DD243024A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate - Google Patents

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Claude Cotrel
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive Eigenschaften.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antidepressiver Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver Zustände und von psychastenischen Zuständen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus dem BE-781105 sind 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften bekannt, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivaten der allgemeinen Formel I
C - CH0 - N N. R
Λ _ . - 2
Y-A
und ihrer Salze.'
In der allgemeinen Formel I stellt
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-,Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder
Trifluormethyl-Radikal dar, R3 ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal, Ri und R2 bedeuten, gleich oder verschieden, ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal, oder R^ und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 .Ringgliedern, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält,
gegebenenfalls durch ein Alkylradikal substituiert, und A stellt ein Alkylradikal oderein Phenylradikal dar, nichtsubstituiertodersubstituiertdurch ein oderzwei Substituenten, ausgewählt unterden Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy,Alkykthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Nitro oderTrifluormethyl, oder A ist auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Y stellt ein Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal dar, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, diefolgen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optischen Isomeren, sowie auf deren Mischungen bezieht.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, ein Produkt der allgemeinen Formel Ia
das in der Z- oder Ε-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion eines Mercaptans der allgemeinen Formel Il
A-SH (II)
in der A wie vorstehend definiert ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel III
(III)
hergestellt werden, in der R, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt und Χ'θ irgendein Anion ist, wie Halogenid, Chlorat, Perchlorat, Phosphat oder Fluorborat, gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV
/TX.
(IV)
in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen aufweisen.
Die Reaktion des Produktes der Formel Il mit dem Produkt der Formel Il erfolgt im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem Ether, oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen O0C und 20°C.
Die Reduktion des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in dem Lösungsmittel, wo die Kondensation des Produktes der allgemeinen Formel Il mit dem Produkt der allgemeinen Formel III vorher durchgeführt wurde.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch Reaktion eines Phosphoroxyhalogenids mit einem Produkt der
allgemeinen Formel V .
.—-v R* Rl [
// W-. CÖ -C= CHN . (v)
CÖ - C C
Rf ^-* .. . . - . R2 -·'.' ,-' .-. :
hergestellt werden, in der R, R1, R2 und R3 die vorstehend gegebenen Definitionen besitzen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen O0C und
Um die Reaktion durchzuführen, die darin besteht, das Produkt der allgemeinen Formel Il mit dem Produkt der allgemeinen Formel Il umzusetzen, ist es nicht erforderlich, das Produkt der allgemeinen Formel III vorher isoliert zu haben. Nachdem man das Produkt der allgemeinen Formel III, wie zuvor beschrieben, hergestellt hat, reicht es aus, das Produkt der allgemeinen Formel Il und einen Säureakzeptor der Reaktionsmischung hinzuzufügen und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 20°C fortzusetzen, sowie anschließend das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV wie zuvor beschrieben, in Situ zu reduzieren.
Die Produkte der allgemeinen Formel V können durch Anwendung oder Anpassung der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N.SCHON und G.STOPP, Ann. Chem.,641,1, (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfinyl-oderSulfonyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch nachfolgende Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel Ia, die wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
Die Oxidation kann unter Verwendung eines für die Überführung eines Sulfids in ein Sulfoxid oder ein Sulfon üblichen Mittels realisiert werden, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen.
Beispielsweise kann man Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure, ein Alkaliperiodat in einem Alkohol oder in Acetonitril, eine Peroxycarbonsäure (Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran), einem chlorierten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Dichlorethan) oder Essigsäure, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, verwenden.
Wenn man wünscht, das Sulfoxid zu erhalten, das heißt, das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfinyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Methylenchlorid und in Anwesenheit von zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels (vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure) zu arbeiten, bei einer Temperatur von etwa 0°C, sowie vorzugsweise in Anwesenheit eines Äquivalents Mineralsäure.
Wenn man wünscht, das Sulfon zu erhalten, das heißt, das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfonyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Anwesenheit von mindestens drei Äquivalenten Oxidationsmittel, bei einer Temperatur zwischen 2O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, zu arbeiten.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktionen im sauren oder basischen Medium, gereinigt werden.
