DE60008580T2

DE60008580T2 - (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol analogue als antiviral

Info

Publication number: DE60008580T2
Application number: DE60008580T
Authority: DE
Inventors: Susan Mary Daluge
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: EP1235833A1; ATE260288T1; AU2068901A; JP2003516409A; PE20010915A1; EP1235833B1; AR026913A1; ES2213061T3; DE60008580D1; WO2001042256A1

Description

Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Phosphoramidate von 6-modifizierten Analogen von (1S,cis)-4-(2-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie.
Hintergrund der Erfindung
Retroviren bilden eine Untergruppe von RNA-Viren, die, um sich zu replizieren, zuerst die RNA ihres Genoms in DNA "umgekehrt transkribieren" müssen ("Transkription" beschreibt herkömmlich die Synthese von RNA aus DNA). Einmal in der Form von DNA kann das virale Genom in das Gastzellengenom eingebaut werden, wobei ermöglich wird, dass es sich die Transkription des Wirtzellen/Translations-Verfahrens zu Zwecken der Replikation zunutze macht. Einmal eingebaut ist die virale DNA virtuel nicht von der DNA des Wirts zu unterscheiden, und in diesem Zustand kann das Virus während der Lebensdauer der Zelle fortbestehen.
Eine Art von Retrovirus, das menschliche Immundefizienzvirus (HIV), wurde reproduzierbar aus Patienten mit AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) oder mit den Symptomen, die häufig mit AIDS vorausgehen, isoliert. AIDS ist eine immunsuppressive oder immundestruktive Erkrankung, die die Person anfällig für gefährliche opportunistische Infektionen macht. Charakteristischerweise ist AIDS mit einem fortschreitenden Schwund von T-Zellen verbunden, insbesondere der Helfer-induzierenden Untergruppe, die den CD4-Oberflächenmarker trägt. HIV ist cytopathisch und scheint vorherrschend T-Zellen zu infizieren und zu zerstören, die den CD4-Marker tragen, und es wird jetzt allgemein erkannt, dass HIV der etiologische Urheber von AIDS ist. Klinische Erkrankungen, wie der mit AIDS-verbundene Komplex (Aids-related complex; ARC), fortschreitende generalisierte Lymphadenopathie (PGL), Karposi-Sarkom, thrombozytopenische Purpura, mit AIDS verbundene neurologische Erkrankungen, wie AIDS-Demenzkomplex, multiple Sklerose oder tropische Paraparese, und auch anti-HIV-Antikörper positive und HIV-positive Erkrankungen, einschließlich solcher Erkrankungen bei asymptomatischen Patienten, sind auch Erkrankungen, die durch geeignete antivirale Therapie behandelt werden können.
Ein anderes RNA-Virus, das als verursachendes Mittel eines zunehmend ernsten internationalen Gesundheitsproblems erkannt wurde, ist das non-A-non-B-Heptatitisvirus. Von mindestens 80% der Fälle von chronischer non-A-non-B-Heptatitis nach einer Transfusion wurde gezeigt, dass sie durch das Virus verursacht wurde, das jetzt als Hepatitis C identifiziert wurde, und dieses Virus macht möglicherweise praktisch alle Fälle von Hepatitis nach einer Transfusion in klinischen Einrichtungen aus, bei denen Blutprodukte auf Hepatitis B untersucht werden. Während etwa die Hälfte der Fälle einer akuten Hepatitis C-Infektion sich über einen Zeitraum von Monaten spontan lösen, wird der Rest chronisch und in vielen, wenn nicht allen solchen Fällen von chronischer aktiver Hepatitis ergibt sich die Möglichkeit einer Zirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms. Die Struktur des Hepatitis C-Virusgenoms wurde aufgeklärt und das Virus als einstrangiges RNA-Virus mit Ähnlichkeiten zu Flaviviren charakterisiert.
Das Heptatitis B-Virus (HBV) ist ein kleines DNA-haltiges Virus, das Menschen infiziert. Er ist ein Mitglied der Gruppe von nah verwandten Viren, die als die Hepadnaviren bekannt sind, wobei jedes Mitglied selektiv entweder Säuger- oder Vogelwirte infiziert, wie das Waldmurmeltier und die Ente. Neuere Einsichten in den Mechanismus der Replikation des Hepadnavirusgenoms zeigen die Bedeutung der umgekehrten Transkription eines RNA-Zwischenprodukts, was nahelegt, dass die Reverse-Transkriptase ein logisches chemotherapeutisches Ziel ist. HBV ist ein viraler Krankheitserreger mit weltweiter Hauptbedeutung. Das Virus ist etiologisch mit dem primären hepatozellulären Karzinom verbunden und es wird angenommen, dass es 80% des weltweiten Leberkrebses verursacht. Klinische Wirkungen der Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerzen, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie bis zu abdominalen Schmerzen. Die Replikation des Virus wird üblicherweise durch die Immunantwort gesteuert, mit einem Verlauf der Genesung über Wochen oder Monate beim Menschen, aber eine Infektion kann schwerer sein, wobei sie zu einer bleibenden chronischen Lebererkrankung, wie vorstehend dargestellt, führt.
Das U.S.-Patent Nr. 4,916,224 offenbart 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydro-carbocyclische Nucleoside und ihre Verwendung bei der Behandlung von HIV. Das U.S.-Patent Nr. 5,049,671 offenbart 6-substituierte Purin-carbocyclische Nucleoside und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei der Behandlung von HIV- und HBV-Infektionen. Das europäische Patent Nr. EP-A2-0 349 242 offenbart 6-substituierte Purincarbocyclische Nucleoside und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei der Behandlung und Prophylaxe von HIV- und HBV-Infektionen. WO 96/29336 offenbart maskierte Monophosphat-Nucleosidanaloge zur Behandlung von HIV.
Es wurde jetzt festgestellt, dass bestimmte Phosphoramidate von 6-modifizierten Analogen von (1S,cis)-4-(2-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol zur Behandlung von Virusinfektionen geeignet sind, insbesondere Hepatitis B und Hepatitis C und retrovirale Infektionen, insbesondere HIV. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakokinetische Eigenschaften auf, die sie als therapeutische Mittel vorteilhaft machen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
wobei:
R¹ ein Wasserstoffatom; C_6-14-Arylrest; oder Heteroarylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Hydroxygruppe, einem Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert ist, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaxyl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R² und R³ unabängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl-; C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-8-Alkylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, einem Rest -SH, einem Thioalkylrest, Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arykest ausgewählt sind; oder R² und R³ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können;
R⁴ ein Rest -OR⁸, -NR⁸R⁹ oder -SR⁸ ist, wobei R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, einem Rest -SH, einem Thioalkylrest, Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R⁵ ein Wasserstoffatom; ein C_1-8-Alkylrest; oder ein C_6-14-Arylrest ist; oder R² und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können; oder R³ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können;
X ein C_1-6-Alkoxyrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-8-Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkyloxyrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; C_3-8-Cycloalkylthio-; C_1-8-Alkylthio-; Arylthio- oder Aralkylthiorest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, substituiert ist; oder X ein heterocyclischer Rest ist, welcher ein Sauerstoffatom oder ein oder zwei Stickstoffatome und 3 bis 7 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls mit Doppelbindungen im Ring, enthält, gegebenenfalls ein Schwefel- und/oder ein Sauerstoffheteroatom enthält und gegebenenfalls am Ring mit einem oder mehreren C_1-8-Alkylresten, Hydroxygruppen oder Halogenatomen, C_3-6-Cycloalkylthio-, Aralkylthioresten, wobei der Arylrest mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, substituiert ist; oder X eine Imidazolylthiogruppe bedeutet, wobei die Imidazolyleinheit mit einem C_1-8-Alkylrest substituiert sein kann und/oder mit einer Nitrogruppe C-substituiert sein kann; oder X eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einem C_1-8-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1-8-alkyl- und/oder C_3-6-Cycloalkyl-, C_6-14-Aryl-, Aralkylrest, wobei der C_6-14-Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Allcylrest, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Allylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxyrest, substituiert sein kann, mono- oder disubstituiert ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; mit der Maßgabe, dass X keine mit einer Cyclopropylgruppe monosubstituierte Aminogruppe sein kann. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Virusinfektionen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung kennzeichnet Verbindungen der Formel (I)
