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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von Kaugummitabletten als Dosierungsformen für pharmazeutische therapeutische
Mittel und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung einer
pharmazeutischen Kaugummidosierungsform, die eine genauere und einheitlichere
Dosis des pharmazeutischen aktiven Bestandteils aufweist.
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HINTERGRUND
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Pharmazeutische
therapeutische Mittel wie Arzneimittel werden in einer Vielzahl
von Dosierungsformen in Abhängigkeit
von der Zielabsorptionsstelle des Arzneimittels, dem beabsichtigten
Zeitprofil für die
Absorption, den Löslichkeitscharakteristika
des Arzneimittels, der Empfindlichkeit des Arzneimittels gegenüber verschiedenen
Formen von Angriffen in vivo, wie einem enzymatischen Abbau und
einer Organaufnahme, sowie anderen Überlegungen, die dem Fachmann
auf dem Gebiet gut bekannt sind. Eine große Anzahl an Arzneimitteln
sind in oral einnehmbaren Dosierungsformen zur Abgabe in den Gastrointestinaltrakt
formuliert, wo sie in den Blutkreislauf absorbiert werden und zu
verschiedenen Organen oder Geweben getragen werden, wo die pharmakologische
Wirkung ausgeübt
wird. Typischerweise sind derartige Dosierungsformen Kapseln oder
Tabletten, die weiterhin mit verschiedenartigen Beschichtungen versehen
sein können,
um ein Passieren durch den Gastrointestinaltrakt zu fördern oder
ein verzögertes
oder verlängertes
Freisetzungsprofil zu liefern. Wenn eine schnellere therapeutische Wirkung
gewünscht
wird oder wenn das therapeutische Mittel gegenüber einem chemischen oder enzymati schen
Angriff im Gastrointestinaltrakt besonders empfindlich ist, ist
ein bevorzugter Abgabeweg die Injektion in den Blutkreislauf und
die entsprechende Dosierungsform ist eine injizierbare Flüssigkeit
oder Lösung.
Andere Arzneimittel werden topisch auf die Haut, die Augen und verschiedene
Schleimhautgewebe in Dosierungsformen wie Salben, Cremes, Gels und
Lotionen abgegeben.
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Eine
Anzahl an therapeutisch nützlichen
Arzneimitteln sind zur bukkalen Absorption in der Lage, d. h. zur
Absorption in der Mundhöhle,
entweder sublingual oder durch die Wand der Mundschleimhaut oder
durch Auflösen
im Speichel und Absorption im Hals, Ösophagus oder im oberen Gastrointestinaltrakt.
Für Arzneimittel
mit erheblicher bukkaler Absorption und/oder Absorption im oberen
und unteren Gastrointestinaltrakt sind orale Dosierungsformen, die
sich die Absorption zunutze machen, wie zum Beispiel Pastillen,
kaubare Tabletten und ein Kaugummi, im besonderen Maße vorteilhaft.
Derartige Dosierungsformen erlauben eine schnellere therapeutische
Wirkung im Vergleich zu vollständig
oralen (geschluckten) Dosierungsformen und das topisch absorbierte
therapeutische Mittel geht auch teilweise durch den Lebermetabolismus
verloren.
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Die
Kaugummidosierungsform ist aufgrund ihrer einfachen Verabreichung
und der im Allgemeinen annehmbaren oder sogar angenehmen Qualitäten von
Kaugummi im besonderen Maße
attraktiv. Diese attraktiven Eigenschaften können die Einhaltung des Dosierungssystems
durch den Patienten erheblich verbessern. So ist beispielsweise
das
US-Patent mit der Nr. 4,971,079 auf
Kaugummizusammensetzungen, die einen therapeutischen Anti-Nikotin-Effekt
aufweisen, zur Verwendung beim Aufhören mit dem Rauchen gerichtet.
Gleichermaßen
ist das
US-Patent mit der Nr. 5,922,347 auf
Kaugummizusammensetzungen gerichtet, die Acetylsalicylsäure enthalten,
eine gut bekannte entzündungshemmende
und analgetische Verbindung.
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Die
herkömmliche
Verarbeitungstechnologie für
Kaugummis beinhaltet das Schmelzen einer Gummibasis, beispielsweise
in einem Sigma-Mischer, sowie das Zugeben von Komponenten wie Süßungsmitteln
und Geschmacksstoffen zu der Schmelze. Die geschmolzene Masse wird
dann extrudiert, zu Schichten gewalzt und auf den Walzen in die
gewünschte
Form geschnitten. Diese herkömmliche
Technologie weist jedoch mehrere Nachteile auf, wenn sie zur Herstellung
von pharmazeutischen Kaugummi-Dosierungsformen
angewendet wird. Beispielsweise können die in der Schmelze verwendeten
erhöhten
Temperaturen die chemische Stabilität des darin enthaltenen therapeutischen
Mittels nachteilig beeinträchtigen.