Wenn die Produkte der allgemeinen Formel I oder ihre Zwischenprodukte, die in der vorliegenden Beschreibung erwähnt sind, in den E- und Z-Formen in Mischung im Reaktionsmedium existieren, kann ihre Trennung nach allen dem Fachmann bekannten Methoden, insbesondere durch Chromatographie, erfolgen.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden, durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird mittels Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als Antidepressiva verwendbar machen.
Sie erweisen sich insbesondere aktiv im Test der antagonistischen Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin bei der Maus in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg auf oralem Weg induzierten Depression.
Ihre letale Dosis DL60 liegt im allgemeinen zwischen 50 und 900 mg/kg auf oralem Weg.
Man kennt bereits aus dem belgischen Patent 781105 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Für die medizinische Anwendung können die neue Produkte der allgemeinen Formel I so, wie sie sind, oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, das heißt, nicht toxischen Salze bei den angewendeten Dosen, eingesetzt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, lsethionate,Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxy-naphthoate) sowie die Substitutions-Derivate dieser Verbindungen genannt werden.
Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. In einigen Beispielen werden die Produkte durch „Flash"-Chromatographie gereinigt, man bezeichnet mit diesem Namen eine Reinigungstechnik, die durch die Verwendung einer kurzen Chromatographie-Kolonne gekennzeichnet ist, und bei der man unter einem mittleren Druck (50 kPa) arbeitet, sowie unter Verwendung einer Kieselerde-Granulometrie von 40 bis 63 μπι, gemäß W.C. STILL, M. KAHN und A. MITRA, J. Org. Chem., 43,2923 (1978).
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5g 3-Dimethylamino-acryl-phenon in 16cm3 Methylenchlorid fügt man tropfenweise bei einer Temperatur von 00C 2,5cm3 Phosphoroxychlorid in Lösung von 6cm3 Methylenchlorid. Nach 15 Minuten Rühren bei O0C und 30 Minuten bei 20 CC wird die Temperatur von neuem auf O0C zurückgeführt. Der gebildete Niederschlag wird durch Zugabe von 5cm3 Methanol gelöst. Dann gibt man tropfenweise 8cm3 Triethylamin und 3,15cm3 Thiophenol in Lösung von 10cm3 Methylenchlorid hinzu. Nach 2 Stunden 30 Minuten Rühren bei 20°C setzt man 30 cm3 Methanol und anschließend 1 g Natriumcyanoborhydrid bei einer Temperatur 0°C hinzu und setzt das Rühren für weitere 3 Stunden bei einer Temperatur von 200C fort. Die Mischung wird anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 4O0C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung filtriert. Die organische Phase wird dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung durch Zugabe einer 35%igen Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis eur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 Ethylether gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 10cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung aus 15cm3 Ethanol und 20cm3 Ethylether rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio-^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 176°C.
Das 3-Dimethylamino-acrylphenon kann nach der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G. STOPP, Ann. Chem. 641, 1, (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 80g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 40 cm3 Phosphoroxychlorid, 50,3cm3Triophenol und 16g Natriumcyanoborhydrid, sowie Kristallisation des Z-Isomeren, und isoliert nach Eindampfen der Mutterlaugen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C und anschließender Kristallisation des erhaltenen Rückstandes in einer Mischung aus Aceton und Ethylether 625/75 Vol.) einen gelben Feststoff, der in 230cm3 Methylethylketon rekristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 14,3g i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio -2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 146°C bis 1470C.
Beispiel 3
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 2,5cm3 Phosphoroxychlorid, 4,13p-Chlorthiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C einen Rückstand, den man in 50cm3 Ethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 12cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigen Chlorwasserstoff in Ethylether. Der sich bildende Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 70cm3 rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,4g 3-(4-Chlor-phenylthio)—i-dimethylamino-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 226°C.