wobei:
R¹ ein Wasserstoffatom; C_6-14-Arylrest; oder Heteroarylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Hydroxygruppe, einem Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert ist, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R² und R³ unabängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-8-Alkylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, einem Rest -SH, einem Thioalkylrest, Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; oder R² und R³ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können;
R⁴ ein Rest -OR⁸, NR⁸R⁹ oder -SR⁸ ist, wobei R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, einem Rest -SH, einem Thioalkylrest, Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R⁵ ein Wasserstoffatom; ein C_1-8-Alkyl- oder C_6-14-Arylrest ist; oder R² und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können; oder R³ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können;
X ein C_1-6-Alkoxyrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-8-Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkyloxyrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; C_3-8-Cycloalkylthio-; C_1-8-Alkylthio-; Arylthio- oder Aralkylthiorest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, substituiert ist; oder X ein heterocyclischer Rest ist, welcher ein Sauerstoffatom oder ein oder zwei Stickstoffatome und 3 bis 7 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls mit Doppelbindungen im Ring, enthält, gegebenenfalls ein Schwefel- und/oder ein Sauerstoffheteroatom enthält und gegebenenfalls am Ring mit einem oder mehreren C_1-8-Alkylresten, Hydroxygruppen oder Halogenatomen, C_3-8-Cycloalkylthio-, Aralkylthioresten, wobei der Arylrest mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, substituiert ist; oder X eine Imidazolylthiogruppe bedeutet, wobei die Imidazolyleinheit mit einem C_1-8-Alkylrest substituiert sein kann und/oder mit einer Nitrogruppe C-substituiert sein kann; oder X eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einemC_1-8-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1-8-alkyl- und/oder C_3-6-Cycloalkyl-, C_6-14-Aryl-, Aralkylrest, wobei der C_6-14-Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Allylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxyrest, substituiert sein kann, mono- oder disubstituiert ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; mit der Maßgabe, dass X keine mit einer Cyclopropylgruppe monosubstituierte Aminogruppe sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Diastereomere ein, die sich in der absoluten Konfiguration am Phosphoratom unterscheiden. Diastereomere können als einzelnes Isomer oder als Gemische von Diastereomeren vorhanden sein.
Wenn R² und R³ verschieden sind, ist die L-Konfiguration von natürlich vorkommenden Aminosäuren bevorzugt.
Der Begriff "Alkylrest" bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen, oder, wenn keine Zahl festgelegt ist, vorzugsweise 1 bis etwa 10, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele der Alkylreste schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isoamyl-, n-Hexylgruppen und dgl. ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "Arylrest" bezieht sich auf einen carbocyclischen aromatischen Rest (wie Phenyl- und Naphthylgruppen), der die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6–14 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 6–10 Kohlenstoffatome, enthält, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest (zum Beispiel einer Methoxygruppe), einer Nitrogruppe, einem Halogenatom (zum Beispiel einem Chloratom), einer Amino-, Carboxylat- und Hydroxygruppe. Beispiele der Arylreste schließen Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Indanyl-, Azulenyl-, Fluorenyl-, Anthracenylgruppen und dgl. ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "Alkenylrest" allein oder in Kombination mit einem anderen Begriff bezieht sich auf einen lineren oder verzweigten mono- oder polyungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen, oder, wenn keine Zahl angegeben ist, vorzugsweise 2–10 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 2–6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele der Alkenylreste schließen Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Hexadienylgruppen und dgl. ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "Alkoxyrest" bezieht sich auf einen Alkyletherrest, wobei der Begriff "Alkylrest" vorstehend definiert ist. Beispiele geeigneter Alkyletherreste schließen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxygruppen und dgl. ein, sind aber nicht darauf beschränkt, wobei eine Methoxygruppe bevorzugt ist.
Der Begriff "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf einen Rest eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms.
Der Begriff "Heterocyclus" allein oder in Kombination mit einem anderen Begriff bezieht sich auf einen stabilen 3–7 gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring oder 8–11 gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der gegebenenfalls benzokondensiert sein kann, wenn er monocyclisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Wie hier verwendet schließen die Begriffe "Stickstoff- und Schwefelheteroatome" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffatoms ein. Ein Heterocyclenrest kann an jedem endocyclischen Kohlenstoffatom oder Heteroatom gebunden sein, das die Bildung einer stabilen Struktur ergibt. Bevorzugte Heterocyclen schließen 5–7 gliedrige monocyclische Heterocyclen und 8–10 gliedrige bicyclische Heterocyclen ein. Beispiele solcher Reste schließen Imidazolyl-, Imidazolinoyl-, Imidazolidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Indazolinolyl-, Perhydropyridazyl-, Pyridazyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Chinoxolyl-, Piperidinyl-, Pyranyl-, Pyrazolinyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Carbolinyl-, Tetrazolyl-, Thiazolidinyl-, Benzofuranoyl-, Thiamorpholinylsulfon-, Oxazolyl-, Benzoxazolyl-, Oxopiperidinyl-, Oxopyrrolidinyl-, Oxoazepinyl-, Azepinyl-, Isoxozolyl-, Isothiazolyl-, Furazanyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Dioxolyl-, Dioxinyl-, Oxathiolyl-, Benzodioxolyl-, Dithiolyl-, Thiophenyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Sulfolanyl-, Dioxanyl-, Dioxolanyl-, Tetrahydrofurodihydrofuranyl-, Tetrahydropyranodihydrofuranyl-, Dihydropyranyl-, Tetrahydrofurofuranyl-, und Tetrahydropyranofuranylgruppen ein.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Derivat", wie hier verwendet, bedeutet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester, Salz eines Esters oder anderes Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, die nach Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen inhibitorisch wirksamen Metaboliten oder Rest davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivate und Prodrugs sind jene, die die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen, wenn solche Verbindungen an einen Säuger verabreicht werden (z. B. in dem man eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut absorbieren läßt) oder die die Abgabe der Stammverbindung an einen biologischen Raum (z. B. das Gehirn oder Lymphsystem) relativ zur Stammart erhöht.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate können nachstehend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet werden.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung kennzeichnet eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein C_6-14-Arylrest ist; R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1-8-Alkylrest; R⁴ -OR⁸ ist, wobei R⁸ ausgewählt ist aus einem C_1-8-Alkyl- oder Aralkylrest; R⁵ ein Wasserstoffatom ist und X einen C_1-6-Alkoxy- oder C_1-6-Alkylthiorest darstellt; oder X einen heterocyclischen Rest bedeutet, der ein Stickstoffatom und 3–7 Kohlenstoffatome enthält; oder X eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einem C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1-6-alkyl- und/oder C_3-6-Cycloalkyl-, C_6-14-Aryl-, Aralkylrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-6-Alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxyresten, substituiert sein kann, mono- oder disubstituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; mit der Maßgabe, dass X keine mit einer Cyclopropylgruppe monosubstituierte Aminogruppe sein kann.
Ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung kennzeichnet Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(1-azetidinyl)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-(2-Amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-(2-Amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(allylthio)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-α,α-dimethylglycinyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]phosphoramidat;
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-phenylalaninyl)]phosphoramidat;
und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salze eines basischen oder sauren Teils des Moleküls ein. Salze einer basischen Einheit werden durch organische Carbonsäuren, wie Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäuren, organische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäuren, und anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfaminsäuren, gebildet. Salze einer sauren Einheit werden durch eine geeignete Base, wie ein Alkalimetall (zum Beispiel Natrium), ein Erdalkalimetall (zum Beispiel Magnesium, Calcium), Ammonium und Ammoniumsalze, gebildet.
Zur therapeutischen Verwendung sind die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen physiologisch verträglich, d. h. sie sind Salze, die von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleitet sind. Jedoch können Salze von Säuren, die nicht physiologisch verträglich sind, ebenfalls Verwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer physiologisch verträglichen Verbindung. Alle Salze, ob von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleitet oder nicht, liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Modifikationen der in Biochem. Biophys. Res. Commun. 225: 363–369, 1996 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung ein, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei R¹–R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung kann in Pyridin, Pyridin-Tetrahydrofuran oder Acetonitril in Gegenwart von tert-Butylmagnesiumchlorid (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 225: 363–369 (1996)) durchgeführt werden. Die Phosphochloridat-Zwischenprodukte können gemäß WO 96/29336 hergestellt werden.
Die Trennung der Isomere kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Hochdruck-Flüssigchromatographie mit chiralen Säulen, insbesondere unter Verwendung von flüssigem Kohlendioxid als mobile Phase, oder durch Kristallisation der Salze mit chiralen Säuren oder Basen erreicht werden.
Die Phosphatisomere können durch superkritische Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chiralpak^® AS-Säule, 25% Methanol in Kohlendioxid als Eluent, Fließgeschwindigkeit 2 ml/min, Temperatur 40°C und Druck 206,8 10⁵ Pa (3000 psi) getrennt werden.
Ein Gesichtspunkt der Erfindung kennzeichnet die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere zur Behandlung von retroviralen Infektionen, insbesondere HIV- und Heptatitis-B-Virus- und Hepatitis-C-Virus-Infektionen.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung kennzeichnet die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, insbesondere zur Behandlung von retroviralen Infektionen, insbesondere HIV- und Hepatitis B-Virus- und Hepatitis C-Virus-Infektionen.
Beispiele der retroviralen Infektionen schließen menschliche retrovirale Infektionen, wie menschliches Immundefizienzvirus (HIV), HIV-1, HIV-2 und menschliches T-Zellen lymphotropes Virus (HTLV), zum Beispiel HTLV-I oder HTLV-II-Infektionen, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von AIDS und verwandten klinischen Erkrankungen, wie mit AIDS-verbundener Komplex (ARC), fortschreitende generalisierte Lymphadenopathie (PGL), mit AIDS verbundene neurologische Erkrankungen, wie multiple Sklerose oder tropische Paraparese, anti-HIV-Antikörper positive und HIV-positive Erkrankungen und thrombozytopenische Purpura, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von asymptomatischen Infektionen oder Erkrankungen beim Menschen geeignet, die durch menschliche Retroviren verursacht werden oder damit verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können stabil gegenüber durch Säure vermittelte hydrolytische Zersetzung und somit vorteilhaft als therapeutische Mittel zur oralen Verabreichung sein, da die Verbindungen wahrscheinlich der sauren Umgebung des Magens widerstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Behandlung der vorstehenden Infektionen oder Erkrankungen verwendet werden. Andere therapeutische Mittel können Mittel einschließen, die zur Behandlung der Virusinfektionen oder damit verbundenen Erkrankungen wirksam sind, wie Inhibitoren der reversen Transkriptase, zum Beispiel Zidovudin und Abacavir; (1α,2β,3α)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; Oxetanocin-G [3,4-Bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin); acyclische Nucleoside (z. B. Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Peniciclovir); acyclische Nucleasidphosphonate (z. B. (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC) oder PMEA oder PMPA; Ribonucleotid-Reduktase-Inhibitoren, wie Hydroxyharnstoff, 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon; andere 2',3'-Dideoxynucleoside, wie 2',3'-Dideoxycytidin, 2',3'-Dideoxyadenosin, 2',3'-Dideoxyinosin, 3'-Deoxy-2',3'-didehydrothymidin (d4T); Proteaseinhibitoren, wie Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Tipranavir; Oxathiolannucleosid-Analoge, wie Lamivudin, cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-dideoxy-3'-fluoruridin, Ribavirin, 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G); tat-Inhibitoren, wie 7-Chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(H)-on (Ro5-3335), 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); Interferone, wie α-Interferon; Nierenausscheidungs-Inhibitoren, wie Probenecid; Nucleosid-Transportinhibitoren, wie Dipyridamol; Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure, sowie Immunmodulatoren, wie Interleukin II oder Thymosin, Granulozyten-Phagozytenkolonie-stimulierende Faktoren, Erythropoetin, lösliche CD₄ und genetisch manipulierte Derivate davon; oder nicht-Nucleosid-Inhibitoren der reversen Transcriptase (NNRTIs), wie Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid (α-APA), Delavuridin (BHAP), Atevirdin, Efavirenz und DPC 961/963 und Phosphonoameisensäure und 1,4-Dhhydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one NNRTI, wie (-)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 oder DMP-266) und Chinoxalin NNRTI, wie Isopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1(2H)chinoxalincarboxylat (HBY1293). Die Komponentenverbindungen in einer solchen Kombinationstherapie können gleichzeitig in entweder getrennten oder kombinierten Formulierungen oder zu unterschiedlichen Zeiten zum Beispiel hintereinander verabreicht werden, so dass eine kombinierte Wirkung erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die hier auch als Wirkstoff bezeichnet werden, können zur Therapie auf jeden geeigneten Weg, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich bukkal und subligual), vaginal und parenteral (einschließlich subcutan, intramuskulär, intravenös und intradermal), verabreicht werden. Es ist zu erkennen, dass der bevorzugte Weg mit der Erkrankung und dem Alter des Empfängers, der Art der Infektion und dem gewählten Wirkstoff variiert.