Zusätzlich
dazu macht der Schmelz- und Mischprozess der hochgradig viskosen
Gummimasse eine Kontrolle der Exaktheit und Einheitlichkeit der
Arzneimitteldosis schwierig und diese Schwierigkeit wird durch den
Mangel an einer präzisen
Form, Gestalt oder Gewicht der Dosierungsform weiter verschlimmert.
Des Weiteren kann die Gummiverarbeitungstechnologie nicht in einfacher
Weise darauf angepasst werden, die strengen sanitären Herstellungsbedingungen,
die zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten erforderlich sind,
sowie die damit einhergehenden Prozessvalidierungs- und Kontrollmaßnahmen
zu berücksichtigen.
Zusätzlich
dazu ist die herkömmliche
Gummiverarbeitungstechnologie für
eine ökonomischere Hochgeschwindigkeitsproduktion
im Allgemeinen schlecht geeignet.
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Mehrere
Patentschriften sind auf verbesserte Verfahren zur Verarbeitung
von Kaugummis gerichtet, um manche der voranstehend beschriebenen Nachteile
zu überwinden.
Beispielsweise ist die
US-Patentschrift
mit der Nr. 4,000,321 auf ein Verfahren zur Herstellung
eines Kaugummis gerichtet, in dem eine Kaugummizusammensetzung auf –15°C abgekühlt wird,
um eine Fragmentierung zu ermöglichen,
und die gekühlte
Zusammensetzung mit einem Brecher, einer Schlagkreuzmühle, einer
Granu liervorrichtung oder einer Turbomühle zerkleinert. Das zerkleinerte
Produkt wird dann geschmolzen, um ein Zusammenhaften der zerkleinerten
Stücke
zu bewirken, wobei ein Kaugummi gebildet wird, der angeblich ein
geringes spezifisches Gewicht und eine weiche Kautextur aufweist.
Der Prozess weist jedoch all die Nachteile auf, die mit Erwärmen, Prozessgeschwindigkeit,
schlecht definierten Dosierungsformen und -gewichten einhergehen,
wie es voranstehend beschrieben ist, und ist zur Herstellung einer pharmazeutischen
Kaugummidosierungsform nicht gut geeignet.
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Die
US-Patentschrift mit der Nr. 4,753,805 ist auf
eine Kaugummizusammensetzung in der Form einer Tablette gerichtet,
die einen niedrigen Feuchtigkeitsgehalt besitzt. Die Tablette wird
hergestellt, indem eine Kaugummizusammensetzung gemahlen wird, die
gemahlene Zusammensetzung mit einem Kompressionshilfsstoff vermischt
wird und das granulierte Produkt unter Bildung einer Tablette komprimiert
wird. Das Mahlen der Kaugummizusammensetzung, das typischerweise
wegen der Neigung des Kaugummis an der Mahlvorrichtung anzukleben,
einen schwierigen Prozess darstellt, wird durch die Verwendung von
2–8 Gew.-%
eines Mahlhilfsstoffs wie eines Alkalimetallphosphats, eines Erdalkalimetallphosphats
oder eines Maltodextrins bewerkstelligt. Die Verwendung von derartigen
Mahlhilfsstoffen ist jedoch mit Nachteilen behaftet. Die Metallphosphatsalze
sind hochgradig alkalisch und eine derartige Alkalinität kann zum
Beispiel mit sauren ionisierbaren therapeutischen Mitteln inkompatibel
sein. Zusätzlich
dazu verbleibt der Mahlhilfsstoff in der Zusammensetzung und letztlich
in der Kaugummitablette und die Gegenwart einer großen Menge
an Metallphosphat in der Dosierungsform ist unter therapeutischen
Gesichtspunkten und Sicherheitsgesichtspunkten möglicherweise problematisch.
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- a) Einfrieren eines Kaugummis
in Pelletform auf eine Temperatur zwischen –20°C und –25°C, um einen gefrorenen Gummi
zu bilden;
- b) Mahlen des gefrorenen Gummis auf eine Partikelgröße zwischen
60 und 190 Mesh, um einen gemahlenen Kaugummi zu bilden;
- c) Zugeben von zuckerartigen Mikrogranulaten, die eine Komponente,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus einem Additiv und einem aktiven Inhaltsstoff,
unter Bildung eines körnchenförmigen Gemisches
auf einer Oberfläche
davon adsorbiert aufweist;
- d) Komprimieren dieses körnchenförmigen Gemisches
unter Bildung von Tabletten; und
- e) Überziehen
dieser Tabletten mit einem Lack, der eine pharmazeutisch annehmbare
Zellulose oder ein Polyethylenglykol in einem Lösungsmittel umfasst.
