CZ301910B6 - 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-substituovaný-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid a jeho použití pro lécení androgenního vypadávání vlasu a/nebo holohlavosti a kosmetický nebo farmaceutický prípravek s jeho obsahem - Google Patents

2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-substituovaný-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid a jeho použití pro lécení androgenního vypadávání vlasu a/nebo holohlavosti a kosmetický nebo farmaceutický prípravek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ301910B6
CZ301910B6 CZ20012398A CZ20012398A CZ301910B6 CZ 301910 B6 CZ301910 B6 CZ 301910B6 CZ 20012398 A CZ20012398 A CZ 20012398A CZ 20012398 A CZ20012398 A CZ 20012398A CZ 301910 B6 CZ301910 B6 CZ 301910B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
trifluoromethyl
skin
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20012398A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012398A3 (cs
Inventor
Sovak@Milos
L. Seligson@Allen
W. Brown@Jason
Campion@Brian
Original Assignee
Biophysica, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biophysica, Inc. filed Critical Biophysica, Inc.
Publication of CZ20012398A3 publication Critical patent/CZ20012398A3/cs
Publication of CZ301910B6 publication Critical patent/CZ301910B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-X-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid, kde X je nitroskupina, kyanová skupina nebo halogen s atomovým císlem 9 až 35, a perfluoracylová skupina má od 2 do 3 uhlíkových atomu a 0 až 1 atom vodíku. Tato sloucenina pro použití pro lokální aplikaci k lécení príznaku androgenního vypadávání vlasu a/nebo holohlavosti nebo ke snížení syntézy kožních androgenových receptoru v bunce, zejména bunce vlasového folikulu. Kosmetický nebo farmaceutický prípravek s obsahem této slouceniny.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2-hydroxy-2-methy l-N-(4-substÍtuovaný-3-( tri fluormethy l)fenyl}-3-(perIluoracylamino)propionamidu a jeho použití pro lokální aplikaci k léčení příznaků androgenního vypadávání vlasů a/nebo holohlavosti nebo ke snížení syntézy kožních androgenových receptorů v buňce, zejména buňce vlasového folikulu. Dále se týká kosmetického nebo farmaceutického přípravku s obsahem této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Patofyziologie ztráty vlasů jak u mužů, tak ani u žen není ještě známa. Byly uvažovány faktory jako je nízký průtok krve pokožkou, která pokrývá lebeční kosti, nedostatek živin a vitaminů, které mají k vlasům vztah, zánětlivé procesy mikrobiálního původu a podobně. Je však nicméně zřejmé, že jedním z nejsilněji ovlivňujících faktorů jsou androgenní hormony, působící na buňky vlasového folikulu ve vlasovém porostu. Androgenní hormony podporují v průběhu života růst vousů a chlupů na těle. Růst vlasů na hlavě také závisí na androgenních hormonech, ale pouze na počátku života. Se zvyšujícím se věkem androgenní hormony přecházejí od podporování růstu vlasů na hlavě k podporování jejich ztráty, známé jako vypadávání vlasů androgenního původu a holohlavost. U nadměrného ochlupení a akné u adolescentů bylo prokázáno, že hlavním faktorem u těchto komplexních syndromů je nadbytek androgenních hormonů v kůži.
Androgenní hormony působí prostřednictvím androgenových receptorů (AR), což je buněčný protein, transkripČní faktor, který interaguje se specifickou oblastí DNA. Testosteron a jeho mnohem účinnější analog 5-a-dihydrotestosteron (DHT) se musí napřed navázat na androgenové receptory, aby se stal aktivním. Androgenní hormony ve vlasovém pokryvu pocházejí buď ze systémového oběhu a/nebo jsou syntetizovány v kůži a bylo ukázáno, že se vážou na androgenové receptory umístěné ve vlasových folikulech.
Systémové antiandrogeny, steroidního nebo nesteroídního typu, jsou sloučeniny, které jsou obyčejně podávány orálně. Byly vyvinuty pro blokování vazby androgenních hormonů na androgenové receptory a jsou primárně používány pro léčení rakoviny prostaty a určitých systémových hyperandrogenních stavů. Systémové antiandrogeny jsou stabilní in vivo a blokují všechny androgenové receptory bez rozdílu, čímž indukují řadu vedlejších účinků, jako je ztráta libida a mužských sexuálních funkcí. Kožní poruchy u jinak zdravých mužů tedy nemohou být léčeny systémovými antiandrogeny podávanými orálně, nemohou být ani podávány místně, protože ty, které se v současné době používají, jsou z kůže absorbovány.
Použití systémových anti androgenů, jako jsou steroidy octan cyproteronu, octan chlormadinonu a spironolakton, bylo navrhováno pro léčení žen trpících vypadáváním vlasů androgenního původu a holohlavostí, ale znepokojení kvůli vedlejším účinkům si vyžádalo klinická studia (DiamantiKandrakis, Current Pharm Des, září 1999, 5(9): 707-23). Jsou i jiná omezení: je známo, alespoň u mužů dlouhodobě léčených systémovými antiandrogeny, že výsledná rozsáhlá blokáda androgenových receptorů vede k mutaci androgenových receptorů a že mutované receptory si podržují schopnost býti aktivovány jinými látkami, jako jsou různé steroidní metabolity, progestiny a estrogeny, růstový faktor podobný inzulínu, epidermální růstový faktor, růstový faktor keratinocytů a neuroendokrinní přenašeče, jako je serotonin. Bylo také ukázáno, že blokáda androgenového receptoru podněcuje syntézu genu androgenového receptoru. Je tedy zřejmé, že léčení hyperandrogenních kožních chorob u žen pomocí v současné době běžně dostupných systémo55 vých antiandrogenů není ideální, a u mužů by nebylo vůbec přijatelné.