Die erforderlichen Mengen des Wirkstoffs hängen von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der Art des Empfängers und liegen letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Im Allgemeinen jedoch liegt für jede dieser Verwendungen und Indikationen eine geeignete effektive Dosis einer Verbindung der Formel (I) im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag; vorteilhafterweise im Bereich von 1 bis 70 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag.
Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise als eine, zwei, drei oder vier oder mehrere Unterdosen in geeigneten Intervallen über den gesamten Tag verabreicht. Diese Unterdosen können in Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, die zum Beispiel etwa 0,5 bis 2000 mg, vorzugsweise etwa 5, 25, 50, 150, 200 oder 250 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosierungsform enthalten.
Während möglich ist, dass der Wirkstoff allein verabreicht wird, ist bevorzugt, ihn als pharmazeutische Zusammensetzung zu präsentieren. Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung kennzeichnet Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfassen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen mindestens einen Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern davon und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln. Jeder Träger muss "verträglich" im Sinn von verträglich mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung und nicht nachteilig gegenüber dem Empfänger sein. Die Zusammensetzungen schließen jene ein, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subcutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabreichung geeignet sind.
Die Zusammensetzungen können bequemerweise in Einheitsdosierungsform präsentiert werden, die mit einem der auf dem Fachgebiet der Pharmazie allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens des Wirkstoffs mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile einschließt. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und enges Inverbindungbringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Träger oder beidem und dann falls erforderlich Formen des Produkts hergestellt.
Die für orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Kachets, Sachets von Granulaten oder Tabletten (wie eine schluckbare, dispergierbare oder kaubare Tablette), die jeweils eine festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion präsentiert werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste präsentiert werden.
Eine Tablette kann durch Kompressieren oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen hergestellt werden. Kompressierte Tabletten können durch Kompressieren des Wirkstoffs in einer geeigneten Vorrichtung in einer freifließenden Form, wie einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, grenzflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder gekerbt werden. Jede kann so formuliert werden, dass eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitgestellt wird. Tabletten können enterisch beschichtet werden.
Die für topische Verabreichung im Mund geeigneten Zusammensetzungen schließen Lutschpastillen, die den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmacksstoff umfassen, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Traganth; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharin und Gummi arabicum umfassen; und Mundwaschflüssigkeiten ein, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Die für rektale Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können als Suppositorium mit einem geeigneten Grundstoff, wie Kakaobutter oder einem Salicylat, präsentiert werden.
Die für vaginale Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen präsentiert werden, die zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, die auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
Die für parenterale Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen schließen eine wässrige und nicht wässrige isotonische sterile Injektionslösung ein, die Antioxidationsmittel, Puffer, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe enthalten kann, die die Formulierung zu wässrigen und nicht wässrigen Suspensionen machen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Zusammensetzungen können in Einheitsdosis oder verschlossenen Behältern mit mehreren Dosierungen, zum Beispiel Ampullen und Fläschchen, präsentiert und im gefriergetrockneten (lypophylisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, unmittelbar vor Verwendung erfordert. Extemporierte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann auch in einer Zusammensetzung präsentiert werden, die Teilchen des Wirkstoffs mit Mikrometer- oder Nanometergröße umfasst.
Bevorzugte Einheitsdosierungszusammensetzungen sind jene, die eine tägliche Dosis oder Einheit einer täglichen Unterdosis (wie vorstehend aufgeführt) oder einen geeigneten Teil davon des Wirkstoffs umfassen. Es sollte klar sein, dass zusätzlich zu den Bestandteilen, die vorstehend besonders aufgeführt werden, die erfindungsgemäße Zusammensetzung andere auf dem Fachgebiet übliche Mittel in Bezug auf den betreffenden Formulierungstyp umfassen kann; zum Beispiel kann jene; die für orale Verabreichung geeignet ist, Aromen oder den Geschmack maskierende Mittel einschließen.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft Kits, die bei der Behandlung von Patienten zu verwenden sind, die unter Virusinfektionen leiden. Diese Kits schließen eine oder mehrere orale Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) ein und können ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel einschließen. Zur Veranschaulichung kann ein erfindungsgemäßes Kit ein oder mehrere Tabletten, Kapseln, Kapseltabletten, Gelkapseln oder flüssige Formulierungen einschließen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen oder mehrere Tabletten, Kapseln, Kapseltabletten, Gelkapseln oder flüssige Formulierungen enthalten, die eine Verbindung der Formel (I) in Dosierungmengen in den vorstehend beschriebenen Bereichen einschließen. Die Kits können als Einlage eine gedruckte Dosierungsinformation zur Coverabreichung der Mittel enthalten.
Die folgenden Beispiele sind nur zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung des Bereichs der Erfindung auf irgendeine Weise gedacht.
Beispiel 1
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(1-azetidinyl)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(1-azetidinyl)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol
Eine Lösung von (1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (300 mg, 1,13 mmol) und Azetidin (1,00 g, 17,5 mmol) in Methanol (10 ml) wurde in einer verschlossenen Parr-Bombe 18 h auf 60°C gehalten. Zur gekühlten Lösung wurde 1 n Natriumhydroxid (1,13 ml) gegeben. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Eine Elution mit 6% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs nach Verreiben mit Acetonitril (280 mg, 87%); Schmp. 187–189°C; [α]_D ²⁰ –31,9 (c 0,25, Methanol); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,86 (m, 3H), 5,37 (m, 1H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,55 (m, 1H).
Anal. Ber. für C₁₄H₁₈N₆O: C, 58,73; H, 6,34; N, 29,35.
Gefunden: C, 58,74; H, 6,35; N, 29,43
(b) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(1-azetidinyl)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Nucleoside wurden durch Eindampfen von Portionen trockenem Pyridin getrocknet. Zu einer gerührten Lösung von trockenem (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(1-azetidinyl)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (600 mg, 2,1 mmol) in trockenem Pyridin (5 ml)-Tetrahydrofuran (5 ml) unter Stickstoff wurde 1 mol/l tert-Butylmagnesiumchlorid (3,2 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von Phenyl(methoxy-L-alaninyl)phosphorchloridat (hergestellt wie von C. McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048–1052 beschrieben) (4,2 ml, 4,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert. Dieser Sirup wurde in Dichlormethan (60 ml) gelöst und die organische Phase mit Wasser (2 × 30 ml), dann Salzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Schaum konzentriert. Dieser Schaum wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol in Chloroform eluiert, wobei nach Entfernen der flüchtigen Substanzen 850 mg (77%) eines weißen festen Schaums erhalten wurden;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,58 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,05 (m, 5H), 5,4 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 3,95–4,10 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (m, 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,786, 3,439.