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Die
US-Patentschrift mit der Nr. 4,405,647 offenbart
ein Verfahren zum Verdichten einer Kaugummibasis, das die folgenden
Stufen umfasst:
Bereitstellen einer Wirbelschicht, die aus
einem gepulverten Feststoff, der turbulent in einem gasförmigen Medium
suspendiert ist, besteht, wobei das Gewichtsverhältnis des gepulverten Feststoffs
zur Gummibasis mindestens 2:1 beträgt;
Zerkleinern der Gummibase
in Partikel in der Schicht, wobei der gepulverte Feststoff dazu
dient, die Partikel mit einem Überzug
zu versehen, um ein Zusammenlagern zwischen diesen zu verhindern;
periodisches
Klassieren der überzogenen
Partikel, um ihre zur Tablettenherstellung geeigneten Größen zu identifizieren;
und
Herstellen von Tabletten der identifizierten Partikel, um
einen kompakten Körper
zu bilden.
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Die
deutsche Patentanmeldung
DE 28
08 160 offenbart eine Kaugummitablette, die ein Kaugummigranulat
und einen pharmakologisch aktiven Bestandteil umfasst.
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Die
US-Patentschrift mit der Nr. US 4,254,149 bezieht
sich auf eine komprimierte, geformte Mischung aus zwei Komponenten,
wobei jede Komponente eine kontrollierte Wasseraktivität zwischen
0,10 und 0,30 besitzt, wobei die Mischung dazu in der Lage ist,
lange Zeiträume
der Lagerung zu überstehen,
wenn sie in einem feuchtigkeitsbeständigen Material verpackt ist,
wobei die Mischung eine erste Komponente eines Kaugummis und eine zweite
Komponente eines feinverteilten gasförmigen Süßstoffs besitzt. Dieses Dokument
offenbart, dass während
der Herstellung des Kaugummis der warme Gummi zu Strängen mit
einem Durchmesser von 3/16-Inch extrudiert wird und schnell auf
Trockeneistemperatur (–78°C) abgekühlt wird.
Die Stränge
werden durch eine Schlagbehandlung gebrochen, was Stücke ergibt,
die zu den gewünschten
Größenfraktionen
gesiebt werden.
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Daher
besteht ein Bedarf nach Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen
von bukkal absorbierbaren therapeutischen Mitteln, die nicht unter
den Nachteilen von herkömmlichen
pharmazeutischen Kaugummiformulierungen leiden.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorher genannten und andere Vorteile werden durch das Verfahren
der vorliegenden Erfindung erzielt, in dem eine Kaugummizusammensetzung
auf eine Temperatur abgekühlt
wird, bei der die Zusammensetzung brüchig ist, und die Zusammensetzung
gemahlen wird, während
sie brüchig
ist, um ein feines Pulver zu bilden. In einem bevorzugten Verfahren
wird die Zusammensetzung unter Mischen mit einem Kühlmittel,
wie zum Beispiel festes Kohlendioxid, abgekühlt und das Gemisch wird zu
einem Pulver gemahlen. Das Pulver kann mit einem pharmazeutischen
aktiven Bestandteil vermischt werden, der zu einer bukkalen Absorption
und/oder einer topischen Absorption im oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt
(d. h. topisch wirksam in Richtung des Gastrointestinaltrakts) in
der Lage ist, und zu einer Tablette geformt werden. Vorzugsweise
wird das Gemisch des Pulvers, des pharmazeutischen aktiven Bestandteils
und anderer Additive wie Überzugsmittel,
Bindemittel, zusätzliche
aktive Inhaltsstoffe und Süßungsmittel
in einem Wirbelschichtgranulator vor dem Formen des Gemisches zu
einer Tablette granuliert. Die resultierende Tablette stellt eine
verbesserte Dosierungsform des pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffs
zur Verfügung.
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Somit
stellt die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt ein Verfahren
zur Herstellung einer Kaugummitablette zur Verfügung, wobei das Verfahren die
Stufen des Abkühlens
einer Kaugummizusammensetzung auf eine Temperatur, bei der die Zusammensetzung
brüchig
ist, des Mahlens der abgekühlten
Kaugummizusammensetzung und des Formens der gemahlenen Kaugummizusammensetzung
zu einer Tablette beinhaltet.
