DE60009953T2 - Neuartiges verfahren - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Racemattrennverfahren, die zur Verwendung bei der Herstellung von enantiomerenangereicherten Zwischenprodukten geeignet sind, welche ihrerseits zur Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung auf das Insulinresistenzsyndrom (IRS) geeignet sind.
- Enantiomere können unter Verwendung verschiedener Techniken hergestellt werden, z.B. durch klassische Racemattrennung durch Kristallisation von diastereomeren Salzen des Racemats, enzymatische Racemattrennung, chromatographische Trennung der Enantiomere, Trennung des Racemats durch chirale Chromatoghraphie sowie verschiedene enantioselektive Synthesetechniken.
- Um eine für die Bereitstellung eines pharmazeutisch und wirtschaftlich gangbaren Verfahrens ausreichende Enatiomerenreinheit zu erreichen, muß man jedoch eine geeignete Kombination von Verfahrensschritten sowie geeignete Bedingungen jedes einzelnen Schritts wählen.
- Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein derartiges Verfahren, insbesondere für die Herstellung des (S)-Enantiomers bestimmter 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuren und Derivaten davon.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der allgemeinen Formel Iworin R2 für OH oder die Gruppe ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, bei dem man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin Q für Methyl steht,
mit (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin zu einem Salz der allgemeinen Formel (III)worin Q für Methyl steht und R1 für (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin steht, umsetzt, danach die Diastereomere durch Kristallisation abtrennt, dann das Amin entfernt und danach gewünschtenfalls die Gruppe Q der erhaltenen Verbindung mit einem Entschützungsmittel entschützt und gegebenenfalls eine freie Carbonsäurefunktion mit der Gruppe Rp schützt.
- Die Verwendung von Schutzgruppen allgemein wird in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), T.W. Greene und P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience, beschrieben.
- Nach weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Entschützungsmittel für Q um ein Thiol, vorzugsweise C1–8-SH, Ph-SH oder Salze davon, oder eine Säure, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann man die Verbindung der Formel III vor der Entfernung des chiralen Amins umkristallisieren.
- Rp steht für eine aus der Gruppe bestehend aus H, Benzyl oder C1–3-Alkyl ausgewählte Schutzgruppe.
- Wenn die Entfernung der Gruppe Q zweckmäßig oder notwendig ist, behandelt man die Verbindung mit einer Entschützungsgruppe danach mit einem Entschützungsmittel, für C1–3-Alkylschutzgruppen zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur. In diesem Zusammenhang bezieht sich „erhöhte Temperatur" auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 180°C, zweckmäßigerweise von 100°C bis 140°C.
- Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) ist definiert als:
-
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet enantiomerenangereichert eine Verbindung mit einem e.e.-Wert von mindestens etwa 50%, zweckmäßigerweise mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90% und besonders bevorzugt mindestens 95%.
- BEISPIELE
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne deren Schutzbereich in irgendeiner Weise einzuschränken.
- BEISPIEL 1
- (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
- a) Herstellung von 2-Ethoxyethansäureethylester
- Eine ethanolische Lösung von Natriumethoxid (494 ml, 21%ig, 90 g, 1,32 mol, 2,5 Äq.) wurde mit einer Lösung von 2-Chloressigsäure (50 g, 529 mmol, 1,0 Äq.) in absolutem Ethanol (110 ml, 2,2 Vol.) versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur bei 15–25°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde die Temperatur auf 50°C erhöht. Bei Erreichen eines Umsatzes von >95% wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Dann wurde HCl (g) eingeleitet, bis der pH-Wert der Mischung < 1 war. Bei einem Umsatz von >95% wurde die Aufschlämmung auf 15°C abgekühlt und mit Natriumethoxidlösung (ungefähr 5–20% der anfangs zugegebenen Menge) auf pH 5–7 neutralisiert. Danach wurde die Aufschlämmung auf 5°C abgekühlt und mit Essigsäureethylester (150 ml, 3 Vol.) versetzt. Dann wurde das bei der Reaktion angefallene Natriumchlorid abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Dann wurde die Lösung eingedampft. Der maximale Ethanol-Restgehalt betrug 20%.