Anal. Ber. für C₂₄H₃₀N₇O₅P·0.89H₂O: C, 53,03; H, 5,89; N, 18,04;
Gefunden: C, 53,03; H, 5,80; N, 17,94.
Beispiel 2
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phoshoramidat
(a) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol
Eine Lösung von (1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (4,00 g, 15 mmol) und N-Cyclopropyl-N-methylamin (J. Med. Chem., 1994, 37: 3482–3491) (10,7 g, 37,7 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Zur gekühlten Lösung wurde 1 n Natriumhydroxid (15 ml) gegeben. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Eine Elution mit 5% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung in Form eines weißen festen Schaums nach Konzentrieren einer Ethanollösung (4,30 g, 95%); [α]_D ²⁰ –49,2 (c 0,23, Methanol); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,63 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,81 (br s, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,78 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Anal. Ber. für C₁₅N₂₀N₆O·0,25C₂N₅OH·0,59H₂O: C, 57,73; H, 7,09; N, 26,06.
Gefunden: C, 57,73; H, 6,99; N, 26,04.
(b) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 1,20 g, 3,70 mmol) hergestellt und in Form eines weißen festen Schaums (1,30 g, 65%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 5% Methanol-Chloroform isoliert; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,61 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 5,8–6,1 (m, 5H), 5,45 (m, 1H), 3,95–4,10 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (m, 3H), 0,83 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,766, 3424.
Anal. Ber. für c₂₅H₃₂N₇O₅P·0,14CH₃CN·0,09H₂O: C, 55,32; H, 5,99; N, 18,22.
Gefunden: C, 55,31; H, 6,01; N, 18,22.
Beispiel 3
(1S,cis)-4-(2-Amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-(2-Amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
Zu einer Lösung von (1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (4,00 g, 15 mmol) in trockenem n-Butanol (50 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 723 mg, 18 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h auf 55°C gehalten. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Eine Elution mit 5% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers nach Verfestigen aus Methanol-Acetonitril (3,70 g, 81%); [α]_D ²⁰ –77,5 (c 0,24, Methnol); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,75 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Anal. Ber. für C₁₅H₂₁N₅O₂·0,05CH₃CN·0,47H₂O: C, 57,78; H, 7,09; N, 22,54.
Gefunden: C, 57,77; H, 6,99; N, 22,53.
(b) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-clopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-(2-Amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 1,00 g, 3,30 mmol) hergestellt und in Form eines weißen Schaums (1,30 g, 75%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 5% Methanol-Chloroform isoliert; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,73 und 7,72 (beide s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 6,05 (m, 3H), 5,46 (m, 1H), 4,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,95–4,15 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆): 3,801, 3,459.
Anal. Ber. für C₂₅H₃₃N₆O₆P·0.06CH₃CN·0.02H₂O: C, 55,12; H, 6,12; N, 15,51.
Gefunden: C, 55,12; H, 6,12; N, 15,51.
Beispiel 4
(1S,cis)-4-(2-Amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-(2-Amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
Zu einer Lösung von (1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (4,00 g, 15 mmol) in trockenem Methanol (60 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 1,2 g, 30 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt (Eisbad) während 1 n Salzsäure (15 ml) zugegeben wurde. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Eine Elution mit 5% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung in Form eines weißen festen Schaums nach Verdampfen einer Ethanollösung (3,80 g, 97%); [α]_d ²⁰ –102,5 (c 0,57, Methanol);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,77 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Anal. Ber. für C₁₂H₁₅N₅O₂·0,29C₂H₅OH·0,21H₂O: C, 54,27; H, 6,21; N, 25,15.
Gefunden: C, 54,25; H, 6,26; N, 25,16.
(b) (1S,cis)-4-(2-Amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl]phosphoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-(2-Amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 1,00 g, 3,80 mmol) hergestellt und in Form eines weißen festen Schaums (1,30 g, 68%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 3% Methanol-Chloroform isoliert; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,74 und 7,73 (beide s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,40 (br s, 2H), 5,95–6,05 (m, 6H), 5,46 (m, 1H), 3,9–4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,2 (m, 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,786, 3,439.
Anal. Ber. für C₂₂H₂₇N₆O₆P·0,21H₂O: C, 52,20; H, 5,46; N; 16,60.
Gefunden: C, 52,20; H, 5,50; N, 16,52.
Beispiel 5
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol
Eine Lösung von (1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent Nr. 5,917,041, Juni 1999) (1,00 g, 3,77 mmol) und Propylamin (3,1 ml, 38 mmol) in Ethanol (16 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Zu gekühlten Lösung wurde 5 n Natriumhydroxid (0,76 ml) gegeben. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Eine Elution mit 5% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers nach Verfestigen aus Methanol-Acetonitril (1,00 g, 92%); [α]_D ²⁰ –57,1 (c 0,30, Methanol); Schmp. 146–148°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 (s, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,38 (m, 1H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Anal. Ber. für C₁₄N₂₀N₆O: C: 58,31; H, 6,99; N, 29,15.
Gefunden: C, 58,21; H, 7,05; N, 29,16.
(b) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(propylamino)9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 1,00 g, 3,50 mmol) hergestellt und in Form eines weißen festen Schaums (1,20 g, 64%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 5% Methanol-Chloroform isoliert. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,57 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 6,05 (m, 3H), 5,79 (br s, 2H), 5,41 (m, 1H), 3,95–4,15 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,65 (m, 1H, m), 1,6 (m, 3H), 1,2 (m, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,781, 3,455.
Anal. Ber. für C₂₄H₃₂N₇O₅P·0,58H₂O: C, 53,38; H, 6,19; N, 18,16.
Gefunden: C, 53,38; H, 6,04; N, 18,04.
Beispiel 6
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol
Eine Lösung von (1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (1,00 g, 3,77 mmol) und Isopropylamin (3,2 ml, 38 mmol) in Ethanol (16 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Zu gekühlten Lösung wurde 5 n Natriumhydroxid (0,76 ml) gegeben. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Elution mit 5% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung als weißes Pulver nach Verfestigen aus Essigsäureethylester-Hexan (1,00 g, 85%); [α]_D ²⁰ –50,6 (c 0,37, Methanol); Schmp. 87–90°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,10 (m, 4H), 5,85 (m, 1H), 5,77 (br s, 2H), 5,38 (m, 1H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Anal. Ber. für C₁₄H₂₀N₆O 0.0.07EtOAc 0,19H₂O: C, 57,57; H, 7,08; N, 28,21.
Gefunden: C, 57,62; H, 7,08; N, 28,22.
(b) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 1,00 g, 3,10 mmol) hergestellt und als weißer fester Schaum (1,00 g, 61%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 5% Methanol-Chloroform isoliert; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,57 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,05 (m, 3H), 5,79 (br s, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,95–4,10 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (m, 9H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,771, 3,444.