-1 CZ 301910 B6
Pro léčení vypadávání vlasů androgenního původu a holohlavosti se v současné době používá místně aplikovaný Minoxidil (lék proti přecitlivělosti) a jeho deriváty, jako je aminexik Bylo pozorováno, že Minoxidil zastavuje ztrátu vlasů u mužů a v nějakém rozsahu podněcuje opětný růst, ale pouze na temenu hlavy; tato aktivita je hypoteticky vysvětlena mezi jiným jako aktivace prostaglandin endoperoxidsyntetázy-l, zvýšením místního průtoku krve, potlačením bakteriální infekce a/nebo modifikací metabolizmu androgenového hormonu v kožní papile (Michelet, a kol., Journal of Investigative Dermatology, únor 1997, 108(2): 205-9; Pirard-Franchimont, a kok, Dermatology, 1998; 196(4): 474-7; Sáto a kok, Journal of Dermatological Science, únor io 1999 19(2): 123-5).
Pro léčení vypadávání vlasů androgenního původu a holohlavosti byl také použít fínasterid (Scow a kok, American Family Physícian, 15. duben 1999, 59(8): 2189—94, 2196). Při každodenním orálním podávání potlačuje systémově přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT), a tak potlačuje všeobecnou androgenovou aktivitu, včetně pokožky vlasového pokryvu. Studie naznačují, že asi polovina léčených mužů dosáhla slabého až mírného zlepšení, pokud se týká vypadávání vlasů v oblasti přední střední části vlasového pokryvu a přibližně u jedné poloviny bylo vypadávání vlasů zastaveno. Byty pozorovány různé vedlejší účinky včetně ztráty libida a erektilní funkce, které však vymizely poté, co se léky přestaly užívat (Kaufman, a kok, Journal of the American Academy of Dermatology, říjen 1998, 39(4 Pt. 1): 578-89). Není však doposud dostupná žádná studie, která by nepochybně prokázala, že dlouhodobá systémová manipulace s hormonální rovnováhou pomocí fínasteridu je neškodná.
Tradiční čínská medicína používala pro léčení vypadávání vlasů androgenního původu a holohla25 vosti místní aplikace extraktu z Polygonům c uspi datum, což je asijská třtina obsahující resveratrok O fýtoestrogenech a jiných sloučeninách je známo, že interferují s androgenovými receptory (Mitchell a kok, Cancer Res. (1999) 58: 5892-5).
Existuje proto zájem vyvinout antiandrogen, který by spíše potlačoval nebo eliminoval, než pouze blokoval androgenové receptory v místně definované oblasti, který by nevyvolával podráždění a který by nebyl z pokožky resorbován. Taková sloučenina by byla užitečná pro léčení kožních chorob závislých na androgenových hormonech.
Byla podána patentová přihláška pro antiandrogeny, o jejichž aktivitě bylo zjištěno, že spíše, než že by androgenový receptor blokovaly, tak potlačují nebo dokonce eliminují androgenový receptor způsobem, který závisí na koncentraci a časovém uspořádání jejich podávání (Sovak, M. S.; Bressi, J. C.; Diuglas, J.; Campion, B.; Wrasidlo, W. Androgenic Direceted Compositions, patentová přihláška US 09/215 351, 1998).
Patent US 5 656 651 a WO 97/00 071 a odkazy tam citované popisují prostředky zaměřené proti androgenům a založené na fenyldimethylhydantoinech, ve kterých je fenylová skupina zaměněna trífluormethylovou skupinou a buď kyanovou skupinou, anebo nitroskupinou. Pro popis analogických sloučenin a jejich aktivity viz také Battman a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64: 103-111 (1998); Cousty-Berlin, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 51:47-55 (1994) a Battmann a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 48: 55-60 (1994). Pro jiné sloučeniny, které mají zaměněnou fenylovou složku viz patenty US 4 636 505 a 4 880 839 a EP 0 100 172. Pro diskuse o aktivitách androgenů viz Kuil a Brinkmann, Eur. Urol. 29: 78-82 (1996); Kondo a kok, Prostatě 29: 146-152 (1996) a Simard a kok, Urology 49: 580-589 (1997). Pro diskuse o holohlavosti a její souvislosti s androgeny viz Kaufman, Dermatologic Clinics 14: 697-711 (1996); Toney a kok, J.
Steroid. Biochem. Molec. Biol. 60: 131-136 (1997); Brouwer a kok, J. of Dermatology 137: 699-702 (1997) a Shapiro a Price, Dermatologic Clinics 16: 341-356 (1998).
. 7 CZ 301910 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je 2-hydroxy_2-methyl-N-(4-X-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid, kde X je nitroskupina, kyanová skupina nebo halogen s atomovým čís5 lem 9 až 35, a perfluoracylová skupina má od 2 do 3 uhlíkových atomů a 0 až 1 atom vodíku.
Přednostním propionamidem podle vynálezu je 2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-{perfluoracetylamino)propionamid nebo 2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3(trifl uormethy l)fenyl)-3-( perfluorpropiony lam ino)propionamid.
Zvláště zajímavé jsou následující sloučeniny:
BP-766
HO
2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-(trifluormethy l)feny 1)-3-(2,2,2-trifluoracety lamino )propionamid a
BP-780
2,2,3,3,3-pentafluor~N-(2-hydroxy-2-(N-(4-nitro-3-trifluormethyl)fenyl)karbamoyl)propyl> propionamid.