Beispiel 4
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 5cm3 Phosphoroxychlorid, 6,35g 4-Mercapto-pyridin und 2g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen braunen Rückstand, der in 100cm3 Wasser aufgenommen wird. Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und anschließend zweimal mit 50cm3 Ethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstandene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne konzentriert, um einen roten Rückstand zu ergeben, der über Kieselgel chromatographiertwird (Eluant: Methylenchlorid-Methanolfäö/SVol,]), indem man Fraktionen zu 200cm3 sammelt. Die Fraktionen 13 bis 25 werden unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 300C konzentriert. Man erhält einen Rückstand, den man in 15cm3 Ethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 20cm3 einer 1,2 N-Lösung von Oxalsäure in Ethanol. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 110cm3 einer Mischung aus Acetonitril und Ethanol (2Ö/80Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-(4-pyridyl-thio)-2-propen-Sesquioxalat (Z) in
Beispiel 5
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 1-(4-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on, 4,2cm3Phosphoroxychlorid, 5,2cm3Thiophenol und 1,79g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen orangefarbenen Rückstand, den man in 100cm3 Wasser aufnimmt. Die Lösung wird durch Zugabe einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend mit Methyleiichlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels „Flash "-Chromatographie gereinigt (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [95/5VoI.]). Nach Eindampfen der Fraktionen 33 bis 60 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne erhält man 7,8g eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 50cm3 Aceton gelöst und dem erhaltenen Feststoff 20cm3 einer 1,3 M-Lösung von Oxalsäure in Aceton zugesetzt Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 130cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 3-(4-Chlorphenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen-Oxalat-Säure (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1830C.
Das 1-(4-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann nach der von H.MEERWEIN^.FLORIAN, N. SCHON und G.STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 6
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 1-(4-Fluor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on, 4,76cm3Phosphoroxychlorid, 5,57cm3Thiophenol und 1,92g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen Rückstand, den man in Chloroform aufnimmt. Die Lösung wird dann durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Dann wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30 °C bis zurTrockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der in 30cm3 Isopropanol gelöst wird. Zu dieser Lösung fügt man 12cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigen Chlorwasserstoff in Ethylether. Der ausfallende Feststoff wird dann mittels Filtration abgetrennt und in 30cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhältauf diese Weise 3,3g 1-Dimethylamino-3-(4;-F!uorphenyl)-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (E) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1600C.
Das 1-(4-Fluor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann durch Anwendung der von H. MEERWEIN, W.FLORIAN, N.SCHON und G.STOPP, Ann. Chem., 641,1, (1961) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 7
Ausgehend von den Mutterlaugen, die nach Beispiel 6 erhalten wurden, und Verdampfen der Lösungsmittel, erhält man einen Rückstand, dem man in 50 cm3 Wasser löst. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Man erhält ein orangefarbenes Öl, das man mittels „Flash"-Chromatographie reinigt (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [95/5VoI.]). Die Fraktionen 33 bis 100 werden unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 30°C konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, den man in 40cm3 Ethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 30cm3 einer 1,1 M-Lösung von Oxalsäure in Aceton. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 40cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,5g 1-Dimethylamino-3-(4-fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen-Oxalat (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 163°C.
Beispiele
Man verfährt in analoger Weise^wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 1-(4-Brom-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on, 3,64g Phosphoroxychlorid, 4,2cm3 Thiophenol und 1,47g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen Rückstand, den man in Chloroform aufnimmt. Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Dann wird die organische Phase dekantiert und anschließend die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,6kPa) bei einerTemperatur von 3O0C bis zurTrockne eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, den man in 30cm3 Isopropanol löst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 13cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ether. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und zweimal in 40cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise4,8g3-(4-Bromphenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (E) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 187°C.
Das 1-(4-Brom-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann durch Anwendung der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N.SCHON und G.STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebene Methode erhalten werden.
Beispiel 9
Ausgehend von den Mutterlaugen, die nach Beispiel 8 erhalten wurden, und Verdampfen der Lösungsmittel, erhält man einen Rückstand, den man in 100cm3 Wasser löst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C konzentriert. Man erhält einen Rückstand, der in 20cm3 Ethanol gelöst wird. Zu dieser Lösung fügt man 10 cm3 einer 1,7 M-Lösung von Oxalsäure in Aceton. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 160cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,7g einer Mischung (75/25) der Oxalate von 3-(4-Brom-phenyl)-1-diemthylamino-3-phenylthio-2-propen (Z) und 3-(4-Brom-phenyl)—1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (E) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 281 °C.