Anal. Ber. für C₂₄H₃₂N₇O₅P 0,38H₂O: C: 53,74; H, 6,16; N,18,28.
Gefunden: C, 53,74; H, 6,17; N, 18,16.
Beispiel 7
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(allylthio)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-(2-Amino-1,6-dihydro-6-thioxo-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
(1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (481 mg, 1,81 mmol) und Thioharnstoff (151 mg, 1,99 mmol) wurden in n-Propanol (6 ml) 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt (Eisbad) und der Niederschlag nach Neutralisation mit 1 n Natriumhydroxid abgetrennt. Umkristallisation aus Ethanol-Wasser ergab die Titelverbindung als grauweißes Pulver (300 mg, 63%); Schmp. > 250°C; [α]_D ²⁰ –29,1 (c 0,24, Methanol).
Anal. Ber. für C₁₁H₁₃N₅OS: C, 50,18; H, 4,98; N, 26,60; S, 12,18.
Gefunden: C, 50,20; H, 5,00; N, 26,54; S, 12,22.,
(b) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(allylthio)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol
Allylchlorid (0,43 ml) wurde zu einer Lösung von (1S,cis)-4-(2-Amino-1,6-dihydro-6-thioxo-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 210 mg, 0,80 mmol) in Dioxan (2 ml) und 1 n Natriumhydroxid (0,80 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das Rohprodukt in Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO₄), die flüchtigen Substanzen abgedampft und das restliche Gummi über Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung eluierte mit 5% Methanol-Chloroform in Form eines grauweißen festen Schaums (212 mg, 88%) nach Eindampfen einer Essigsäureethylesterlösung; [α]_D ²⁰ –53,5 (c 0,245, Methanol).
Anal. Ber. für C₁₄H₁₇N₅OS 0,15EtOAc 0,25H₂O: C, 54,61; H, 5,87; N, 21,81; S, 9,99.
Gefunden: C, 54,52; H, 5,92; N, 21,89; S, 9,93.
(c) (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(allylthio)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl]phoshoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(allylthio)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Teil b dieses Beispiels, 700 mg, 2,30 mmol) hergestellt und als weißer Feststoff (1,10 g, 88%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 3% Methanol-Chloroform und Eindampfen der Ethanollösung isoliert; MS (ES⁺) 545 (M + 1); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) δ 3,816, 3,464.
Anal. Ber. für C₂₄H₂₉N₆O₅PS 0,38EtOH 0,45H₂O: C: 52,16; H, 5,69; N, 14,74.
Gefunden: C, 52,16; H, 5,59; N, 14,74.
Beispiel 8
(1S,cis)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
(a) (1S,cis)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
(1S,cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-metlanol (U.S.-Patent 5,917,041, Juni 1999) (274 mg, 1,00 mmol) und Ammoniak (I, 40 ml) wurden in einer verschlossenen Parr-Bombe 3 Tage bei 60°C gerührt. Nach Verdünnen mit Methanol mit –78°C (40 ml) ließ man den Ammoniak abdampfen und 1 n Natriumhydroxid (1,00 ml) wurde zugegeben. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft und der restliche Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Elution mit 15% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (208 mg, 85%) nach Aufschlämmen in Acetonitril; Schmp. 174–176°C; [α]_D ²⁰ –75,7 (c 0,25, Methanol).
Anal. Ber. für C₁₁H₁₄N₆O: C, 53,65; H, 5,73; N, 34,13.
Gefunden: C, 53,54; H, 5,73; N, 34,20.
(b) (1S,cis)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1, Teil b aus (1S,cis)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a dieses Beispiels, 1,00 g, 4,06 mmol) hergestellt und in Form eines weißen festen Schaums (730 mg, 37%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 7,5% Methanol-Chloroform isoliert; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 und 7,58 (beide s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,73 (br s, 2H), 5,9–6,1 (m, 3H), 5,83 (br s, 2H), 5,41 (m, 1H), 3,95–4,10 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,21 (m, 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,796, 3,464.
Anal. Ber. für C₂₁N₂₆N₇O₅P 0,06CH₃CN 0,44H₂O: C: 50,95; H, 5,48; N, 19,86.
Gefunden: C, 50,95; H, 5,41; N, 19,86.
Beispiel 9
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-α,α-dimethylglycinyl)]phosphoramidat
Mit dem Verfahren von Teil b von Beispiel 1 wurde (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-cyclopenten-1-methanol (Teil a von Beispiel 2, 200 mg, 0,67 mmol) mit Phenyl(methoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphorchloridat (1,7 ml einer 1 mol/l Lösung in Tetrahydrofuran, 1,7 mmol; hergestellt wie von C. McGuigan et al. Antiviral Research 1997, 35: 195–204 beschrieben) behandelt. Die Titelverbindung wurde als schwachgelber fester Schaum (290 mg, 78%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 3% Methanol-Chloroform isoliert;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,62, 7,61 (beide s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,83 (m, 3H), 5,44 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (m, 6H), 0,79 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 2,423, 2,388.
Anal. Ber. für C₂₆H₃₄N₇O₅P 0,02CH₃CN 0,12H₂O: C, 56,00; H, 6,19; N, 17,60.
Gefunden: C, 56,00; H, 6,26; N, 17,60.
Beispiel 10
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]phosphoramidat
Mit dem Verfahren von Teil b von Beispiel 1 wurde (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a von Beispiel 2, 200 mg, 0,67 mmol) mit Phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)phosphorchloridat (1,7 ml einer 1 mol/l Lösung in Tetrahydrofuran, 1,7 mmol; hergestellt wie von C. McGuigan et al. Antiviral Research 1997, 35: 195–204 beschrieben) behandelt. Die Titelverbindung wurde in Form eines schwachgelben festen Schaums (160 mg, 39%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 3% Methanol-Chloroform isoliert;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (s, 1H), 7,33 (m, 7H), 7,18 (m, 3H), 5,8–6,1 (m, 5H), 5,44 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,8–4,05 (m, 3H), 3,24 (s und m, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,42 (m, 3H), 0,79 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 4,047, 3,610.
Anal. Ber. für C₃₁N₃₆N₇O₅P 0,15CH₃CN 0,47H₂O: C, 59,46; H, 5,96; N, 15,84.
Gefunden: C, 59,45; H, 5,95; N, 15,84.
Beispiel 11
(1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-phenylalaninyl)]phosphoramidat
Mit dem Verfahren von Teil b von, Beispiel 1 wurde (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Teil a von Beispiel 2, 200 mg, 0,67 mmol) mit Phenyl(methoxy-L-phenylalaninyl)phosphorchloridat (1,7 ml einer 1 mol/l Lösung in Tetrahydrofuran, 1,7 mmol; hergestellt wie von C. McGuigan et al. Antiviral Research 1997, 35: 195–204 beschrieben) behandelt. Die Titelverbindung wurde in Form eines schwachgelben festen Schaums (170 mg, 41%) nach Elution aus einer Kieselgelsäule mit 3% Methanol-Chloroform isoliert;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,58 und 7,56 (beide s, 1H), 6,95–7,3 (m, 10H), 5,8–6,2 (m, 5H), 5,405 (m, 1H), 3,7–4,0 (m, 2H), 3,53 (s und m, 4H), 3,25 (s und m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,45–2,8 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 0,79 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 4,047, 3,610.
Anal. Ber. für C₃₁H₃₆N₇O₅P 0,25CH₃CN 0,40H₂O: C, 59,57; H, 5,96; N, 15,99.
Gefunden: C, 59,57; H, 5,93; N, 15,99.
Beispiel 12
Anti-HIV-Wirksamkeit
Die Verbindungen wurden auf Anti-HIV-Wirksamkeit in MT₄-Zellen gemäß dem in Averett, D. R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263–276 beschriebenen Verfahren getestet. Die Wirksamkeit der Verbindungen gegen HIV lag im Bereich IC₅₀ 0,010 μmol/l–2,5 μmol/l.
Beispiel 13
Anti-Hepatitis B-Viruswirksamkeit
Die Verbindungen wurden auf Anti-Hepatitis B-Viruswirksamkeit gemäß dem von Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 37, Nr. 3, S. 441–447, 1993 beschriebenen Verfahren getestet. Die Anti-Hepatitis B-Wirksamkeit der Verbindungen lag im Bereich IC₅₀ 0,020 μmol/l–4,0 μmol/l.
Beispiel 14: Tablettenformulierung
Die folgenden Formulierungen A, B und C wurden durch Nassgranulieren der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Kompressieren, hergestellt. Formulierung A