Sloučeniny mohou nebo nemusí mít jedno nebo více stereoizomemích center a mohou být použity jako racemické směsi nebo mohou být rozděleny na své enantiomery a použity jako jednotli25 vé enantiomery.
Předmětem vynálezu je dále také někteiý z výše definovaných propionamidů pro použití pro léčení příznaků androgenního vypadávání vlasů a/nebo holohlavosti místním podáváním terapeuticky účinného množství prostředku obsahujícího tuto sloučeninu. Terapeuticky účinné množ30 ství je při denním dávkování přednostně v rozsahu 10 až 200 mg/den.
Místní podávání propionamidů podle vynálezu popřípadě dále zahrnuje podávání druhého antiandrogenního činidla pro léčení androgenního vypadávání vlasů a/nebo holohlavosti.
Předmětem vynálezu je dále také některý zvýše definovaných propionamidů pro použití pro léčení příznaků kožní choroby závislé na potlačení nebo likvidaci androgenového receptoru u pacienta místním podáváním terapeuticky účinného množství prostředku obsahujícího tuto sloučeninu. Touto kožní chorobou je zejména hyperandrogenní kožní syndrom.
Předmětem vynálezu je dále také některý z výše definovaných propionamidů pro použití pro snížení syntézy kožních androgenových receptorů v buňce kontaktováním buněk obsahujícím kožní androgenové receptory s touto sloučeninou. Touto buňkou je zejména buňka vlasového folikulu.
Konečně je předmětem vynálezu také kosmetický nebo farmaceutický přípravek, který obsahuje některý z výše definovaných propionamidů v množství alespoň 0,1 % hmotnostního a farmakologicky a/nebo kosmeticky přijatelný nosič.
-3 CZ 301910 B6
V souladu s výše uvedeným přehledem aspektů tohoto vynálezu jsou vynálezem poskytnuty nové sloučeniny, které jsou 2-hydroxy-3-perfiuoracylamidopropionanilidy, u kterých je substituován fenyl. Tyto sloučeniny inhibují nebo eliminují androgenové receptory v kůži bez toho, že by byly systémicky resorbovány a tedy nacházejí použití jako kosmetické přípravky s místním použitím při léčení vypadávání vlasů, holohlavosti ajiných kožních chorob závislých na nadbytku androgenových hormonů. Sloučeniny jsou aplikovány jako běžné místní přípravky v množstvích, která snižují hladinu androgenových receptorů.
Sloučeniny, které jsou předmětem předloženého vynálezu, mohou být použity jako bezpečné, io místně použitelné antiandrogeny pro léčení kožních nemocí charakterizovaných nadbytkem androgenů, jako je nadměrné ochlupení, akné a vypadávání vlasů nebo holohlavost androgenního původu. Tyto sloučeniny vykazují jednu nebo více z následujících vlastností: specifickou vazbu a vysokou afinitu k androgennímu receptoru; potlačení syntézy a/nebo likvidace androgenového receptoru v závislosti na koncentraci; nedeteko vatě lnou systemickou resorpci, když jsou apliko15 vány místně; a rychlou biologickou degradovatelnost na složky s nízkou toxicitou a bez androgenní aktivity. Sloučeniny podle vynálezu, mohou být používány jednotlivě nebo v kombinaci s jinými antiandrogeny, jakoje octan cyproteronu, flutamid, bicalutamid a nilutamid nebo jiné přípravky pro takovou léčbu, jako je Finasterid nebo místně aplikované sloučeniny, jako jsou Minoxidil nebo Aminexil, kde snížená množství jiných sloučenin mohou snižovat vedlejší účin20 ky, a současně zvyšovat aktivitu sloučenin, které jsou předmětem předloženého vynálezu, pro jejich zamýšlené použití.
Zvláště zajímavé je použití takového režimu, kdy sloučenina podle vynálezu je použita s činidlem běžně používaným pro léčení vypadávání vlasů a/nebo holohlavosti, jako je fínastrid, minoxidil nebo Aminexil* (obchodní značka firmy Oreal), kdy dávkování použité pro známé činidlo může být stejné, obvykle je však nižší, než jaké se používá v nepřítomnosti sloučenin podle vynálezu. Určení optimálního dávkování pro kombinaci může být provedeno běžně užívanými postupy za použití vhodných klinických studií a různých poměrů dvou složek, které mohou být ve společném přípravku nebo mohou být použity jako dva nezávislé přípravky.
Různé rostlinné výtažky, které jsou užitečné pro léčení holohlavosti a odvary, jako je extrakt z břízy, extrakt z kopřiv, extrakt ze zeleného Čaje a podobně, mohou být použity jak běžným způsobem, tak mohou být upraveny pro použití spolu se sloučeninami podle vynálezu. Léčení může být provedeno souběžně, po sobě nebo podle předem určeného režimu, zvláště zajímavé je pou35 žití resveratrolu, rostlinného extraktu, který je možno získat extrakcí z rostlin, jako je asijská třtina. Syntetický resveratrol je možno získat od firmy Aldrich. Rostlinné výtažky mohou být používány běžnými způsoby aplikace, výhodně při snížených dávkách nebo při snížené frekvenci podávání.