- Die Gesamtausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug 58% des theoretischen Werts (Verlust trat beim Eindampfen auf). Die chemische Reinheit war >99%.
- b) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäureethylester
- 4-Methoxybenzaldehyd (100 g, 734 mmol, 1,0 Äq.) und 2-Ethoxyethansäureethylester (116 g, 881 mmol, 1,2 Äq.) wurden unter Stickstoffatmoshäre in THF (600 ml, 6 vol.) gelöst. Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wurde langsam mit einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid (98,8 g, 880 mmol, 1,2 Äq.) in THF (704 ml, 7,1 Vol. bezogen auf Kalium-tert.-butoxid) versetzt, wobei die Temperatur < –10°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur von –15°C bis –10°C gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung mit Eisessig (53 g, 1,24 mol, 1,4 Äq.) versetzt, wobei die Temperatur bei < +5°C gehalten wurde. Dann wurde das THF abgedampft, bis etwa 1/3 verblieb. Nach Zugabe von Toluol (824 ml, 8,24 Vol.) wurde das restliche THF abgedampft. Die Toluolaufschlämmung wurde mit Wasser (200 ml, 2 Vol.) und Methansulfonsäure (50 ml, 0,5 Vol.) versetzt, was in der Wasserschicht einen pH-Wert von 2–3 ergab. Die Wasserschicht wurde abgetrennt. Dann wurde die Toluolschicht eingedampft, um das restliche Wasser zu entfernen. Die Toluollösung wurde mit Methansulfonsäure (2,11 g, 22 mmol, 0,03 Äq.) versetzt. Die Toluollösung wurde mit angeschlossener Dean-Stark-Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt. Dann wurde die Lösung mit in Wasser (15 ml) verdünntem Natriumhydroxid (aq., 48%ig) (1,83 g, 22 mmol, 0,03 Äq.) gewaschen.
- Die Gesamtausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug ungefähr 52% des theoretischen Werts.
- c) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure
- Die Toluollösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäureethylester (ungefähr 96 g, 382 mmol, 0,52 Äq.) wurde mit NaOH (aq., 48%ig) (122 g, 1,46 mol, 2,0 Äq.), Wasser (244 ml, 2,44 Vol.) und EtOH (90 ml, 0,9 Vol.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt und gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Toluolschicht abgetrennt und die Wasserschicht dann mit Toluol (100 ml, 1 Vol.) gewaschen. Nach Trennung wurde die Wasserschicht auf +5°C abgekühlt und mit konz. HCl (ungefähr 173 ml, 2,1 mol, 2,9 Äq.) angesäuert. Während der Säurezugabe wurde die Temperatur < 10°C gehalten. Die saure Wasseraufschlämmung wurde mit EtOAc (100 ml, 1 Vol.) versetzt. Nach Extraktion wurden die Phasen getrennt. Die EtOAc-Lösung wurde eingedampft und mit Toluol (288 ml, 3 Vol.) versetzt. Die Toluollösung wurde mit 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure beimpft und auf 0°C abgekühlt. Nach Kristallisation wurde das Material filtriert. Die feuchte Substanz wurde ohne Trocknung im nächsten Schritt verwendet.
- Die Gesamtausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug 42% des theoretischen Werts für die Schritte b und c zusammen. Die chemische Reinheit betrug 99,7%.