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 210

Povidon B.P. 15

Natriumstärkeglycollat 20

Magnesiumstearat 5

500

Formulierung B

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 150

Avicel PH 101 60

Povidon B.P. 15

Natriumstärkeglycollat 20

Magnesiumstearat 5

500

Formulierung C

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 200

Stärke 50

Povidon 5

Magnesiumstearat 4

359
Die folgenden Formulierungen D und E werden durch direktes Zusammendrücken der gemischten Bestandteile hergestellt. Die Lactose in Formulierung E ist vom Typ des direkten Kompressierens (Dairy Crest-"Zeparox"). Formulierung D

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Vorgelatinisierte Stärke NF15 150

400

Formulierung E

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 150

Avicel 100

500
Formulierung F (Formulierung mit kontrollierter Freisetzung)
Die Formulierung wird durch Nassgranulieren der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Zusammendrücken, hergestellt.

mg/Tablette

Wirkstoff 500

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112

Lactose B.P. 53

Povidon B.P. 28

Magnesiumstearat 7

700
Die Arzneistofffreisetzung findet über einen Zeitraum von etwa 6–8 Stunden statt und ist nach 12 Stunden vollständig.
Beispiel 15: Kapselformulierungen
Formulierung A
Eine Kapselformulierung wird durch Mischen der Bestandteile von Formulierung D in vorstehendem Beispiel 6 und Füllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Die Formulierung B (nachstehend) wird auf ähnliche Weise hergestellt. Formulierung B

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 143

Natriumstärkeglycollat 25

Magnesiumstearat 2

420

Formulierung C

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Macrogel 4000 B.P. 350

600
Kapseln der Formulierung C werden durch Schmelzen von Macrogel 4000 B.P., Dispergieren des Wirkstoffs in der Schmelze und Füllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung D

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lecithin 100

Arachisöl 100

450
Kapseln der Formulierung D werden durch Dispergieren des Wirkstoffs in Lecithin und Arachisöl und Füllen der Dispersion in weiche, elastische Gelatinekapseln hergestellt. Formulierung E

mg/Kapsel

Wirkstoff 150,0

Vitamin E TPGS 400,0

Polyethylenglycol 400 NF 200,5

Propylenglycol USP 39,5
4 kg Vitamin E TPGS (erhalten von Eastman Chemical Co.) wurden auf 50°C erwärmt, bis sie verflüssigt waren. Zum verflüssigten Vitamin E TPGS wurden 2,005 kg Polyethylenglycol 400 (PEG400) (niedriger Aldehydgehalt, < 10 ppm, erhalten von Union Carbide oder Dow Chemical Co.), erwärmt auf 50°C, zugegeben und gemischt, bis eine homogene Lösung gebildet war. Die erhaltene Lösung wurde auf 65°C erwärmt. 1,5 kg Wirkstoff wurden in der verflüssigten Lösung von Vitamin E TPGS und PEG 400 gelöst 0,395 kg Propylenglycol wurden bei Raumtemperatur zugegeben und gemischt, bis eine homogene Lösung gebildet war. Die Lösung wurde auf 28–35°C abgekühlt. Die Lösung wurde dann entgast. Das Gemisch wurde vorzugsweise bei 28–35°C bei einem Füllgewicht äquivalent 150 mg von flüchtigen Substanzen freier Verbindung in längliche weiße trübe Weichgelatinekapseln Größe 12 unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung eingekapselt. Die Kapselschalen wurden bis zu einer konstanten Füllfeuchtigkeit von 3–6% Wasser und einer Schalenhärte von 7–10 Newton getrocknet und in einen geeigneten Behälter gegeben.
Formulierung F (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)
Die folgende Kapselformulierung mit kontrollierter Freisetzung wird durch Extrudieren der Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von Formen des Extrudats zu Kugeln und Trocknen hergestellt. Das getrocknete Granulat wird dann mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) beschichtet und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) Mikrokristalline Cellulose 125

(c) Lactose B.P. 125

(d) Ethylcellulose 13

513

Beispiel 16: Injizierbare Formulierung Formulierung A

mg

Wirkstoff 200

Salzsäurelösung 0,1 mol/l oder Natriumhydroxidlösung 0,1 mol/l q.s. auf pH-Wert 4,0 bis 7,0

Steriles Wasser q.s. auf 10 ml
Der Wirkstoff wird in dem größten Teil des Wassers (35–40°C) gelöst und der pH-Wert zwischen 4,0 und 7,0 mit Salzsäure oder Natriumhydroxid, wie geeignet, eingestellt. Die Charge wird dann mit Wasser auf das Volumen gebracht und durch ein steriles Mikroporenfilter in eine sterile bernsteinfarbene 10 ml-Glasampulle (Typ 1) filtriert und mit sterilem Stopfen und Versiegelungen verschlossen. Formulierung B