Beispiel 10
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylaminoacrylphenori, 2,47 cm3 Phosphoroxychlorid, 5,39g 4-Brom-thiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen braunen Rückstand, den man in Chloroform aufnimmt. Die Lösung wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nach Dekantieren der Chloroform-Phase wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der in 60cm3 Ethanol gelöst wird. Zu dieser Lösung fügt man 7,7 cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ether. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in einer Mischung aus Isopropanol und Methanol (60/40VoI.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,8g3-(4-Brom-phenylthio)-1^imethylaminc—S-phenyl-^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 252°C.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 6g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenyIthio-2-propen-Hydrocrilorid (Z) in 68cm3 Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von 0°C4,7g m-Chlorperbenzoe-Säure. Nach 24Stunden Rühren bei einer Temperaturvon 2O0C fügt man weitere 4,7 g m-Chlorperbenzoe-Säure hinzu und setzt das Rühren 3 Stunden lang fort. Die Reaktionsmischung wird dann in 100cm3 gegossen, die Lösung durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der in 10cm3 Ethanol aufgenommen wird. Zu dieser Lösung gibt man 6cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung von 60cm3 Ethanol und 5cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2g i-Dimethylamino-3-phenyl-S-phenyl-sulfinyl-^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 168°C (Versetzung). Das i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio-^-propen-Hydrochlorid (Z-Form) kann^wiein Beispiel 1 beschrieben, erhalten werden.
Beispiel 12
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von ögS-Dimethylamino-acrylphenon, 2,5g Phosphoroxychlorid, 4,13g Thiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne ein gelbes Öl, das man in 35 cm3 einer Mischung aus Ethylether und Ethanol (70/30VoI.) löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 2,2g Oxalsäure. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und in 60cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5,8g 1-Dimethylamino—3-(4-fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen-Oxalat (Z) (das 25% seines Ε-Isomeren enthält) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 133°C.
Beispiel 13
Man verfährt in analoger WeisejWie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 6,1 g3-Dimethylamino-acrylphenon, 3cm3 Phosphoroxychlorid, 5g 2-Chlor-thiophenol und 1,3g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne ein gelbes Öl, das man in 20cm3 Isopropanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 7,cm3 einer 5,6N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 20cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,5g 3-(2-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1620C.
Beispiel 14
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylacrylphenon, 2,5g Phosphoroxychlorid, 4,13g 3-Chlorthiophenol und Tg Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne einen Rückstand, den man in 20cm3 einer Mischung aus Aceton und Ethylether (50/50VoI.) löst. Zu dieser Lösung gibt man 6cm3 einer 5,6 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 30cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,6g 3-(3-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2 -propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 156°Cbis 157°C.
Beispiel 15
Man verfährt in analoger Weise^wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 2,47cm3 Phosphoroxychlorid, 3,55g 4-Methyl-thiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperatur von 4O0C bis zurTrockne ein orangefarbenes Öl, das man in 40cm3 Isopropanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 7cm3 einer 5,6N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 40 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,3g i-Dimethylamino-SH^methylphenylthioKS-phenyl^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 197°C bis 198°C.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines neuen S-Phenyl^-propenamin-Derivats der allgemeinen Formel I
    R-.
    (I)
    in der "~ ?
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylradikal darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist,
    Ri und R2, gleich oder verschieden, ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal bedeuten, oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, gegebenenfalls durch ein Alkylradikal substituiert, und A ein Alkylradikal oder ein Phenyl radikal darstellt, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, oder A auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Schwefelatom, ein Sulfinyl-oder Sulfonyl-Radikal darstellt,
    sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optischen Isomeren, sowie auf deren Mischungen bezieht, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Mercaptan der allgemeinen Formel Il
    A-SH (II)
    in der A wie vorstehend definiert ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel III
    C - CH - H' X1 Θ
    (III)
    zur Reaktion bringt, in der R, R-i, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, Hai ein Halogenatom darstellt und Χ'θ ein Anion bedeutet, anschließend das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
    X'
    (IV)
    reduziert, in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, ein Produkt der allgemeinen Formel U
    das man anschließend isoliert und gegebenenfalls in ein therapeutisch aktives Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I durch Oxidation umwandelt, in der Y ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal bedeutet, das man dann seinerseits isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt.
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