- d) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure
- Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure (100 g, 450 mmol, 1,0 Äq.) in Ethanol (800 ml, 8 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Palladium auf Kohle (5%, 60% wasserfeucht) (13,2 g, 0,26 g Pd, 2,44 mmol Pd, 0,0054 Äq.) versetzt. Dann wurde der Behälter bis zu einem Druck von 4 bar mit Wasserstoff beaufschlagt. Die Hydrierung wurde fortgeführt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Enthanol unter Vakuum abgezogen. Toluol (500 ml, 5 Vol.) wurde zugegeben und dann abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (500 ml, 5 Vol.) gelöst und auf ein Volumen von 260 ml eingedampft. Die Lösung wurde auf 50°C erhitzt und mit Isooctan (800 ml, 8 Vol.) versetzt. Die Lösung wurde auf 35°C abgekühlt und dann mit 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure beimpft. Die Temperatur wurde 30 min bei 35°C gehalten. Die dünne Aufschlämmung wurde dann mit einer Rate von 10°C/Stunde auf eine Temperatur von +5°C abgekühlt, die über Nacht gehalten wurde. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und mit Isooctan (220 ml, 2,2 Vol.) gewaschen. Die Kristalle wurden unter Vakuum bei 30°C getrocknet.
- Die Ausbeute der im Untertitel aufgeführten Verbindung betrug 88% des theoretischen Werts. Die chemische Reinheit betrug 99,8%.
- e) Herstellung von (1S)-1-(1-Naphthyl)-1-ethanaminium-(2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoat
- Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure (100 g, 446 mmol, 1,0 Äq.) in i-PrOAc (2000 ml, 20 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0–5°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (45,8 g, 268 mmol, 0,6 Äq.) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde zur Auflösung aller Teilchen auf 75–80°C erhitzt, was eine Lösung ergab. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin-Salz beimpft. Das gewünschte diastereomere Salz wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden mit i-PrOAc gewaschen.
- Das erhaltene (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin-Salz (67 g, 169 mmol, 1,0 Äq.) wurde durch Erhitzen auf 75–80°C in Essigsäureisopropylester (1340 ml, 20 Vol.) gelöst. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit Essigsäureisopropylester gewaschen und unter Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
- Die Gesamtausbeute der beiden Kristallisationsschritte betrug 74% des theoretischen Werts. Die chemische Reinheit war > 99%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) betrug 97,8%.
- f) Herstellung von (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propansäure
- (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)–(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin-Salz (100 g, 253 mmol, 1,0 Äq.) wurde in Toluol suspendiert. Dann wurde die Mischung mit NaOH (11,1 g, 278 mmol, 1,1 Äq.) in Wasser (280 ml, 5 Vol.) behandelt. Die das chirale Amin enthaltende obere Toluolschicht wurde abgetrennt. Die untere wäßrige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Toluol (280 ml, 5 Vol.) gewaschen. Die untere wäßrige Schicht wurde mit wäßriger 37%iger HCl (30 g, 304 mmol, 1,2 Äq.) auf pH = 1 angesäuert. Die (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure enthaltende Wasserlösung wurde mit zwei Portionen EtOAc (280 ml, 5 Vol.) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit einer Portion Wasser (280 ml, 5 Vol.) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch NMP ersetzt.
- Die Lösung von (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure (ungefähr 56, 6 g, 253 mmol, 1, 0 Äq.) in NMP (680 ml, 12 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit NaOH (Perlen) (45,5 g, 1,14 mol, 4,5 Äq.) und Octanthiol (129 g, 154 ml, 884 mmol, 3,5 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 120°C erhitzt und bei 115-125°C gehalten, bis die Umsetzung gemäß HPLC vollständig war.
- Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C abgekühlt und dann mit Wasser gequencht. Dann wurde der pH-Wert mit konz. HCl auf 2–3 herabgesetzt. Die Temperatur wurde bei 60-70°C gehalten. Es bildeten sich zwei Schichten, von denen die obere hautpsächlich Octanthiol und den (bei der Reaktion gebildeten) entsprechenden Methylether enthielt. Nach Trennung der Schichten wurde die Wasser und NMP enthaltende Schicht unter Vakuum bei einer Innentemperatur von 80–100°C auf 3–4 Volumina aufkonzentriert.