Wirkstoff 125 mg

Steriler pyrogenfreier Phosphatpuffer mit pH-Wert 7, q.s. auf 25 ml

Beispiel 17: Intramuskuläre Injektion

Wirkstoff 200 mg

Benzylalkohol 0,10 g

Glycofurol 75 1,45 g

Wasser zur Injektion q.s. auf 3,00 ml
Der Wirkstoff wird im Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann zugegeben und gelöst und Wasser auf 3 ml zugegeben. Das Gemisch wird dann durch ein steriles Mikroporenfilter filtriert und in sterilen bernsteinfarbenen Glasampullen mit 3 ml (Typ 1) versiegelt. Beispiel 18: Sirup

Wirkstoff 250 mg

Sorbitollösung 1,50 g

Glycerin 2,00 g

Natriumbenzoat 0,005 g

Geschmacksstoff, Pfirsich 17.42.3169 0,0125 ml

Gereinigtes Wasser q.s. auf 5,00 ml
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Glycerin und dem größten Teil des gereinigten Wassers gelöst. Eine wässrige Lösung von Natriumbenzoat wird dann zur Lösung gegeben, gefolgt von Zugabe der Sorbitallösung und schließlich des Geschmacksstoffs. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gründlich gemischt. Beispiel 19: Suppositorium

mg/Kapselsuppositorium

Wirkstoff 250

Hartes Fett, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

2020
Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Topf mit Dampfmantel bei maximal 45°C geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 200 μm gesiebt und zur geschmolzenen Basis unter Mischen unter Verwendung eines Silverson, versehen mit einem Schneidkopf, gegeben, bis eine glatte Dispersion erreicht wird. Unter Halten des Gemisches auf 45°C wird das restliche Witepsol H15 zur Suspension gegeben und gerührt, um ein homogenes Gemisch sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird durch ein rostfreies Stahlsieb mit 250 μm geleitet und unter kontinuierlichem Rühren auf 45°C abgekühlt. Bei einer Temperatur von 38°C bis 40°C werden 2,02 g des Gemisches in geeignete 2 ml-Kunststoffformen gefüllt. Man läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen. Beispiel 20: Pessare

mg/Pessar

Wirkstoff 250

Dextroseanhydrat 380

Kartoffelstärke 363

Magnesiumstearat 7

1000
Die vorstehenden Bestandteile werden direkt gemischt.
Beispiel 21: Säurestabilität
Die Verbindungen wurden auf ihre Stabilität gegenüber durch Säure bewirkte hydrolytische Zersetzung unter Verwendung eines Tests untersucht; der so angelegt ist, dass er Magenbedingungen simuliert. Jede Verbindung wurde bei einer anfänglichen Konzentration von 0,3 mg/ml in verdünnter Salzsäure bei pH-Wert 1 für 24 Stunden bei 25°C inkubiert. Eine HPCL wurde unmittelbar für t = 0 und in Intervallen bis zu etwa 24 Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse für die Verbindungen von Beispiel 2, Teil b, Beispiel 9 und für Vergleichsphosphoramidate von 2',3'-Dideoxyadenosin (Verbindung 1093) und 2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxyadenosin (Verbindung 1001), die in WO96/29336A beschrieben sind, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Die Verbindung 1001 verschwand unmittelbar (< 1 Minute). Die Verbindung 1093 wurde nach weniger als 13 Stunden abgebaut. Der größte Teil der Verbindungen von Beispiel 2b und 9 blieb nach 24 Stunden intakt.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei: R¹ ein Wasserstoffatom; C_6-14-Arylrest; oder Heteroarylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Hydroxygruppe, einem Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert ist, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-8-Alkylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, einem Rest -SH, einem Thioalkylrest, Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; oder R² und R³ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können; R⁴ ein Rest -OR⁸, -NR⁸R⁹ oder -SR⁸ ist, wobei R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, einem Rest -SH, einem Thioalkylrest, Carboxylat und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-6-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; R⁵ ein Wasserstoffatom; ein C_1-8-Alkyl- oder C_6-14-Arylrest ist; oder R² und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können oder R³ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können; X ein C_1-6-Alkoxyrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-8-Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkyloxyrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; C_3-6-Cycloalkylthio-; C_1-8-Alkylthio-; Arylthio- oder Aralkylthiorest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; substituiert ist; oder X ein heterocyclischer Rest ist, welcher ein Sauerstoffatom oder ein oder zwei Stickstoffatome und 3 bis 7 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls mit Doppelbindungen im Ring, enthält, gegebenenfalls ein Schwefel- und/oder ein Sauerstoffheteroatom enthält und gegebenenfalls am Ring mit einem oder mehreren C_1-8-Alkylresten, Hydroxygruppen oder Halogenatomen, C_3-6-Cycloalkylthio-, Aralkylthioresten, wobei der Arylrest mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, substituiert ist; oder X eine Imidazolylthiogruppe bedeutet, wobei die Imidazolyleinheit mit einem C_1-8-Alkylrest substituiert sein kann und/oder mit einer Nitrogruppe C-substituiert sein kann; oder X eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einem C_1-8-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1-8-alkyl- und/oder C_3-6-Cycloalkyl-, C_6-14-Aryl-, Aralkylrest, wobei der C_6-14-Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxyrest, substituiert sein kann, mono- oder disubstituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; mit der Maßgabe, dass X keine mit einer Cyclopropylgruppe monosubstituierte Aminogruppe sein kann.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein C_6-14-Arylrest ist; R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1-8-Alkylrest, ausgewählt sind; R⁴ ein Rest -OR⁸ ist, wobei R⁸ aus einem C_1-8-Alkyl- oder Aralkylrest ausgewählt ist; R⁵ ein Wasserstoffatom ist und X einen C_1-6-Alkoxy- oder C_1-6-Alkylthiorest bedeutet; oder X einen heterocyclischen Rest bedeutet, welcher ein Stickstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; oderX eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einem C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1-6-alkyl- und/oder C_3-6-Cycloalkyl-, C_6-14-Aryl-, Aralkylrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Allylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxyrest, substituiert sein kann, mono- oder disubstituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; mit der Maßgabe, dass X keine mit einer Cyclopropylgruppe monosubstituierte Aminogruppe sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(1-azetidinyl)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-(2-Amino-6-butoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-(2-Amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(allylthio)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-α,α-dimethylglycinyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]phosphoramidat; (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylmethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-L-phenylalaninyl)]phosphoramidat; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form eines einzigen Isomers.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form eines Diastereomerengemisches.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat ein Salz ist.
Arzneimittel, umfassend eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Arzneimittel gemäß Anspruch 7, weiterhin umfassend ein Antivirenmittel verschieden von einer Verbindung der Formel (I).
Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder 8 in Form einer Tablette oder Kapsel.
Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder 8 in Form einer Lösung, Suspension oder eines Sirups.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Virusinfektion.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei der Virus ein HIV-(Human Immunodeficiency Virus) oder Hepatitis B-Virus ist.