anal. berechnet für C₁₈H₁₉ClN₂O₃-HCl: C, 56,41; H, 5,26; N, 7,31. Gefunden: C, 56,14; H, 5,50; N, 7,17.
1-[4-4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-2-(1-pyrrolidinyl)-ethanon hydrochlorid (13–2) Schmp. 265–267°C. Anal. berechnet für C₁₈H₁₉ClN₂O₂-HCl: C, 58,87; H, 5,49; N, 7,63. Gefunden: C, 58,83; H, 5,66; N, 7,54.
Beispiel 14
4-(Pyrrolidin-l-yl)-1-[5-(4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] butanonhydrochlorid
Eine 10 g (0,03 Mol) Probe von 4-Chlor-1-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]butanon wurde zu 18 ml (0,216 Mol) Pyrrolidin hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest mit Et₂O verrieben. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit ätherischem HCl behandelt, um das Salz zu ergeben. Umkristallisation aus CH₃CN ergab 1,18 g (9% Ausbeute) eines gelben Feststoffs: Schmp. 203–206°C. ¹H NMR (Me₂SO-d₆) d 1,85–2,05 (m, 10H); 2,87–3,05 (m, 4H); 3,1–3,15 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,45–3,55 (breit s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,62 (d, 2 H); 6,96 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,92 (s, 1H). Anal. berechnet für C₂₄H₃₁N₃O₂-HCl-0,4CH₃CN: C, 66,73; H, 7,50; N, 10,67. Gefunden: C, 66,34; H, 7,43; N, 10,33.
Beispiel 15
2-[(Bis-formyl)aminol-1-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon
Eine Lösung von 10 g (0,034 Mol) 2-Chlor-1l-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]ethanon und 3,8 g (0,041 Mol) Natriumdiformylamid in 80 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß über Nacht unter Argon erhitzt. Eine zusätzliche Portion von 2,0 g Natriumdiformylamid wurde hinzugegeben und der Rückfluß für 1,5 h fortgesetzt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rest über eine Flash-Säule (Silicagel, 3:1 Hexane:Aceton bis 2:1 Hexane:Aceton) gegeben, und ergaben 6,18 g eines Feststoffs. Schmp. 279-282°C. 260°C Zersetz. Massenspektrum (Cl-CH₄) m/z = 333 (M + 1), NMR 300 MHz (CDCl₃) d 9,0 (s, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,55 (s, 1 ); 7,45 (d, 2H); 7,1 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,1 (s, 3H).
Beispiel 16
2-Amino-1-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon hydrochlorid
6,18 g (0,0186 Mol) 2-[(Bis-formyl)amino]-1-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon wurden 3 Tage in 5% HCl/EtOH gerührt. Eine 0,5 ml Portion konzentrierter HCl wurde hinzugegeben und die Reaktion für weitere zwei Tage gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in rückfließendem Methanol gerührt und der ungelöste Feststoff durch Filtration gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Diethylether hinzugegeben. Der Feststoff wurde gesammelt. Er wurde zweimal mit kochendem Methanol behandelt und ergab reines Produkt: Schmp. 290°C (Zersetz.); Massenspektrum (CH₄-Cl) m/z = 277 (M + 1); NMR (Me₂SO-d₆) d 8,2 (br s, 4H); 7,85 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,0 (s 3H). Anal. berechnet für C₁₄H₁₃ClN₂O₂-HCl: C, 53,69; H, 4,51; N, 8,94. Gefunden: C, 53,91; H, 4,4,1; N, 8,76.

Claims

Verwendung einer Verbindung der unten dargestellten Formel zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von neuropatischen Schmerzen, wobei die Verbindung die Formel hat:
wobei A simultan
ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; R¹ H oder C_1-4-Alkyl ist; R² und R³ H oder C_1-4-Alkyl sind; R⁴ und R⁵ unabhängig H, C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_1-4-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C_1-4-Alkyl ist, wobei der Substituent am Phenyl Methyl oder Methoxy ist, oder alternativ miteinander fusioniert sind und zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen 4-[Bis (4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl-,
Ring zu bilden, wobei Y S oder O ist, x 3 bis 7 ist und R⁷ Methyl oder Hydroxymethyl ist; und R⁶ Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-4-Acylamino, Cyano Trihalogen-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl oder C_1-4-Acyl ist, einschließlich pharamzeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹ der Formel der aktiven Verbindung Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² und R³ der Formel der aktiven Verbindung unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R⁴ und R⁵ der Formel der aktiven Verbindung, wenn sie unabhängig ausgewählt werden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Benzyl oder 2-Phenyleth-1-yl sind, wobei der Phenylring mono- oder disubstituiert mit einem Methyl oder Methoxy sein kann.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R⁴ und R⁵ der Formel der aktiven Verbindung, wenn sie fusioniert und zusammen mit Stickstoff dargestellt sind, 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl,
sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R⁶ der Formel der aktiven Verbindung Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Formylamino, Acetylamino, Cyano, Perfluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Formyl oder Acetyl ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz der Formel der aktiven Verbindung Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Fumarat, Maleat, Citrat oder Lactat ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Formel der aktiven Verbindung die allgemeine Formel hat:
wobei n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Ar zusammen von der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die aktive Verbindung ist:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel: