DE60019599T2 - 1,2,3,4,5,6,-hexahydroazepino[4,5-b]indole, die arylsulfone an die 9-stellung enthalten - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 9-Arylsulfon-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indole, die zur Behandlung von Angst, Depression und anderen ZNS-Störungen bei Menschen und Tieren verwendbar sind.
- Beschreibung des Standes der Technik
- Die US-A-3652588 offenbart 6-Alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indole, die zur Beruhigung und Sedierung von Säugetieren, zur Unterdrückung von Hunger bei Säugetieren verwendbar sind. Die US-A-3839357 offenbart 6-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indole, die zur Beruhigung von Säugetieren verwendbar sind. Die US-A-3676558 offenbart 6-Alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indole, die zur Unterdrückung von Hunger bei Säugetieren verwendbar sind. Jedes dieser Dokumente offenbart, dass an der 9-Position eine Substitution durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen möglich ist.
- Weitere Hexahydroazepino[4,5-b]indole sind in EP-A-0028381, Hester et al, J. Med. Chem. US, 11(1):101–106 (1968) und Artemenko et al, Farmacol. Tokskol. (Moskau), 35(3):274–280 (1972) offenbart.
- Die vorliegende Erfindung betrifft 9-Arylsulfone (XII) gemäß der Definition von Anspruch 1 und die Verwendungen gemäß der Definition in Anspruch 18. Weitere neue Verbindungen der Erfindung sind die der Formeln VIII, VII und V gemäß der Definition in den Ansprüchen 26, 27 bzw. 28.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die unsubstituierten 9-Arylsulfone (IX) und die substituierten 9-Arylsulfone (X) werden beide durch dem Fachmann bekannte Mittel hergestellt. Der Begriff 9-Arylsulfone (XII) umfasst sowohl die unsubstituierten 9-Arylsulfone (IX), wobei R3 -H bedeutet, und substituierte 9-Arylsulfone (X), wobei R3 ≠ -H bedeutet. Das Herstellungsverfahren kann als aus zwei Teilen bestehend angesehen werden. Der erste Teil ist die Herstellung des entsprechend substituierten Hydrazons (V), siehe Reaktionsschema A. Der zweite Teil ist das Koppeln und die Umsetzung des entsprechend substituierten Hydrazons (V) mit dem 1-geschützten Hexahydro-4H-azepin-4-on (VI), wobei das Zwischenprodukt (VII) erhalten wird, und dessen Umwandlung in das unsubstituierte 9-Arylsulfon (IX), siehe Reaktionsschema B.
- Die entsprechend substituierten Thiole (I) sind entweder dem Fachmann bekannt oder können ohne weiteres aus bekannten Ausgangsmaterialien durch dem Fachmann bekannte Mittel hergestellt werden. Es können entweder ein oder zwei R9-Substituenten vorhanden sein und R9 umfasst -H, -F, -Cl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und -CF3; es ist vorzuziehen, dass R9 -H, -F, -Cl, C1-Alkyl, C1-Alkoxy und -CF3 bedeutet, und wenn es F- bedeutet, ist es vorzuziehen, dass es an der 4- oder p-Position ist. Es ist vorzuziehen, dass der R9-Substituent entweder an der 3- oder 4-Position ist.
- Das entsprechend substituierte Thiol (I) wird mit bekannten Mitteln mit dem entsprechend substituierten 4-Chlor-1-nitrobenzol (II) gekoppelt, um den Thioether (III) herzustellen. Es können entweder eine oder zwei Rx-Gruppen bestehen. Wenn Rx anders als -H ist, sollte es Teil des 4-Chlor-1-nitrobenzols (II) sein, so dass es ein Teil des Endprodukts des unsubstituierten 9-Arylsulfons (IX), wenn dieses gebildet wird, wird. Es ist sehr schwierig, den Rx-Substituenten (von -H verschieden) an das unsubstituierte 9-Arylsulfon (IX), wenn dieses gebildet ist, zu addieren. Daher sollte die Rx-Gruppe ein Teil des entsprechend substituierten 4-Chlor-1-nitrobenzols (II) sein, wenn dieses mit dem Thiol (I) umgesetzt wird. Rx umfasst -H, -F und -Cl; vorzugsweise ist Rx -H. Der Thioether (III) wird dann mit Wasserstoffperoxid (30 %) oxidiert und anschließend mit Rhodium auf Kohle (5 %) reduziert, was alles dem Fachmann bekannt ist, wobei das Amin (IV) hergestellt wird. Das Amin (IV) wird dann durch ein (Natrium-)Nitrit und eine (Salz)Säure diazotiert und anschließend mit Zinnchlorid/Wasser reduziert, wobei das entsprechende Hydrazin (V) erhalten wird.
- Der zweite Teil der Reaktion ist dem Fachmann bekannt, siehe US-Patente 3 652 588, 3 676 558 und 3 839 357. Der einzige Unterschied zwischen dem Verfahren in diesen Patenten und dem hiesigen ist, dass der Arylsulfonsubstituent an der 9-Position ist. Dieser Substituent ist in dem Hydrazin (V) schon am Ort, bevor das 9-Arylsulfonhydrazin (V) mit dem 1-geschützten Hexahydro-4H-azepin-4-on (VI) umgesetzt wird, wobei das entsprechend substituierte Zwischenprodukt (VII) erzeugt wird. Geeignete Schutzgruppen (PG) umfassen ø-CH2-, ø-CO-, ø-CH2-CO2- und -CO-O-C(CH3)3; vorzugsweise ist die Schutzgruppe ø-CH2- oder ø-CO-. Die Cyclisierung des Zwischenprodukts (VII) zu dem entsprechenden geschützten Arylsulfon (VIII) und das anschließende Entschützen zu dem unsubstituierten 9-Arylsulfon (IX) werden alle nach bekannten Verfahren durchgeführt. Die Schutzgruppen (PG) werden ohne weiteres durch dem Fachmann bekannte Mittel entfernt. Das unsubstituierte 9-Arylsulfon (IX) kann dann an der C3-Position (R3, Ringstickstoffatom) sowie an dem Indolstick stoff (RN) substituiert werden, was dem Fachmann bekannt ist. Alternativ kann das Arylsulfon (VIII) mit dem erwünschten RN-X-Substituenten alkyliert werden, wobei das geschützte Indol (XI) erhalten wird, das dann entschützt wird, wobei das erwünschte substituierte 9-Arylsulfon (X) erhalten wird. Verwendbare R3-Gruppen umfassen -H und C1-C2-Alkyl; vorzugsweise ist R3 -H. Verwendbare RN-Gruppen umfassen -H und C1-C4-Alkyl; bevorzugt ist RN -H, C1-Alkyl und C2-Alkyl. Die Erfindung ist hier nicht die Verfahrenschemie sondern die erzeugten neuen Produkte.
- Die bevorzugten Schutzgruppen der Zwischenprodukte (VI), (VII) und (VIII) sind Benzyl und Benzamid, obwohl andere Gruppen anwendbar sind, was dem Fachmann bekannt ist.
- Die 9-Arylsulfone (XI) sind Amine und bilden als solche Säureadditionssalze, wenn sie mit Säuren ausreichender Stärke umgesetzt werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen Salze von sowohl anorganischen als auch organischen Säuren. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gegenüber den entsprechenden freien Aminen bevorzugt, da sie Verbindungen erzeugen, die stärker wasserlöslich und kristalliner sind. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen Salze der folgenden Säuren: Methansulfon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Fumar-, Maleinsäure, CH3-(CH2)n-COOH, wobei n 0 bis 4 ist, HOOC-(CH2)n-COOH, wobei n wie oben definiert ist.
- Die 9-Arylsulfone (XI) der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Angst, Depression, Schizophrenie, einer stressbedingten Erkrankung, Panik, einer Phobie, obszessiven Zwangsstörung, Fettsucht, posttraumatischem Stresssyndrom und anderen ZNS-Störungen verwendbar. Vorzugsweise werden die 9-Arylsulfone (XI) zur Behandlung von Angst für Depression verwendet. Um diese Erkrankungen zu behandeln, werden die 9-Arylsulfone (XI) oral, sublingual, transdermal oder parenteral verabreicht, wobei eine Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg/Tag bereitgestellt wird. Vorzugsweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg/Tag. Die 9-Arylsulfone (XI) können in aufgeteilten Dosierungen entweder zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Es ist vorzuziehen, dass die 9-Arylsulfone (XI) oral verabreicht werden.
- Die genaue Dosierung und Frequenz der Verabreichung hängt von dem/den verwendeten speziellen 9-Arylsulfon(en), der speziellen zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter, Gewicht, allgemeinen körperlichen Zustand des speziellen Patienten, anderen Medikationen, die das Individuum nimmt, ab, wie dem Fachmann bekannt ist, und kann durch die Messung des Blutspiegels oder der Konzentration des 9-Arylsulfons (XI) in dem Blut des Patienten und/oder die Reaktion des Patienten auf den speziellen behandelten Zustand genauer bestimmt werden.
- Definitionen und Konventionen
- Die folgenden Definitionen und Erklärungen gelten für die Begriffe, die durchgängig in diesem gesamten Dokument verwendet werden, einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche.
- I. Konventionen für Formeln und Definitionen von Variablen
- Die chemischen Formeln, die verschiedene Verbindungen oder Molekülfragmente in der Beschreibung und den Ansprüchen darstellen, können variable Substituenten zusätzlich zu ausdrücklich definierten strukturellen Merkmalen enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben, gefolgt durch einen tiefgestellten Index, beispielsweise "Z1" oder "Ri", wobei "i" eine ganze Zahl bedeutet, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder einwertig oder zweiwertig, d.h. sie stellen eine Gruppe, die durch eine oder zwei chemische Bindungen an die Formel gebunden ist, dar. Beispielsweise würde eine Gruppe Z1 eine zweiwertige Variable darstellen, falls sie an die Formel CH3-C(=Z1)H gebunden ist. Die Gruppen Ri und Rj würden einwertige variable Substituenten darstellen, wenn sie an die Formel CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H gebunden wären. Wenn chemische Formeln auf lineare Weise wie die obigen gezeichnet werden, sind variable Substituenten, die in Klammern enthalten sind, an das Atom, das unmittelbar links von dem variablen Substituenten, der in Klammern eingeschlossen ist, liegt, gebunden. Wenn zwei oder mehrere aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern eingeschlossen sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das unmittelbar vorausgehende Atom auf der linken Seite, das nicht in Klammern eingeschlossen ist, gebunden. Daher sind in der obigen Formel sowohl Ri und Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Auch werden für ein Molekül mit einem etablierten System der Kohlenstoffatomnummerierung, wie Steroide, diese Kohlenstoffatome als Ci bezeichnet, wobei "i" die ganze Zahl bezeichnet, die der Kohlenstoffatomnummer entspricht. Beispielsweise stellt C6 die 6-Position oder Kohlenstoffatomnummer in dem Steroidring dar, die traditionell von den Fachleuten auf dem Gebiet der Steroidchemie so bezeichnet wird. In entsprechender Weise stellt der Begriff "R6" einen (entweder einwertigen oder zweiwertigen) variablen Substituenten an der C6-Position dar.
- Chemische Formeln oder Teile derselben, die auf lineare Weise gezeichnet werden, stellen Atome in einer linearen Kette dar. Das Symbol "-" stellt allgemein eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette dar. Daher stellt CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 eine 2-substituierte 1-Methoxypropanverbindung dar. In ähnlicher Weise stellt das Symbol "=" eine Doppelbindung, beispielsweise CH2=C(Ri)-O-CH3 dar und das Symbol "°" eine Dreifachbindung, z.B. HC°C-CH(Ri)-CH2-CH3, dar. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Weisen dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei die erstere der Einfachheit halber bevorzugt wird.
- Chemische Formeln von cyclischen (Ring-)Verbindungen oder Molekülfragmente können in linearer Weise dargestellt werden. Daher kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin in linearer Weise durch N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H dargestellt werden, unter der Konvention, dass die Atome, die mit einem Stern (*) bezeichnet sind, aneinander gebunden sind, was zu der Bildung eines Rings führt. In entsprechender Weise kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1-piperazinyl durch -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2 dargestellt werden.
- Eine starre cyclische (Ring)struktur für hier angegebene Verbindungen legt eine Orientierung in Bezug auf die Ebene des Rings für Substituenten, die an die einzelnen Kohlenstoffatome der starren cyclischen Verbindung gebunden sind, fest. Bei gesättigten Verbindungen, die zwei Substituenten an ein Kohlenstoffatom, das Teil eines cyclischen Systems ist, gebunden haben, -C(X1)(X2)- können die zwei Substituenten entweder in axialer oder äquatorialer Position in Bezug auf den Ring liegen und zwischen axial/äquatorial tauschen. Die Position der zwei Substituenten in Bezug auf den Ring und zueinander bleibt jedoch fest. Während beide Substituenten zeitweise in der Ebene des Rings (äquatorial) statt über oder unter der Ebene (axial) liegen können, liegt ein Substituent immer über dem anderen. In chemischen Strukturformeln, die derartige Verbindungen bezeichnen, wird ein Substituent (X1), der "unter" einem anderen Substituenten (X2) liegt, als in der alpha(α)-Konfiguration vorliegend identifiziert und durch eine gebrochene, gestrichelte oder gepunktete Linie der Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, d.h. durch das Symbol "---" oder "..." identifiziert. Der entsprechende Substituent, der "über" (X2) dem anderen (X1) gebunden ist, wird als in der beta(β)-Konfiguration vorliegend identifiziert und durch eine nicht gebrochene oder durchgehende Linie der Verbindung mit dem Kohlenstoffatom angezeigt.
- Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Wertigkeiten der Definition der Variablen zusammen oder getrennt oder beide genommen werden. Beispielsweise kann eine Variable Ri, die an ein Kohlenstoffatom wie -C(=Ri)- gebunden ist, zweiwertig sein und als Oxo oder Keto definiert werden (und daher eine Carbonylgruppe (-CO-) bilden) oder als zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten a-Ri-j und β-Ri-k definiert werden. Wenn eine zweiwertige Variable Ri als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert ist, ist die zur Definition der zweiwertigen Variablen verwendete Konvention der Form "a-Ri-j:β-Ri-k" oder eine Variante derselben. In einem derartigen Fall sind sowohl a-Ri-j als auch β-Ri-k an das Kohlenstoffatom gebunden, wobei -C(a-Ri-j)(β-Ri-k)- erhalten wird. Beispielsweise sind, wenn die zweiwertige Variable R6, -C(=R6)-, als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert ist, die zwei einwertigen variablen Substituenten a-R6-1:β-R6-2, ... a-R6-9:β-R6-10, und dgl., wobei -C(a-R6-1)(β-R6-2)-,... -C(a-R6-9)(β-R6-10)- und dgl. erhalten werden. Auf gleiche Weise sind für die zweiwertige Variable R11, -C(=R11)- zwei einwertige variable Substituenten a-R11-1:β-R11-2. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte a- und β-Orientie rungen nicht existieren (beispielsweise aufgrund des Vorhandenseins einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in dem Ring) und für einen Substituenten, der an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht Teil eines Rings ist, werden die obige Konvention dennoch verwendet, aber die a- und β-Bezeichnungen weggelassen.
- Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert sein kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten zusammengenommen unter Bildung einer zweiwertigen Variablen definiert werden. Beispielweise können in der Formel -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1 und C2 werden willkürlich als ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom definiert) Ri und Rj definiert werden, dass sie zusammengenommen (1) eine zweite Bindung zwischen C1 und C2 oder (2) eine bivalente Gruppe, wie eine Oxa(-O-)gruppe, bilden und die Formel hierdurch ein Epoxid beschreibt. Wenn Ri und Rj unter Bildung einer komplexeren Einheit, wie die Gruppe -X-Y-, zusammengenommen werden, dann ist die Orientierung der Einheit derart, dass C1 in der obigen Formel an X gebunden ist und C2 an Y gebunden ist. Daher bedeutet die Konvention der Bezeichnung "... Ri und Rj bilden zusammengenommen -CH2-CH2-O-CO- ..." ein Lacton, bei dem das Carbonyl an das C2 gebunden ist. Wenn jedoch die Bezeichnung "... Rj und Ri bilden zusammengenommen -CO-O-CH2-CH2- ..." lautet, bedeutet die Konvention ein Lacton, in dem das Carbonyl an das C1 gebunden ist.
- Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Weisen angegeben. Das erste Verfahren verwendet ein Präfix für den gesamten Namen der Variablen, wie "C1-C4", wobei sowohl "1" und "4" ganze Zahlen sind, die die minimale und maximale Zahl an Kohlenstoffatomen in der Variablen darstellen. Das Präfix wird von der Variablen durch ein Leerzeichen (deutsche Übersetzung: einen Binde strich) getrennt. Beispielsweise stellt "C1-C4-Alkyl" Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen desselben, es sei denn, eine ausdrückliche gegenteilige Angabe wird angegeben) dar. Wann immer dieses einzelne Präfix angegeben wird, gibt das Präfix den vollständigen Kohlenstoffatomgehalt der Variablen, die definiert wird, an. Daher beschreibt C2-C4-Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH3-(CH2)n-O-CO-, wobei n null, eins oder zwei bedeutet. Durch das zweite Verfahren wird nur der Kohlenstoffatomgehalt jedes Teils der Definition getrennt angegeben, durch Einschließen der "Ci-Cj"-Bezeichnung in Klammern und Platzieren derselben unmittelbar (kein Leerzeichen) vor dem zu definierenden Teil der Definition. Durch diese optionale Konvention besitzt (C1-C3)Alkoxycarbonyl die gleiche Bedeutung wie C2-C4-Alkoxycarbonyl, da das "C1-C3" nur den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezeichnet. In ähnlicher Weise definieren sowohl C2-C6-Alkoxyalkyl als auch (C1-C3)Alkoxy(C1-C3)alkyl Alkoxyalkylgruppen, die zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, doch unterscheiden sich die zwei Definitionen, da die erstere Definition zulässt, dass entweder der Alkoxy- oder Alkylteil allein 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während die letztere Definition jede dieser Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
- Wenn die Ansprüche einen relativ komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, wird am Ende der Phase, die den speziellen Substituenten benennt/bezeichnet, eine Anmerkung (in Klammern) angegeben, die dem/der gleichen Namen/Bezeichnung in einem der Reaktionsschemata, die auch die chemische Strukturformel des speziellen Substituenten darstellen, entspricht.
- II. Definitionen
- Alle Temperaturen sind in Grad Celsius.
- HPLC bezeichnet Hochdruckflüssigchromatographie.
- DMSO bezeichnet Dimethylsulfoxid.
- DMF bezeichnet Dimethylformamid.
- Kochsalzlösung bezeichnet eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.
- Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezeichnet die Reinigung/Trennung von Verbindungen, die als (Träger, Elutionsmittel) ausgedrückt werden. Es ist klar, dass die geeigneten Fraktionen zusammengenommen und eingeengt werden, wobei die erwünschte(n) Verbindung(en) erhalten werden.
- IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
- NMR bezeichnet Kern(proton)resonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen werden in ppm (d) feldabwärts von Tetramethylsilan angegeben.
- -ø bezeichnet Phenyl (C6H5).
- MS bezeichnet Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit. [M + H]+ bezeichnet das positive Ion einer Mutterverbindung plus ein Wasserstoffatom. EI bezeichnet Elektronenstoß. CI bezeichnet chemische Ionisierung. FAB bezeichnet Beschuss mit schnellen Atomen.
- HRMS bezeichnet hochauflösende Massenspektrometrie.
- Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet die Eigenschaften und/oder Substanzen, die aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht für einen Patienten und aus physikalischer/chemischer Sicht für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker im Hinblick auf die Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologische Verfügbarkeit akzeptabel sind.
- Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, sind die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel Volumen/Volumen (V/V).
- Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösemittel verwendet wird, ist das Verhältnis des Feststoffs zu dem Lösemittel Gewicht/Volumen (Gew/V).
- Beispiele
- Es wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann ohne weiteren Aufwand unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß ausführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie die verschiedenen Verbindungen herzustellen sind und/oder die verschiedenen Verfahren der Erfindung durchzuführen sind und sollen nur als Darstellung und nicht als Beschränkungen der vorhergehenden Offenbarung in jeglicher Weise angesehen werden. Der Fachmann wird sofort geeignete Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reagenzien als auch der Reaktionsbedingungen und Verfahren erkennen.
- Herstellungsbeispiel 1 1-[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]hydrazin (V)
- Ein Gemisch aus 4-Chlorphenylphenylsulfon (10,1 g, 40,0 mmol), Hydrazinmonohydrat (30 ml) und Triethylamin (4 Tropfen) in Ethylenglykol (20 ml) wird bei 150 °C 15 h lang erhitzt. Beim Kühlen wird das Gemisch mit H2O verdünnt und filtriert. Der verbleibende Feststoff wird mit H2O gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral sind (pH-Wert = 6). Dieses Material wird dann mit Methylenchlorid verrieben und unter vermindertem Druck bei 50 °C getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
IR (Drift) 3282, 1586, 1514, 1306, 1291, 1158, 1145, 1104, 996, 813, 756, 730, 717, 688 und 678 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 7,70–7,85, 7,45–7,65, 6,79 und 4,22 δ;
MS (EI) m/z 248 (M+), 125, 123, 108, 107, 90, 80, 77, 63 und 51. - Herstellungsbeispiel 2 1-[4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V)
- Stufe I: 4-Fluorphenyl-4-nitrophenylsulfid (III)
- Ein Gemisch aus 4-Fluorthiophenol (I, 2,08 g, 19,5 mmol), 1-Chlor-4-nitrobenzol (II, 3,39 g, 21,5 mmol) und Kaliumcarbonat (5,40 g, 39,0 mmol) in Acetonitril (75 ml) wird bei 20 bis 25 °C unter Stickstoff 16 h lang gerührt. Das Gemisch wird mit H2O (100 ml) verdünnt und in Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine quantitative Ausbeute des erwünschten Thioethers erhalten wird.
Fp = 84–90 °C;
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,07, 7,45–7,60 und 7,05–7,25 δ. - Stufe II: 4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenylamin (IV)
- Ein heißes Gemisch (100 °C) von 4-Fluorphenyl-4-nitrophenylsulfid (III, Stufe I, 1,91 g, 7,66 mmol) in Eisessig (50 ml) wird mit Wasserstoffperoxid (30 %, 2,60 ml) und anschließend 20 min später durch eine weitere Portion Wasserstoffperoxid (30 %, 1,70 ml) behandelt. Das Gemisch wird weitere 30 min erhitzt und dann auf 20 bis 25° abkühlen gelassen. Das Gemisch wird fast zur Trockene eingeengt und filtriert, wobei der Feststoff mit H2O gespült wird. Der Feststoff wird in einem Vakuumofen bei 50° getrocknet, wobei das Zwischenproduktsulfon erhalten wird.
IR (Drift) 1590, 1534, 1356, 1307, 1294, 1242, 1166, 1156, 1109, 1101, 858, 839, 742, 687 und 665 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,35, 8,12, 7,95–8,05 und 7,15–7,30 δ;
MS (EI) m/z 281 (M+), 159, 143, 111, 95, 95, 83, 76, 74 und 51. - Ein Gemisch von 4-Fluorphenyl-4-nitrophenylsulfon (1,89 g, 6,72 mmol) in Methanol (80 ml) wird mit Rhodium auf Kohle (5 %, 95 mg) behandelt und mit 20 psi 24 h hydriert. Das Gemisch wird filtriert, mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) und Methanol (100 ml) gespült. Das Filtrat wird fast zur Trockene eingeengt und wieder filtriert, wobei mit minimalem Methanol gespült wird. Der Feststoff wird in einem Vakuumofen bei 50° getrocknet, wobei das erwünschte Amin,
Fp = 204–205°, erhalten wird.
IR (Drift) 3473, 3373, 1638, 1592, 1489, 1303, 1294, 1285, 1231, 1159, 1144, 1107, 834, 713 und 689 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 7,80–7,95, 7,60–7,75, 7,13, 6,60–6,75 und 4,17 δ;
MS (EI) m/z 251 (M+), 140, 108, 95, 92, 80, 65, 65, 63 und 51. - Stufe III: 1-[4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V)
- Ein Gemisch von 4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenylamin (IV, Stufe II, 3,10 g, 12,3 mmol) in konzentrierter Salzsäure (30 ml) wird bei 0° mit Natriumnitrit (934 mg, 13,5 mmol) in H2O (15 ml) behandelt. Nach 30 min wird das Gemisch mit Zinn(II)-chlorid (5,57 g, 24,7 mmol) in konzentrierter Salzsäure (15 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei 0° 1 h und dann bei 20 bis 25° 1 h gerührt. Das Präzipitat wird gesammelt und in H2O aufgeschlämmt. Das Gemisch wird basisch gemacht (Natriumhydroxid, 50 %) und der Feststoff wird isoliert. Das Material wird zwischen Methylenchlorid und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
NMR (300 MHz, CDCl3) 7,85–7,95, 7,74, 7,13, 6,85, 5,64 und 3,65 δ. - Beispiel 1 9-(Phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Stufe I: 1-Benzyl-4-azepanon-N-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]hydrazon (VII)
- Ein Gemisch von 1-[4-(Phenylsulfonylphenyl]hydrazin (Herstellungsbeispiel 1, 7,06 g, 28,4 mmol) und 4-Benzylazapanon (VI, 5,78 g, 28,4 mmol) in Ethanol (130 ml) wird mit Eisessig (8 Tropfen) behandelt und 1 h unter Refluxieren erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Präzipitat gesammelt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuumofen bei 50° getrockent, wobei die erwünschte Verbindung erhalten wird, Fp = 142–146°. Das Filtrat wird eingeengt und durch Flashchromatographie (Ethylacetat/Heptan; 65/35) gereinigt, wobei zusätzliches Produkt als zwei Regioisomere erhalten wird. Analysedaten für ein Isomer:
IR (Drift) 1593, 1511, 1323, 1301, 1261, 1148, 1106, 1069, 833, 758, 748, 735, 709, 689 und 600 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 7,85–7,95, 7,77, 7,40–7,65, 7,15–7,35, 7,06, 3,65, 2,65–2,85, 2,55–2,65, 2,35–2,45 und 1,70–1,85;
MS (EI) m/z 433 (M+), 186, 120, 108, 97, 96, 91, 82, 77, 65 und 51.
Analysedaten für das langsamer eluierende Isomer:
(IR (Drift) 1593, 1509, 1324, 1296, 1285, 1264, 1148, 1106, 1085, 1069, 834, 735, 710, 688 und 605 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 7,85–7,95, 7,70–7,85, 7,35–7,55, 7,15-7,35, 7,06, 3,60, 2,55–2,75, 3,32–2,45 und 1,85–2,00:
MS (EI) m/z 433 (M+), 187, 186, 120, 108, 97, 91, 82, 77, 65 und 51. - Stufe II: 3-Benzyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (VIII)
- Ein Gemisch aus 1-Benzyl-4-azepanon-N-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]hydrazon (VII, Stufe I, 3,41 g, 7,86 mmol) und Polyphosphorsäure (4,78 g) in o-Xylol (550 ml) wird bei 100° unter Stickstoff 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Xylol abgegossen und das verbleibende Material zwischen Methylenchlorid/Methanol und Natriumhydroxid (0,5 M) verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Schicht wird weiter mit weiterem Methylenchlorid/Methanol (2 x) extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird durch Flashchromatographie (Biotage 40M; Ethylacetat/Heptan, 7/3) gereinigt, wobei das erwünschte Indol erhalten wird.
Fp = 86–88°, Zersetzung;
IR (Drift) 3343, 2910, 1475, 1449, 1337, 1301, 1146, 1131, 1090, 748, 731, 719, 698, 688 und 627 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,10–8,20, 8,06, 7,96, 7,66, 7,25-7,55, 3,85 und 2,90–3,05 δ;
MS (EI) m/z 416 (M+), 296, 154, 146, 134, 134, 132, 120, 91 und 65. - Stufe III: 9-(Phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Ein Gemisch aus 3-Benzyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (VIII, Stufe II, 453 mg, 1,09 mmol) in Methanol (50 ml) wird mit Palladiumhydroxid (118 mg) behandelt und mit 30 psi 5 Tage hydriert. Das Gemisch wird filtriert, mit Methanol und Methylenchlorid gespült und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein amorpher Feststoff erhalten wird. Das Material wird durch Flashchromatographie (Biotage 40M; Methanol/Methylenchlorid, 5/95; Methanol/Methylenchlorid/Ammoniumhydroxid, 20/79/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Analysedaten für das Hydrochloridsalz:
Fp = 290–291,5°;
IR (Drift) 3382, 2751, 2698, 2689, 2646, 2438, 1297, 1150, 1131, 1095, 801, 759, 722, 684 und 616 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,65, 7,35, 8,05–8,15, 7,85–7,95, 7,40–7,65, 3,20–3,40 und 3,10–3,25 δ;
MS (EI) m/z 326 (M+), 298, 297, 286, 285, 284, 143 und 77;
HRMS (FAB) berechnet für C18H19N2O2S = 327, 1167, gefunden: 327,1165. - Beispiel 2 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 (Stufen I-III) und unter Durchführen nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 168°, Zersetzung;
IR (Drift) 2923, 1590, 1491, 1475, 1336, 1308, 1287, 1236, 1147, 1131, 1089, 837, 816, 749 und 683 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,05–8,15, 8,05, 7,90–8,00, 7,55–7,65, 7,30–7,35, 7,12, 3,05–3,15 und 2,90–3,00 δ;
HRMS (FAB) berechnet für C18H18FN2O2S = 345,1073, gefunden 345,1087. - Beispiel 3 9-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 (Stufen I-III) und unter Durchführen nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 125°, Zersetzung;
IR (Drift) 3027, 2921, 2830, 1475, 1453, 1336, 1298, 1287, 1150, 1130, 1090, 812, 747, 682 und 658 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,12, 7,83, 7,55–7,65, 7,20–7,35, 3,05–3,20, 2,90–3,05 und 2,36 δ;
MS (EI) m/z 340 (M+), 311, 298, 154, 144, 143, 115, 91, 91 und 65;
HRMS (FAB) berechnet für: C19H21N2O2S = 341, 1324, gefunden 341,1311. - Beispiel 4 9-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4, 5-b] indol (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 139°, Zersetzung;
IR (Drift) 2927, 28.37, 1593, 1496, 1335, 1312, 1293, 1260, 1142, 1130, 1092, 834, 802, 748 und 683 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,30, 7,90–8,00, 7,75–7,85, 7,40-7,50, 7,30–7,40, 7,00–7,10, 3,77 und 2,75–3,05;
MS (EI) m/z 356 (M+), 327, 314, 155, 154, 143, 143, 115, 77 und 57;
HRMS (FAB) berechnet für: C19H21N2O3S = 357, 1273, gefunden 357,1275. - Beispiel 5 9-[(3-Fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4, 5-b] indol (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(3-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 153–156°;
IR (Drift) 2926, 2867, 2855, 1474, 1311, 1296, 1225, 1151, 1129, 1082, 773, 742, 698, 677 und 629 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,37, 8,00–8,10, 7,70–7,80, 7,30-7,75 und 2,75–2,95 δ;
MS (EI) m/z 344 (M+), 315, 302, 154, 144, 143, 128, 128, 115 und 73;
HRMS (FAB) berechnet für: C18H18FN2O2S = 345, 1073, gefunden 345,1075. - Beispiel 6 9-[(3-Methoxylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(3-Methoxyphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 232–235°, Zersetzung;
IR (Drift) 2976, 2963, 2832, 2805, 2770, 2739, 1475, 1303, 1248, 1151, 1141, 746, 694, 682 und 629 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,63, 9,31, 8,10–8,15, 7,35–7,60, 7,10–7,20, 3,79, 3,20–3,40 und 3,05–3,40 δ;
MS (EI) m/z 356 (M+), 327, 314, 107, 74, 73, 59, 57, 57 und 56;
MS (FAB) m/z 357 (MH+), 356, 328, 177, 155, 121, 103, 89;
HRMS (FAB) berechnet für: C19H21N2O3S = 357, 1273, gefunden 357,1277. - Beispiel 7 9-[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 278–279°, Zersetzung;
IR (Drift) 2773, 2756, 2732, 1321, 1306, 1178, 1156, 1133, 1122, 1108, 1061, 844, 716, 623 und 618 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,05–8,20, 7,90–8,00, 7,55–7,45, 7,45–7,55 und 3,05–3,40 δ;
MS (EI) m/z 394 (M+), 365, 352, 154, 143, 73, 71, 59, 58 und 57. - Beispiel 8 6-Ethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Stufe I: 3-Benzyl-6-ethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- Ein Gemisch von 0° aus 3-Benzyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 1, Stufe II, 301 mg, 0,723 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wird mit Natriumhydrid (60 % in Öl, 32 mg, 0,795 mmol) behandelt und sich auf 20 bis 25° über 1,5 h aufwärmen gelassen. Das Gemisch wird dann gekühlt (0°), mit Iodethan (64 μl, 0,795 mmol) behandelt und sich langsam auf 20 bis 25° unter Stickstoff über 72 h aufwärmen gelassen. Das entstandene Gemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit H2O (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Chromatographie (20 g SG; Ethylacetat/Heptan, 65/35) gereinigt, wobei das Indol als ein Feststoff erhalten wird.
Fp = 188–191°;
IR (Drift) 1477, 1373, 1300, 1289, 1157, 1148, 1094, 766, 756, 738, 728, 701, 694, 645 und 621 cm–1;
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,10–8,20, 7,90–8,05, 7,65–7,75, 7,20-7,50, 4,11, 3,82, 2,85–3,05 und 1,27 δ;
MS (EI) m/z 444 (M+), 326, 324, 312, 167, 154, 132, 118, 96, 91 und 64. - Stufe II: 6-Ethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (X)
- Ein Gemisch aus 3-Benzyl-6-ethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Stufe I, 107 mg, 0,241 mmol) in Methanol (20 ml, 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure) wird mit Palladium auf Kohle (10 %, 32 mg) behandelt und mit 25 psi 48 h hydriert. Das entstandene Gemisch wird filtriert, mit Methanol und Methylenchlorid gespült und das Filtrat wird zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wird durch Chromatographie (10 g SG; Methanol/Methylenchlorid/Ammoniumhydroxid, 20/79/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 224°, Zersetzung;
IR (Drift) 2982, 2935, 2743, 1473, 1449, 1312, 1300, 1151, 1091, 819, 768, 728, 691, 647 und 623 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,09, 7,85–7,95, 7,45–7,65, 4,20, 2,95–3,25 und 1,15 δ;
MS (EI) m/z 354 (M+), 312, 170, 167, 153, 143, 114, 78, 76 und 51;
HRMS (FAB) berechnet für: C20H23N2O2S = 355, 1480, gefunden 355,1488. - Beispiel 9 6-Ethyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 3-Benzyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 227–233°, Zersetzung;
IR (Drift) 2972, 2834, 2755, 2713, 2679, 1589, 1490, 1471, 1312, 1293, 1223, 1148, 1094, 715 und 693 cm–1;
MS (EI) m/z 372 (M+), 331, 330, 171, 171, 154, 143, 143, 91 und 57;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,30, 8,18, 8,02, 7,55–7,70, 7,41, 4,24, 3,10–3,40 und 1,19 δ;
MS (FAB) m/z 373 (MH+), 372, 371, 344 und 330;
HRMS (FAB) berechnet für: C20H22FN2O2S = 373, 1386, gefunden 373,1371. - Beispiel 10 6-Methyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 3-Benzyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp > 300°;
IR (Drift) 2775, 1589, 1489, 1310, 1288, 1237, 1149, 1091, 841, 836, 805, 718, 667, 639 und 605 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,51, 8,17, 8,01, 7,63, 7,41, 3,72 und 3,10–3,45 δ. - Beispiel 11 6-Methyl-9-[(4-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 3-Benzyl-9-[(4-trifluormethyl)phenyl]sulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 7) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 286°, Zersetzung;
IR (Drift) 2740, 2716, 1321, 1309, 1187, 1172, 1155, 1132, 1109, 1098, 1063, 845, 719, 648 und 625 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,31, 8,19, 8,13, 7,93, 7,64, 3,71 und 3,10–3,40 δ. - Beispiel 12 6-Ethyl-9-[(4-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 3-Benzyl-9-[(4-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indol (Beispiel 7) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 170–179°, Zersetzung;
IR (Drift)2762, 1326, 1302, 1294, 1190, 1184, 1171, 1153, 1138, 1109, 1095, 1064, 830, 716 und 618 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,40, 8,20, 8,14, 7,93, 7,65, 4,15-4,30, 3,10–3,45 und 1,10–1,20 δ. - Beispiel 13 6-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Stufe I: 1-Benzoyl-4-azepanon-N-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]hydrazon
- Ein Gemisch aus 1-[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]hydrazin (2,05 g, 8,26 mmol) und 4-Benzoylazepanon (1,97 g, 9,09 mmol) in Ethanol (40 ml) wird mit Eisessig (8 Tropfen) behandelt und unter Refluxieren 1 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Präzipitat gesammelt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuumofen (50°) getrocknet, wobei das gewünschte Hydrazon erhalten wird, Fp = 202–204°.
- Stufe II: 3-Benzoyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- Ein Gemisch aus 1-Benzoyl-4-azepanon-N-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]hydrazon (Stufe I, 2,00 g, 4,47 mmol) in Dichlorethan/Phosphorsäure 84 % (1/1, 40 ml) wird unter Refluxieren 16 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Produkt mit Kochsalzlösung verdünnt und in Methylenchlorid (3 x) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Silicagelchromatographie (Biotage 40M; Ethylacetat/Heptan, 75/20) gereinigt, wobei das gewünschte Indol erhalten wird.
- Stufe III: 3-Benzoyl-6-methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- Ein Gemisch aus 3-Benzoyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Stufe II, 1,61 g, 3,74 mmol) in trockenem DMF (18 ml) bei 0° wird mit Natriumhydrid (60 in Öl, 165 mg, 4,11 mmol) behandelt. Nach 30 min wird das Gemisch mit Iodmethan (256 μl, 4,11 mmol) behandelt und sich langsam auf 20 bis 25° unter Stickstoff über 16 h aufwärmen gelassen. Das entstandene Gemisch wird mit H2O verdünnt und filtriert. Der verbleibende Feststoff wird mit refluxierendem Methanol verrieben, isoliert und im Vakuumofen bei 50° getrocknet, wobei das erwünschte Indol erhalten wird, Fp = 254–255°.
- Stufe IV: 6-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid
- Ein Gemisch aus 3-Benzoyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Stufe III, 1,25 g, 2,81 mmol) und Kaliumhydroxid (1,58 g, 28,1 mmol) in Ethylenglykol (30 ml) wird bei 130° unter Stickstoff 92 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit H2O verdünnt und in Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit H2O (2 x) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in heißem Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure behandelt. Das entstandene Gemisch wird eingeengt und aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp > 300°;
IR (Drift) 2820, 2792, 2747, 2717, 2704, 2665, 2651, 1299, 1147, 1096, 803, 729, 687, 643 und 621 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,41, 8,13, 7,85–7,95, 7,50–7,65, 3,70 und 3,10–3,40 δ;
MS (EI) m/z 340 (M+), 298, 157, 156, 128, 78, 74, 73, 58 und 57;
HRMS (FAB) berechnet für C19H21N2O2S = 341, 1324, gefunden 341,1319. - Beispiel 14 9-[(3,4-Difluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 (Stufen I-III) und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(3,4-Difluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 320°, Zersetzung;
IR (Drift) 2732, 1507, 1310, 1293, 1277, 1147, 1128, 1116, 1072, 800, 751, 686, 627, 622 und 610 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 11,75, 9,50, 8,10–8,20, 7,75–7,85, 7,55–7,70, 7,40–7,50, 3,25–3,40 und 3,10–3,25;
OAMS (stützende Ionen bei): ESI+ 363,1, ESI– 361,0. - Beispiel 15 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 (Stufen I-III) und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 313–315°, Zersetzung;
IR (Drift) 3256, 1606, 1591, 1307, 1285, 1269, 1153, 1138, 1122, 983, 850, 795, 678, 666 und 618 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 11,70, 9,35, 8,15–8,25, 7,40–7,85 und 3,10–3,40;
MS (EI) m/z 362 (M+), 333, 320, 154, 142, 127, 115, 113, 92 und 63. - Beispiel 16 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-6-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 (Stufen I-IV) und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) (Beispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 337–340°, Zersetzung;
IR (Drift) 2767, 2750, 1603, 1437, 1308, 1295, 1144, 1129, 988, 807, 709, 681, 675, 650 und 627 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 9,35, 8,20–8,30, 7,60–7,80, 3,71 und 3,15–3,45;
MS (EI) m/z 376 (M+), 334, 334, 156, 114, 113, 64, 63, 57, 52 und 51;
HRMS (FAB) berechnet für C19H19F2N2O2S = 377, 1135, gefunden 377,1125. - Beispiel 17 9-[(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)sulfonyl]-6-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indolhydrochlorid (IX)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 (Stufen I-IV) und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 1-[4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl]hydrazin (V, Herstellungsbeispiel 2) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 285–287°, Zersetzung;
IR (Drift) 2957, 2835, 2811, 2760, 1592, 1492, 1458, 1309, 1293, 1261, 1142, 1092, 721, 637 und 618 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 9,43, 8,09, 7,81, 7,57, 7,06, 4,85-4,95, 3,95–4,05, 3,69 und 3,00–3,45;
MS (EI) m/z 400 (M+), 86, 84, 77, 73, 72, 71, 58, 57, 56 und 51;
HRMS (FAB) berechnet für C21H25N2O4S = 401, 1535, gefunden 401,1540. - Beispiel 18 3,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (X)
- Ein Gemisch aus 6-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 13, 341 mg, 1,00 mmol) in Acetonitril (5 ml) wird mit Formaldehyd (37 %, 0,400 ml, 5,00 mmol), Natriumcyanoborhydrid (101 mg, 1,60 mmol) und Eisessig (1 Tropfen) behandelt. Nach 5 h wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Lösemittel wird dann entfernt und der verbleibende Feststoff wird aus heißem Ethylacetat/Methanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 283–286°;
IR (Drift) 2523, 2477, 2453, 2428, 1479, 1311, 1304, 1283, 1150, 1094, 756, 730, 694, 644 und 623 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 11,00, 8,16, 7,85–7,95, 7,50–7,65, 3,70, 3,15–3,45 und 2,89;
MS (FAB) m/z 355 (MH+), 354, 353, 58 und 44;
HRMS (FAB) berechnet für C20H23N2O2S = 355, 1480, gefunden = 355,1488. - Beispiel 19 3-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (X)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 9-(Phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 1) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 150°, Zersetzung;
IR (Drift) 2626, 1474, 1447, 1338, 1301, 1173, 1152, 1129, 1090, 755, 741, 719, 689, 673 und 615 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 11,68, 8,14, 7,85–7,95, 7,40–7,65, 3,10–3,45 und 2,88;
MS (EI) m/z 340 (M+), 296, 77, 74, 73, 72, 71, 58, 57, 56 und 51;
HRMS (FAB) berechnet für C19H21N2O2S = 341, 1324, gefunden = 341,1331. - Beispiel 20 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-3-isopropyl-6-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (X)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen wird 6-Methyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol (Beispiel 10) in die Titelverbindung umgewandelt.
Fp = 282–283°, Zersetzung;
IR (Drift) 2479, 2437, 1589, 1490, 1310, 1284, 1239, 1161, 1144, 1092, 838, 809, 718, 677 und 667 cm–1;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10,60, 8,17, 7,99, 7,62, 7,39, 3,71, 3,10–3,75 und 1,31;
MS (EI) m/z 400 (M+) , 385, 328, 315, 169, 167, 127, 85, 71, 70 und 56;
HRMS (FAB) berechnet für C22H26FN2O2S = 401, 1699, gefunden = 401,1709. - Beispiele 21–44
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren der obigen Beispiele und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen und ausgehend von den entsprechenden passenden Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 21. 1-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 22. 2-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 23. 4-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 24. 5-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 25. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 26. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 27. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 28. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-5-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 29. 1,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 30. 2,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 31. 4,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 32. 5,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 33. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 34. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 35. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 36. 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-5,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6- hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 37. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 38. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-2-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 39. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 40. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-5-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 41. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-1,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 42. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-2,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 43. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-4,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- 44. 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-5,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol
- Reaktionsschema A
- Reaktionsschema B
- Reaktionsschema C
Claims (30)
- Arylsulfon der Formel (XII)worin R3 (1) H, (2) C1-C4-Alkyl oder (3) C0-C4-ø, wobei der Substituent -ø optional mit 1 oder 2 Resten von (a) F, Cl, Br, I, (b) -O-R3-1, wobei R3-1 H, C1-C4-Alkyl oder ø bedeutet, (c) -CF3, (d) -CO-NR3-2R3-3, wobei R3-2 und R3-3 H oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder NR3-2-R3-3 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl oder 1-Morpholinyl bedeutet, (e) -NH-SO2-R3-4, wobei R3-4 H oder C1-C4-Alkyl bedeutet, (f) -NR3-2R3-3, wobei R3-2 und R3-3 wie oben definiert sind, (g) -NR3-4-CO-R3-4, wobei R3-4 wie oben definiert ist, (h) -SO2-NR3-2R3-3, wobei R3-2 und R3-3 wie oben definiert sind, (i) -C≡N oder (j) -NO2 substituiert ist, bedeutet; worin RN (1) H, (2) C1-C4-Alkyl oder (3) C0-C4-ø, wobei der Substituent -ø optional mit 1 oder 2 Resten von (a) F, Cl, Br, I, (b) -O-RN-1, wobei RN-1 H, C1-C4-Alkyl oder ø bedeutet, (c) -CF3, (d) -CO-NRN-2RN-3, wobei RN-2 und RN-3 H oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder NRN-2RN-3 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl oder 1-Morpholinyl bedeutet, (e) -NH-SO2-RN-4, wobei RN-4 H oder C1-C4-Alkyl bedeutet, (f) -NRN-2RN-3, wobei RN-2 und RN-3 wie oben definiert sind, (g) -NRN-4-CO-RN-4, wobei RN-4 wie oben definiert ist, (h) -SO2-NRN-2RN-3, wobei RN-2 und RN-3 wie oben definiert sind, (i) -C≡N oder (j) -NO2 substituiert ist, bedeutet; worin RX (1) H, (2) F, Cl, Br, I, (3) -O-RX-1, wobei RX-1 H, C1-C4-Alkyl oder ø bedeutet, (4) -CF3, (5) -CO-NRX-2RX-3, wobei RX-2 und RX-3 H oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder NRX-2RX-3 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl oder 1-Morpholinyl bedeutet, (6) -NH-SO2-RX-4, wobei RX-4 H oder C1-C4-Alkyl bedeutet, (7) -NRX-2RX-3, wobei RX-2 und RX-3 wie oben definiert sind, (8) -NRX-4-CO-RX-4, wobei RX-4 wie oben definiert ist, (9) -SO2-NRX-2RX-3, wobei RX-2 und RX-3 wie oben definiert sind, (10) -C≡N oder (11) -NO2 bedeutet; und worin R9 (1) H, (2) F, Cl, (3) C1-C4-Alkyl (4) C1-C3-Alkoxy, (5) -CF3, (6) C0-C4-ø, wobei der Substituent -ø optional mit 1 oder 2 Resten von (a) F, Cl, Br, I, (b) -O-R9-1, wobei R9-1 H, C1-C4-Alkyl oder ø bedeutet, (c) -CF3, (d) -CO-NR9-2R9-3, wobei R9-2 und R9-3 H oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder NR9-2R9-3 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl oder 1-Morpholinyl bedeutet, (e) -NH-SO2-R9-4, wobei R9-4 H oder C1-C4-Alkyl bedeutet, (f) -NR9-2R9-3, wobei R9-2 und R9-3 wie oben definiert sind, (g) -NR9-4-CO-R9-4, wobei R9-4 wie oben definiert ist, (h) -SO2-NR9-2R9-3, wobei R9-2 und R9-3 wie oben definiert sind, (i) -C-N oder (j) -NO2 substituiert ist, (7) -OR9-1, wobei R9-1 wie oben definiert ist, (8) -CO-NR9-2R9-3, wobei R9-2 und R9-3 wie oben definiert sind, (9) -NR9-2R9-3, wobei X9-2 und X9-3 wie oben definiert sind, (10) -NH-SO2-R9-4, wobei X9-4 wie oben definiert ist, oder (11) -NH-CO2-R9-2, wobei R9-2 wie oben definiert ist, bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 H oder C1-C2-Alkyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 H ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei RN H oder C1-C4-Alkyl ist .
- Verbindung nach Anspruch 4, wobei RN H oder C1-C2-Alkyl ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei RX H, F oder Cl ist.
- Verbindung nach Anspruch 6, wobei RX H ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R9 H, F, Cl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy oder -CF3 ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, wobei R9 H, F, Cl, CH3, OCH3 oder -CF3 ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, wobei der R9-Substituent in der 3- oder 4-Position ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch akzeptable Salz eines einer Säure ist, die ausgewählt ist aus Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure, CH3-(CH2)n-COOH, wobei n 0 bis 4 ist, und HOOC-(CH2)n-COOH, wobei n wie oben definiert ist.
- Verbindung nach Anspruch 11, wobei das Salz eines von Salzsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure ist.
- Verbindung nach Anspruch 12, wobei das Salz eines von Salzsäure ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 9-(Phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b] indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3-Fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3-Methoxyphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 6-Ethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 6-Ethyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 6-Methyl-9-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 6-Methyl-9-[(4-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 6-Ethyl-9-[(4-trifluormethylphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol und 6-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol.
- Verbindung nach Anspruch 14, nämlich 6-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol.
- Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 9-[(3,4-Difluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-6-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)sulfonyl]-6-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 3,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 3-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol und 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-3-isopropyl-6-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol.
- Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 1-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 2-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 4-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 5-Methyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6- hexahydroazepino[4,5-b)indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b)indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-5-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 1,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 2,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 4,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 5,6-Dimethyl-9-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-5,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-2-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-5-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-1,6-dimethyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-2,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol, 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-4,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol und 9-[(3,5-Difluorphenyl)sulfonyl]-5,6-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Menschen, der einen Zustand aufweist, der aus Angst, Depression, Schizophrenie, einer stressbedingten Erkrankung, Panik, einer Phobie, obsessiven Zwangsstörung, Fettsucht und posttraumatischem Stresssyndrom ausgewählt ist.
- Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Zustand Angst oder Depression ist.
- Verwendung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, wobei das Medikament oral, sublingual, transdermal oder parenteral zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Medikament oral zu verabreichen ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei das Medikament in Teildosen 2-, 3- oder 4-mal täglich zu verabreichen ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 50 mg/kg/Tac zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 23, wobei die Menge 0,1 bis 10 mg/kg/Tag beträgt.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, wobei die Verbindung wie in einem der Ansprüche 14 bis 17 definiert ist.
- Verbindung der Formel (VIII)worin PG ø-CH2-, ø-CO-, ø-CH2-CO2- oder (CH3)3C-CO2- ist und R9 und RX wie in Anspruch 1 definiert sind.
- Verbindung der Formel (VII)worin PG wie in Anspruch 26 definiert ist und R9 und RX wie in Anspruch 1 definiert sind.
- Verbindung nach Anspruch 26 oder Anspruch 27, wobei PC ø-CH2- oder ø-CO- ist, R9 H, F, Cl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy oder CF3 ist und RX H, F oder Cl ist.
- Verbindung der Formel (V)worin R9 und RX wie in Anspruch 1 definiert sind.
- Verbindung nach Anspruch 29, wobei R9 und RX wie in Anspruch 28 definiert sind.
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| AR035493A1 (es) | 2000-09-20 | 2004-06-02 | Upjohn Co | Derivados de azepino (4,5b) indolina sustituidos, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para preparar un medicamento |
| US20020160999A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-10-31 | Jacobsen Susan Fox | Substituted indolines |
| EP1411925A1 (de) | 2001-08-03 | 2004-04-28 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 5-arylsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität |
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| US7595311B2 (en) * | 2002-05-24 | 2009-09-29 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
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| US20040248880A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Jacobsen Eric Jon | 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-B]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
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| US8716308B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-05-06 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
| CA2742322A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-b]indoles and methods of use |
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| WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
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Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1489916A (fr) | 1965-07-20 | 1967-07-28 | Bayer Ag | Procédé de préparation d'aminophényl-thioéthers |
| CH462847A (de) | 1965-11-11 | 1968-09-30 | Agripat Sa | Verfahren zur Herstellung von halogenierten Nitranilinen |
| GR35044B (el) | 1966-05-10 | 1968-07-31 | The Upjohn Company | Μεθοδος παρασκευης οργανικων ενωσεων. |
| US3839357A (en) * | 1966-05-10 | 1974-10-01 | Upjohn Co | 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles |
| US3576872A (en) | 1968-05-03 | 1971-04-27 | Exxon Research Engineering Co | Herbicidal s-aryl arylamides |
| GB1293540A (en) | 1968-12-31 | 1972-10-18 | Coalite Chem Prod Ltd | Preparation of diaryl ethers and thioethers |
| NL7008628A (de) | 1969-06-25 | 1970-12-29 | ||
| US3652588A (en) * | 1969-10-23 | 1972-03-28 | Upjohn Co | 6-alkyl-1 2 3 4 5 6-hexahydroazepino(4 5-b)indoles |
| US3676558A (en) | 1970-08-28 | 1972-07-11 | Upjohn Co | Anorexigenic compositions comprising 6-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino 4,5-indoles as active ingredient and process of treatment |
| DE2149645A1 (de) | 1970-10-07 | 1972-09-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose |
| FR2135740A5 (en) | 1971-04-26 | 1972-12-22 | Exxon Research Engineering Co | Herbicidal s-aryl arylamides |
| DE2120708A1 (en) | 1971-04-27 | 1972-11-09 | Esso Research and Engineering Co., Linden, NJ. (V.St.A.) | Herbicidal s-aryl arylamides |
| SU380644A1 (ru) | 1971-05-18 | 1973-05-15 | Институт естественных наук Бур тского филиала Сибирского отделени СССР | Способ получения 3,4,4'-триаминодифенилсульфона |
| CS149525B1 (de) | 1971-07-22 | 1973-07-25 | ||
| US3914418A (en) * | 1971-09-02 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | Methods of controlling liver fluke infections |
| BE789138A (fr) | 1971-09-24 | 1973-03-22 | Bayer Ag | Nouveaux derives triazeniques, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| SU436817A1 (ru) | 1972-04-03 | 1974-07-25 | Всесоюзный Научно-Исследовательский И Проектный Институт Мономеров | Способ получени 2,4-динитро-5-амино-1-х-производных бензола |
| SU475382A1 (ru) | 1972-12-19 | 1975-06-30 | Предприятие П/Я В-2304 | Огнестойка полимерна композици |
| DE2313721A1 (de) | 1973-03-20 | 1974-10-03 | Bayer Ag | Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US3948987A (en) * | 1974-04-19 | 1976-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Substituted methanesulfonanilides |
| DE2438120A1 (de) | 1974-08-08 | 1976-02-19 | Bayer Ag | Substituierte benzimidazolylcarbamidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2438099A1 (de) | 1974-08-08 | 1976-02-19 | Bayer Ag | Substituierte benzothiadiazinyl-carbamidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4239888A (en) | 1974-11-04 | 1980-12-16 | Pfizer Inc. | 1-Phenyluracils |
| DE2509037A1 (de) * | 1975-03-01 | 1976-09-02 | Bayer Ag | 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ZA763751B (en) | 1975-06-23 | 1978-02-22 | Syntex Inc | 7(8)-substituted triazinobenzimidazoles having antifungal and anthelmintic activity |
| US4026830A (en) | 1975-08-18 | 1977-05-31 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Poly[tantalum phosphinates] |
| DE2548910A1 (de) | 1975-10-31 | 1977-05-12 | Bayer Ag | Neue acylaminonitrobenzol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH619460A5 (en) | 1976-01-14 | 1980-09-30 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of quinoxaline di-N-oxide derivatives |
| GB1561230A (en) | 1976-02-23 | 1980-02-13 | Sankio Chemical Co Ltd | Aminothiofluoran compounds process for the production thereof and recording elements containing the same |
| DE2748978A1 (de) | 1977-11-02 | 1979-05-03 | Basf Ag | Azofarbstoffe |
| GR73690B (de) | 1979-01-15 | 1984-04-02 | Celamerck Gmbh & Co Kg | |
| DE2916135A1 (de) | 1979-04-20 | 1980-10-30 | Bayer Ag | Neue, schwefelhaltige diisocyanate, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als aufbaukomponente bei der herstellung von polyurethanen |
| US4298676A (en) | 1979-10-29 | 1981-11-03 | Polaroid Corporation | Optical filter agents and photographic products and processes containing same |
| EP0028381B1 (de) * | 1979-11-02 | 1985-04-10 | Sandoz Ag | Azepinindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4332820A (en) | 1980-01-25 | 1982-06-01 | The Dow Chemical Company | Substituted benzonitriles having antiviral activity |
| DE3008985A1 (de) | 1980-03-08 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-aryl(thiol)carbamate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| DE3027530A1 (de) | 1980-07-19 | 1982-02-25 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0102476B1 (de) | 1982-08-06 | 1986-11-05 | American Cyanamid Company | Verfahren zur Modulierung des Immunresponssystems in Säugetieren |
| CS229033B1 (cs) | 1982-09-28 | 1984-05-14 | Horyna Jaroslav | Způsob parciální redukce dinitrodifenylsulfidů, -sulfoxidů a -sulfonů |
| JPS6044557A (ja) | 1983-08-22 | 1985-03-09 | Nippon Kayaku Co Ltd | 不溶性モノアゾ化合物及びそれを用いる染色法 |
| US4904794A (en) | 1987-03-05 | 1990-02-27 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazoline compounds |
| EP0354303A1 (de) | 1988-05-19 | 1990-02-14 | American Cyanamid Company | Amidine von Diphenylsulfonen, deren Derivate und deren Verwendung |
| JPH0248564A (ja) | 1988-08-10 | 1990-02-19 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | 核置換チオフェノール誘導体の製造方法 |
| US4894358A (en) | 1988-08-31 | 1990-01-16 | Polaroid Corporation | Thermal imaging with ylide dyes |
| DE3831445C2 (de) | 1988-09-13 | 1998-09-10 | Joachim K Prof Dr Seydel | Verwendung von substituierten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen gegebenenfalls in Kombination mit 4,4'-Diaminodiphenylsulfonen zur Behandlung von Malaria |
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