Léčebné prostředky mohou být sestaveny běžnými způsoby přípravy a podle určeného způsobu léčení. Je použit předem naplánovaný režim, obvykle zahrnující každodenní aplikaci jedné nebo více dávek, dokud již není pozorováno další zlepšení, což může trvat týdny nebo měsíce. Prostředek může být sestaven pro místní používání, jako jsou alkoholový, vodný nebo olejový roztok, pleťová voda nebo disperze a podobně. Běžné nosiče zahrnují rostlinné oleje, vazelínu, lanolín, ethanol, izopropanol atd. Mohou být také použity excipienty, stabilizační činidla a přísady, jako jsou rostlinné výtažky a vitamíny. Koncentrace mohou být od 0,1 do 10 % hmotnostních. Výhodný přípravek je připraven jako 2% hmotnostní roztok v bezvodém izopropanolu, třebaže jiné alkoholy by fungovaly rovněž. Individuální dávkování je v rozsahu od 0,1 mg až do 5 gramů, obvykle ne více než 200 mg/dávku, obvykleji 10 až 100 mg/dávku, kdy pacient si může aplikovat přípravek jednou nebo vícekrát obecně od asi 1 až 3krát denně, kdy je denní dávka v rozsahu 10 až 200mg/den, obvykleji 20 až lOOmg/den. Běžně je přípravek vtírán do kořínků vlasů nebo postižené kůže v celkovém objemu asi 1 ml. Mělo by se vyhnout častému mytí vlasů a s výhodou se pro mytí vlasů spíše používají mýdla než šampony založené na detergentech.S léčením by se mělo pokračovat tak dlouho, pokud je požadováno léčebné působení; po skončení terapie jsou androgenové receptory opět syntetizovány.
-4CZ 301910 B6
Sloučeniny, které jsou předmětem předloženého vynálezu, mohou být použity v kompetitivních pokusech nebo jako kontroly pro hodnocení jiných sloučenin, pokud se týká jejich schopnosti ovlivňovat androgenový receptor. Mohou tedy být použity specifické buněčné linie, kde může být určován vliv činidla na aktivitu sloučeniny, která je předmětem předloženého vynálezu, ve vztahu k rozsahu přežívání nebo k jiným znakům cílových buněk. Tím že byly poskytnuty buňky produkující androgenové receptory, kde produkce androgenového receptoru je přirozená nebo zesílena genovou modifikací buněk, je možno provádět testy účinnosti kandidátů na léky, kdy jako kontroly je možno použít sloučenin, které jsou předmětem předloženého vynálezu.
Následující příklady jsou podány za účelem ilustrace a nikoli za účelem omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-aminopropionyl)anilin, (BP34)
Tlakový reaktor byl naplněn 4—nitro-3-triťluormethyl-N-[2,3-epoxy-2-methylpropionyl]anilinem (připraven podle EPA 100 172) (10,0 g, 34,46 mmol) a methanolem (100 ml). Po ochlazení na -70 °C byl v reaktoru kondenzován přebytek čpavku, reaktor byl utěsněn a míchán po dobu 14 hodin. Po odpaření byla pevná látka promyta chladným dichlormethanem (50 ml). Po filtraci a vysušení bylo získáno 6,1 g BP-34 (58% výtěžek). Teplota tání: 142 až 145 °C.
Příklad 2: 2-hydroxy-2-methyl-N-(4—nitro-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(2,2,2-trifIuoracetylam ino)propionam id
BP-34 (500 g, 1,63 mol) octan ethylnatý (2,0 I) a trimethylamin (295 ml, 2,12 mol) bylo mícháno při teplotě 5 °C. Poté byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (299 ml, 2,12 mol), mícháno po dobu 30 minut, promyto 1 N HCI (1,0 1), nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu (2x2,0 1) a solankou (1,0 1). Po působení MgSO4 byla organická vrstva odpařena a zbytek vyčištěn s výtěžkem 562 g (86%).
'HNMR (DMSO-dé, 500 MHz): δ 10,56 (s, ArONHC(O)); δ 9,31 t, NHC(O)CF3). 19FNMR (DMSO-d6, 470 MHz): δ 58,4 (st ArCF3); δ -73,4 (si C(O)CF3). Hmotnostní spec. (m/z): 426 (M+Na+).
Příklad 3: Účinky BP-766 na androgenový receptor
Interakce BP-766 s androgenovými receptory byla studována pomocí inkubace s buňkami LNCaP (o nichž je známo, že obsahují lidský AR), následné buněčné lýzy a testu Western blot, kterým byl určen a kvantifikován protein androgenového receptoru. Tabulka 1, uvedená dále, ukazuje průměrné procento zbývajících androgenových receptorů, obsažených v lyzátu po 16, 24 a 48 hodinové inkubaci buněk s BP-766, jeho vedlejším produktem biologické degradace, BP-34 a dvou standardních systémových antiandrogenů, bicalutimidu a hydroxyflutamidu, všechny testy byly provedeny ve dvou paralelních stanoveních.
Tabulka 1
Procento androgenových receptorů zbývajících v buňkách LNCaP po inkubaci s jinými antiandrogeny1 a/nebo produktem degradace BP-766
-5CZ 301910 B6
• Sloučenina i @ 3 μΜ koncentrace @ 10 μΜ koncentrace
BP-766 inkubace 16 hodin 47 9
BP-766 inkubace 24 hodin 51 7.3
BP-766 inkubace 48 hodin 59 4,1
BP-34 inkubace 48 hodin 97 98
bicalutamíd2 inkubace 48 hodin 97 89
hydroxyflutamid inkubace 48 hodin 98 94
'Resveratrol v tomto pokuse měl při koncentraci ΙΟμΜ zanedbatelný vliv na AR. Zbývalo asi
46 % AR. Když byly buňky inkubovány společně s 3 μΜ Resveratrol/BP-766 (1:1), kombinovaný účinek by! po 16 hodinové inkubaci asi dvakrát větší, než u samotného BP-766, což svědčí o synergickém efektu takové kombinace.
2AstraZeneca io
Systémové antiandrogeny bicalutimid a hydroxyflutamid neovlivňují významně po 48 hodinách androgenové receptory při žádné koncentraci, zatímco BP-766 potlačuje androgenové receptory při koncentraci 3 μΜ během 16 hodin a prakticky eliminuje androgenové receptory při koncentraci 10 μΜ během 48 hodin. BP-34, aromatický produkt degradace BP-766, neměl na androge15 nové receptory žádný vliv.
Příklad 4: Studia kožní absorpce a kožního podráždění provedená na králících
BP-766 byl podáván místně dvakrát denně, aby bylo napodobeno zamýšlené podávání u lidí (0,6 mg/kg/den), na dvě oddělené oblasti oholené kůže velké 10 cm2, u čtyř králíků, po dobu 10 dní. Vzorky krve 1 mililitr byly odebírány 2, 5 a 21 hodin po prvním podání a potom každý další den. Sérum bylo analyzováno pomocí HPLC. Pomocí negativních vzorků krevního séra a lineárního proložení bylo stanoveno, že hranice detekce BP-766 a/nebo BP-34 jsou přibližně
10 ng/ml. V žádném ze vzorků nebyl nalezen žádný BP-766 nebo BP-34. Je známo, že kožní absorpce u králíků je asi 5 až 6krát vyšší než u lidí (Marzulic, F. N. a Maibach, H.: Dermatotoxicology, 5. vydání, Taylor & Frasier, Washington, D.C. 1966), takže dokonce s detekčními limity této metody, by mohla být u lidí očekávána pouze stopová množství. Králíci byli také denně pozorováni kvůli známkám kožního podráždění: v průběhu celého pokusu nebyly žádné zjištěny.
Příklad 5: Schopnost BP-766 vyvolávat podráždění kůže
BP-766 byl také hodnocen na králících nezávislou laboratoří podle ISO 10 993 - 10. Byla pou35 žita jen jedna aplikace 0,5 ml 1% (hmotnost/objem) roztoku v bezvodém izopropylalkoholu a/nebo byl použit pouze nosič. Místo aplikace bylo u jedné skupiny zakryto a u druhé nikoli, každá skupina se skládala ze šesti králíků. Povrch kůže byl kontrolován 24, 48 a 72 hodin po aplikaci. Nedráždění bylo definováno indexem v rozsahu 0 až 0,4. Hodnoty získané pro BP-766 a/nebo nosič byly v rozsahu 0,08 až 0,14, což značí, že nebyla zjištěna žádná schopnost vyvolá40 vat podráždění kůže.
-6CZ 301910 B6
Příklad 6: Biologická rozložitelnost BP-766 v lidském séru
U BP-766 byla testována degradace pomocí inkubace s lidským sérem při 38 °C v koncentraci 0,5 mg/ml. Množství intaktní sloučeniny, určené pomocí HPLC v séru v různých časových inter5 valech je uvedeno v tabulce 2. Z hlediska bezpečnosti by bylo žádoucí, aby v případě, že by byl BP-766 z nějakého neočekávaného důvodu z kůže resorbován, byl rozložen na nejedovaté složky, které se rychle vyloučí. Jedinými produkty biologického rozkladu BP-766 je prekurzor BP-34 a kyselina trifluoroctová, které oba jsou dobře biologicky snášeny. Tak například kyselina trifluoroctová nevykazovala při krmení myší žádnou toxicitu (Permadi, H; Lundgren, B; ío Anderson K; Sundberg C; DePierre JW. Vliv perfluoroderivátů mastných kyselin na proliferaci peroxizomu a velikost mitochondrií v játrech myší: dávkové a časové faktory a vliv délky řetězce. Xenobiotica, (1993) sv. 23, č. 7, str. 761-70). Orientační toxicita BP-34 je popsána dále.
Tabulka 2
Biologický rozklad BP-766 v lidském séru
Doba (hodiny) % BP-766 zbývající v lidském séru (38 °C)
0 100
6 54,3
24 10,9
48 stopy
Příklad 7: Hodnocení systémové toxicity BP-766 ajeho degradačního produktu BP-34
Systémová toxicita BP-766 byla orientačně hodnocena pomocí mnohonásobných intraperito25 neálních (i.p.) injekcí podávaných myším. BP-766 byl injekčně podáván denně po dobu 7 dní, po každé v dávce 300 až 500 mg/kg. Dávka LD50 (denní dávka po dobu 7 dní, která má za následek 50% úmrtnost) pro BP-766 byla stanovena na 450 mg/kg. Maximální tolerovaná dávka pro myši (MTD) byla přibližně 300 mg/kg. Intraperitoneální injekce BP-34 v množství 100 až 300 mg/kg nevyvolávaly u myší žádnou úmrtnost. Nemocnost, nikoli však úmrtnost byla pozorována při dávce 300 mg/kg. Maximální tolerovaná dávka BP-34 pro myši byla zjištěna přibližně 250 mg/kg.
Příklad 8: Hodnocení akutní toxicity pri orálním podání myším a krysám
Akutní toxicita BP-766 pri orálním podání byla určena pro myši kmene NMRI a krysy kmene Wistar. LD5o byla vypočtena pomocí analýzy pokusu s 5 myšmi nebo krysami pro každou testovanou dávku (1500, 2000 a 2500 mg/kg).
LD5o BP-766 u samců a/nebo samic myší byla vypočtena na 2871,7 mg/kg respektive 2232,0 mg/kg. LD50 BP-766 u samců a/nebo samic myší nemohla být určena, protože uhynul pouze jeden krysí samec (pri dávce 1500 mg/kg) a neuhynula žádná z krysích samic. Proto LD5o BP-766 u krys je větší než 2500 mg/kg tělesné hmotnosti.
-7CZ 301910 B6
Příklad 9: Hodnocení stability BP-766 v případech při skladování
Ve zrychlených studiích stability, vykázaly roztoky přípravků BP-766 v 97% izopropanolu nebo směsi ethanol:voda (60:40), inkubované při teplotě 55 °C nebo při teplotě místnosti, až do doby šesti dnů pouze malé změny (analyzováno pomocí HPLC) (tabulka 3). Údaje uvedené v tabulce 4 naznačují, že BP-766 v bezvodém izopropanolu by měl být stabilní při teplotě místnosti (20 °C) alespoň po dobu 5 roků (Connors, Kenneth A.; Amidon, Gordon L.; Stella, Valentino J., Chemická stabilita farmaceutických přípravků - Příručka pro lékárníky. Druhé vydání, 1986, John Wiley & Sons).
Tabulka 3
Zrychlená studia stability při skladování BP-766 ve vodných roztocích alkoholů
i 1 Doba (hodiny) % BP-766 Izopropanol (3 až 5 % vody) (55 °C) % BP-766 60/40 EtOH/H2O (RT) % BP-766 60/40 Et0H/H2O (55 °C)
0 100 100 100
6 99,6 - -
24 99,1 99,9 99,1
48 - 99,69 98,2
144 98,7 - -
Tabulka 4
Zrychlená studia stability při skladování BP-766 v bezvodém izopropanolu
Doba (týdny) 0 1 2 — 3 4 5 6 7 8
zbývající BP-766 100 99,6 99,4 99,3 99,2 98,9 98,8 98,3 98,4
Příklad 10: BP-766 při léčení vypadávání vlasů androgenového původu a holohlavosti
Šestí dobrovolníkům s počínajícím vypadáváním vlasů androgenního původu a/nebo holohlavostí byl na vlasový porost aplikován BP-766 (za linií, kde docházelo k řídnutí vlasů) ve formě 2% roztoku v bezvodém isopropanolu, 1 ml, dvakrát denně (0,6 mg/kg), po dobu 8 týdnů; žádné kožní podráždění nebylo pozorováno u žádného z dobrovolníků. BP-766 zastavil po dvou týdnech u všech Šesti dobrovolníků vypadávání vlasů na čelní vlasové linii. Po čtyřech měsících užívání dvěma dobrovolníky byl pozorován zřetelný opětný růst vlasů. Čtyři dobrovolníci také používali jako příměs Minoxidil v 2% koncentraci s podobnými výsledky.
Příklad 11: 2,2,3,3,3-pentafluor-N-(2-hydroxy-N-(4-nitro-3-{trifluormethyI)fenyl)karbamoyl)propyl)propanamid (BP-780)
BP-34 (35,4 g, 0,115 mol), tetrahydrofuran (140 ml) a tríethylamin (17,7 ml, 0,127 mol) bylo mícháno při 5 °C. Poté byl přidán anhydrid kyseliny pentafluorpropionové (39,3 g, 0,127 mol) a mícháno po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla byl výtěžek rozpuštěn
-8CZ 301910 B6 v octanu ethylnatém (250 ml) a promyt H2O (250 ml) a 0,1 N HC1 (250 ml). Po působení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek rekrystalován z octanu ethylnatého (50% výtěžek).
’H NMR (CD3 CN, 500 MHz) δ 9,50 (sl ArON(O)); δ 7,78t, NHC CF3 (O) CF2 CF3). 5 ,9FNMR(CD3 CN, 470 MHz): δ 59,7 (siArCFj); δ - 82,8; δ - 122,45 (d C(O)CF2). Hmotnostní spec. (M/Z): 476 (MNa).
Tento nový supresor kožních androgenových receptorů, který je zde popsán, poskytuje spolehlivé terapeutické pojetí pro léčení vypadávání vlasů androgenního původu a holohlavosti, použitelné io jak pro muže, tak pro ženy.
Třebaže předcházející vynález byl detailně popsán pro ilustraci s některými podrobnostmi a příklady za účelem jasného pochopení, je zřejmé, že v rozsahu připojených patentových nároků mohou být prováděny jisté změny a modifikace. Všechny zde citované dokumenty jsou zde zahr15 nuty citací, jako by byly uvedeny ve své úplnosti.

Claims (11)

1. 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4_X-3-(trifluonnethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propÍonamid, kde X je nitroskupína, kyanová skupina nebo halogen s atomovým číslem 9 až 3 5, a per25 fluoracylová skupina má od 2 do 3 uhlíkových atomů a 0 až l atom vodíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-
3—(trifluormethyf)fenyl)-3-(perfluoracetylamino)propionamÍd.
30 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-hydroxy-2-methyl-N~(4—nitro-3-{trifluormethyl)feny I )-3-( perfluorpropionylamino)propionamid.
4. Sloučenina podle nároku I pro použití pro léčení příznaků androgenního vypadávání vlasů a/nebo holohlavosti místním podáváním terapeuticky účinného množství prostředku obsahujícího
35 tuto sloučeninu.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde místní podávání dále zahrnuje léčení druhým antiandrogenním činidlem pro léčení androgenního vypadávání vlasů a/nebo holohlavosti.
40
6. Sloučenina podle nároku 4, kde terapeuticky účinné množství je při denním dávkování v rozsahu 10 až 200 mg/den.
7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití pro léčení příznaků kožní choroby závislé na potlačení nebo likvidaci androgenového receptoru u pacienta místním podáváním terapeuticky
45 účinného množství prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde kožní chorobou je hyperandrogenní kožní syndrom.
9. Kosmetický nebo farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje slou50 čeninu podle nároku 1 v množství alespoň 0,1 % hmotnostního a farmakologicky a/nebo kosmeticky přijatelný nosič.
10. Sloučenina podle nároku 1 pro použití pro snížení syntézy kožních androgenových receptorů v buňce kontaktováním buněk obsahujících kožní androgenové receptory s touto sloučeninou.
-9CZ 301910 B6
11. Sloučenina podle nároku 10, kde buňkou je buňka vlasového folikulu.
CZ20012398A 2000-02-11 2000-05-25 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-substituovaný-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid a jeho použití pro lécení androgenního vypadávání vlasu a/nebo holohlavosti a kosmetický nebo farmaceutický prípravek s jeho obsahem CZ301910B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/502,376 US6472415B1 (en) 1998-12-18 2000-02-11 Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012398A3 CZ20012398A3 (cs) 2001-11-14
CZ301910B6 true CZ301910B6 (cs) 2010-07-28

Family

ID=23997526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012398A CZ301910B6 (cs) 2000-02-11 2000-05-25 2-Hydroxy-2-methyl-N-(4-substituovaný-3-(trifluormethyl)fenyl)-3-(perfluoracylamino)propionamid a jeho použití pro lécení androgenního vypadávání vlasu a/nebo holohlavosti a kosmetický nebo farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6472415B1 (cs)
EP (1) EP1169301B1 (cs)
JP (1) JP4806508B2 (cs)
KR (1) KR100508681B1 (cs)
CN (1) CN100402492C (cs)
AT (1) ATE259781T1 (cs)
AU (3) AU2000253026A1 (cs)
BR (1) BRPI0008439B1 (cs)
CA (1) CA2400185C (cs)
CZ (1) CZ301910B6 (cs)
DE (2) DE60008360T2 (cs)
ES (2) ES2215672T3 (cs)
HK (1) HK1043692A1 (cs)
IL (2) IL145728A0 (cs)
MX (1) MXPA01006376A (cs)
PL (1) PL201173B1 (cs)
RU (1) RU2225390C2 (cs)
WO (2) WO2001058854A1 (cs)
ZA (1) ZA200206497B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828458B2 (en) * 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
FR2826263B1 (fr) * 2001-06-26 2005-02-25 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique comprenant une association entre un compose inhibiteur de l'elastase de la famille des n-acylaminoamides et au moins un compose anti-inflammatoire
US7355081B2 (en) * 2002-04-17 2008-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
FR2845000B1 (fr) * 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
JP2007500245A (ja) * 2003-06-10 2007-01-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US7467119B2 (en) * 2003-07-21 2008-12-16 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for treating, diagnosing and predicting the occurrence of a medical condition
US7505948B2 (en) * 2003-11-18 2009-03-17 Aureon Laboratories, Inc. Support vector regression for censored data
US7483554B2 (en) * 2003-11-17 2009-01-27 Aureon Laboratories, Inc. Pathological tissue mapping
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
EP1709193B1 (en) * 2003-12-19 2011-03-16 The Regents of The University of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
WO2005099693A2 (en) 2004-02-24 2005-10-27 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
EP1728210A2 (en) * 2004-02-27 2006-12-06 Aureon Laboratories, Inc. Methods and systems for predicting occurrence of an event
EP1789923A1 (en) * 2004-08-11 2007-05-30 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for automated diagnosis and grading of tissue images
CN104803916B (zh) * 2004-11-16 2017-08-11 詹森药业有限公司 用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的杂环衍生物
FR2878155A1 (fr) * 2004-11-22 2006-05-26 Oreal Protection de la peau contre les alterations liees a un dysfonctionnement des mecanismes physiologiques d'apoptose
WO2006053789A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 L'oreal Protection of the skin against deterioration linked to a stress-induced dysfunction of the apoptotic and immune defence processes
FR2878156A1 (fr) * 2004-11-22 2006-05-26 Oreal Utilisation des composes de la famille des n-acylamino-amides comme agents apaisants
WO2006053790A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 L'oreal Use of compounds of the n-acylaminoamide family as soothing or calming agents
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US7709516B2 (en) * 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20070048246A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Biophysica Research, Inc. Novel skin care compositions
WO2007057909A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Androgen-receptor (ar) ligands for use in the treatment and diagnosis of ar-related pathologies
ES2689292T3 (es) 2006-03-27 2018-11-13 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
NZ572374A (en) 2006-03-29 2011-12-22 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2220050A2 (en) 2007-10-26 2010-08-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
GB0722088D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
BRPI0821676A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-16 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação dos compostos.
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
SG10201907588XA (en) 2010-02-16 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen Receptor Modulators And Uses Thereof
LT2621894T (lt) * 2010-09-27 2017-01-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-amino-n-(2,2,2-trifluoretil)acetamido gavimo būdas
CN115737643A (zh) 2012-09-26 2023-03-07 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
DK2945628T3 (da) 2013-01-15 2020-05-04 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen receptormodulator i kombination med abirateronacetat og prednison til behandling af prostatacancer
RU2650678C2 (ru) * 2013-12-31 2018-04-17 Ипсен Фарма С.А.С. Новые производные имидазолидин-2,4-дионов
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
MX393924B (es) * 2016-06-10 2025-03-24 Univ Tennessee Res Found Ligandos degradadores selectivos del receptor de andrógenos (sard) y métodos de uso de los mismos.
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
MX2020003845A (es) 2017-10-16 2020-11-06 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para el tratamiento de cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
KR102417496B1 (ko) 2019-11-29 2022-07-06 (주)수파드엘릭사 안드로겐 수용체의 활성을 억제하는 폡타이드 및 이를 이용하는 화장료 조성물
CN117751099A (zh) * 2021-08-05 2024-03-22 中国药科大学 酰胺类化合物及其应用
CN115919860B (zh) * 2022-12-05 2023-11-10 中国药科大学 氟班色林在制备治疗雄激素脱发药物中的用途
AU2024352899A1 (en) * 2023-09-28 2026-04-09 China Pharmaceutical University Amide compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2862100D1 (en) * 1977-10-12 1983-01-05 Ici Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
JPH05194204A (ja) * 1992-01-20 1993-08-03 Lion Corp 抗男性ホルモン剤
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
AU728178B2 (en) * 1996-06-27 2001-01-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP3568325B2 (ja) * 1996-07-12 2004-09-22 株式会社ノエビア 抗アンドロゲン剤及び養毛剤並びに毛髪用化粧料
US6184249B1 (en) * 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Howard Tucker a kol.: "Resolution of the non steroidal antiandrogen ...propionanilide ...", J. Med. Chem, 1988, 31 (4), str. 885-887, 04-1988 *
Howard Tucker and kol.: "Nonsteroidal antiandrogens, ..., J. Med. Chem., 1988, 31 (5), str. 954-959, 05-1988 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001058855A1 (en) 2001-08-16
CN100402492C (zh) 2008-07-16
KR100508681B1 (ko) 2005-08-17
JP2003522752A (ja) 2003-07-29
AU2001236856B2 (en) 2005-08-11
DE60008360D1 (de) 2004-03-25
CA2400185C (en) 2011-07-05
IL145728A0 (en) 2002-07-25
ZA200206497B (en) 2003-08-14
WO2001058855A9 (en) 2002-10-31
CZ20012398A3 (cs) 2001-11-14
BRPI0008439B1 (pt) 2016-04-19
ATE259781T1 (de) 2004-03-15
ES2187390A1 (es) 2003-06-01
MXPA01006376A (es) 2003-06-06
RU2225390C2 (ru) 2004-03-10
PL350356A1 (en) 2002-12-02
DE60008360T2 (de) 2004-12-09
KR20020089347A (ko) 2002-11-29
CN1416416A (zh) 2003-05-07
WO2001058854A1 (en) 2001-08-16
AU3685601A (en) 2001-08-20
EP1169301A1 (en) 2002-01-09
PL201173B1 (pl) 2009-03-31
ES2187390B2 (es) 2004-04-01
HK1051849A1 (zh) 2003-08-22
US6472415B1 (en) 2002-10-29
ES2215672T3 (es) 2004-10-16
CA2400185A1 (en) 2001-08-16
JP4806508B2 (ja) 2011-11-02
DE10084380T1 (de) 2002-06-20
AU2000253026A1 (en) 2001-08-20
IL145728A (en) 2008-04-13
BR0008439A (pt) 2002-04-23
HK1043692A1 (zh) 2002-09-20
EP1169301B1 (en) 2004-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2187390B2 (es) Un antiandrogeno topico para la perdida de cabello y otros estados hiperandrogenos.
CA2385006C (en) Reduction of hair growth
AU2013294973B2 (en) Pharmaceutical or cosmetic composition for treating alopecia
EP3416643B1 (en) Methods of increasing hair growth and improving hair appearance
US20100113601A1 (en) Method for decreasing sebum production
EP3618833B1 (en) Tripartite androgen receptor eliminators, methods and uses thereof
US6828458B2 (en) Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
JPH07316022A (ja) 育毛剤
EP4373496A1 (en) Composition or formulation comprising one or more 5-alpha-reductase inhibitors and one or more bile acids
US6288112B1 (en) Use of pyrethroid compounds to promote hair growth
JP5438239B1 (ja) シコニン誘導体を有するペリオスチンの発現抑制剤
KR101957843B1 (ko) 신규 아다만탄 유도체 화합물
NZ250581A (en) (all e)-3,7-dimethyl-9-[3,5-dimethyl-2-(nonyloxy)phenyl]-2,4,6,8- nonatetraenoic acid and pharmaceutically acceptable salts and hydrolysable esters; pharmaceutical compositions
Seligson et al. Development of fluridil, a topical suppressor of the androgen receptor in androgenetic alopecia
JPH08259465A (ja) 皮膚疾患治療用外用剤
EP2529734A1 (en) Nitrate esters and their use for the treatment of muscle and muscle related diseases
KR100368103B1 (ko) 에스트로겐유도체및그의염,및이를함유하는모발생장촉진조성물
KR20170134110A (ko) 텍토리게닌을 포함하는 탈모방지 및 발모 촉진용 조성물
JPS6344511A (ja) 養毛剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190525