- Der Rückstand wurde mit einer Mischung von H2O:EtOAc extrahiert. Danach wurde die EtOAc-Lösung 3mal mit 15%iger NaCl-Lösung gewaschen. Der nach Abdampfen des EtOAc verbleibende Rückstand wurde direkt im nächsten Schritt verwendet oder konnte auch aus Toluol zu einem weißen Feststoff umkristallisiert werden.
- Die Ausbeute betrug 52% mit Kristallisation und 90% nur mit Eindampfen. Die chemische Reinheit betrug 99,8%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) betrug 97,8%.
- g) Herstellung von (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propansäureethylester
- (2S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure (874 g, 4,16 mol, 1,0 Äq.) wurde in EtOAc (1250 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Ethanol (3000 ml) und HCL (37%ig, aq.) (40 ml, 0,48 mol, 0,12 Äq.) versetzt. Diese Lösung wurde zum Sieden (etwa 72°C) erhitzt, und Wasser/EtOAc/EtOH (2000 ml) wurden abdestilliert. Nach Zugabe einer weiteren Portion EtOH (2000 ml) wurden weitere 2000 ml abdestilliert. Diese Vorgehensweise wurde noch einmal wiederholt. An diesem Punkt war ein Umsatz von ungefähr 95% erreicht. Dann wurde EtOH (99,5%ig, 1000 ml) zugegeben und abgedampft. Dies wurde wiederholt, bis ein Umsatz von > 97,5% erreicht war. Dann wurde die Lösung unter Vakuum auf ein Volumen von 1700–2000 ml aufkonzentriert und dann auf 20°C abgekühlt.
- Die (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester enthaltende EtOAc-Lösung wurde dann langsam (30-40 min) unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von NaHCO3 (7 gew.-%ig, 3500 ml) gegeben. Innerhalb von wenigen Minuten trat Kristallisation auf. Nach der Zugabe wurde die Aufschlämmung auf 0–5°C abgekühlt und dann mindestens eine Stunde bei 0–5°C gerührt. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
- Die Ausbeute betrug etwa 93%. Die chemische Reinheit war > 99%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) war > 97,8%.
- Abkürzungen
- DMAP
- N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- Dimethylformamid
- EDC
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
- e.e.
- Enantiomerenüberschuß
- Et
- Ethyl
- EtOAc
- Essigsäureethylester
- GLC
- Gas-Flüssigkeits-Chromatographie
- HPLC
- Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
- i-PrOAc
- Essigsäureisopropylester
- NMP
- N-Methyl-2-pyrrolidinon
- Ph
- Phenyl
- TBME
- tert.-Butylmethylether
- THF
- Tetrahydrofuran
- TPPO
- Triphenylphosphinoxid
Claims (9)
- Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der allgemeinen Formel Iworin R2 für OH oder die Gruppe ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, bei dem man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin Q für Methyl steht, mit (S)–(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin zu einem Salz der allgemeinen Formel (III)
worin Q für Methyl steht und R1 für (S)–(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin steht, umsetzt, danach die Diastereomere durch Kristallisation abtrennt, dann das Amin entfernt und danach gewünschtenfalls die Gruppe Q der erhaltenen Verbindung mit einem Entschützungsmittel entschützt und gegebenenfalls eine freie Carbonsäurefunktion mit der Gruppe Rp schützt.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Verbindung der Formel III vor der Entfernung des chiralen Amins umkristallisiert.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem Rp für eine aus der Gruppe bestehend aus H, Benzyl oder C1–3-Alkyl ausgewählte Schutzgruppe steht.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man als Entschützungsmittel ein Thiol verwendet.
- Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man das Thiol aus der Gruppe bestehend aus C1–8-SH, Ph-SH und Salzen davon auswählt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, bei dem man als Entschützungsmittel eine Säure verwendet.
- Verfahren nach Anspruch 6, bei dem man als Säure Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff verwendet.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4–7, bei dem die Temperatur bei der Entschützung im Bereich von etwa 60°C bis etwa 180°C liegt.
- Die Verbindung (1S)-1-(1-Naphthyl)-1-ethanaminium(2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoat.
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