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Unter
einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung einer Kaugummitablette zur Verfügung, wobei
das Verfahren die Stufen des Bereitstellens eines Gemisches, das
eine Kaugummizusammensetzung und festes Kohlendioxid enthält, des
Mahlens des Gemisches zur Herstellung eines Pulvers, des Entfernens des
festen Kohlen dioxids aus dem Pulver und des Formens bzw. des Verarbeitens
des Pulvers zu einer Tablette beinhaltet.
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Unter
einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung einer Dosierungsform eines gegenüber dem
Gastrointestinaltrakt topisch effektiven, aktiven Bestandteils zur
Verfügung,
wobei das Verfahren die Stufen des Bereitstellens eines Gemisches,
das eine Kaugummizusammensetzung und festes Kohlendioxid enthält, des
Mahlens des Gemisches zur Herstellung eines Pulvers, des Entfernens
des festen Kohlendioxids aus dem Pulver, des Mischens des Pulvers
mit einer Zusammensetzung, die den aktiven Bestandteil enthält, zur
Herstellung eines den aktiven Bestandteil enthaltenden Pulvers,
des Granulierens des den aktiven Inhaltsstoff enthaltenden Pulvers
in einem Wirbelschichtgranulator und des Verpressens der Granulate
zu einer Tablette, um eine Dosierungsform zu bilden, die den aktiven
Inhaltsstoff enthält.
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Diese
und andere Gegenstände
und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden
Beschreibung und den beigefügten
Ansprüchen
eher vollständig
ersichtlich oder sie können durch
die Ausführung
der Erfindung gelernt werden, wie sie nachfolgend dargestellt ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
vorliegende Erfindung ist auf Verfahren zur verbesserten Herstellung
von pharmazeutischen Kaugummitablettendosierungsformen gerichtet.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglichen die Herstellung von
Kaugummitabletten ohne die Nachteile des Erwärmens des therapeutischen Mittels
und ohne die Probleme, die mit der mangelnden Exaktheit und der
Nichteinheitlichkeit der Dosen des therapeutischen Mittels in Verbindung
stehen, die für herkömmliche
Kaugummiprozesse charak teristisch sind. Die vorliegende Erfindung
erzielt diese und andere signifikante Vorteile durch ein Verfahren,
in dem eine Kaugummizusammensetzung auf eine Brüchig-Temperatur abgekühlt wird,
gemahlen wird, während
sie eine Brüchig-Temperatur
besitzt, um ein Pulver herzustellen, und zu einer Tablette geformt wird.
Das pharmazeutische therapeutische Mittel oder der pharmazeutische
therapeutische aktive Bestandteil wird vor der Tablettenbildung
leicht mit der gepulverten Gummizusammensetzung vermischt, um eine
einheitliche und exakte Mischung herzustellen, aus der durch Tablettieren
eine gut definierte und exakte Tablettendosierungsform hergestellt
werden kann.
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In
einer Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine
Kaugummizusammensetzung auf eine Temperatur abgekühlt, bei
der die Zusammensetzung brüchig
ist. Die Kaugummizusammensetzung kann eine beliebige Kaugummizusammensetzung
sein, wie zum Beispiel herkömmliche Zusammensetzungen,
die im Stand der Technik bekannt sind. Im Allgemeinen beinhalten
derartige Zusammensetzungen eine Kaugummibasis, zu der Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel,
Farbmittel und andere im Stand der Technik bekannte Inhaltsstoffe
zugesetzt werden können.
Die Kaugummizusammensetzung ist typischerweise ein natürliches
oder synthetisches Elastomer, wie Kautschuk, Chiclegummi, Lechi
Caspi, Jelutong-Gummi, Polyisobutylen, ein Isobutylen-Isopren-Copolymer,
ein Styrol-Butadien-Copolymer oder eine andere geeignete Gummibasis,
die im Stand der Technik bekannt ist. Um die nachfolgende Mahlstufe
zu ermöglichen,
liegt die Kaugummizusammensetzung vorzugsweise in der Form von Spänen, Pellets
oder anderen relativ kleinen Partikeln vor.
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Die
Kaugummizusammensetzung wird auf eine Temperatur abgekühlt, bei
der die Zusammensetzung brüchig
ist. Es sollte sich verstehen, dass sogar eine leicht abgekühlte Kaugummizusammensetzung
einen gewissen Grad an Brüchigkeit
besitzen wird; um jedoch für
das Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet zu sein, wird
die Zusammensetzung auf eine Temperatur abgekühlt, bei der sie in ausreichendem
Maße brüchig ist,
so dass die Brüchigkeit
während
der nachfolgenden Mahlstufe ohne Anhaften an der Mahlvorrichtung
erhalten bleibt. Die geeignete Temperatur wird teilweise durch die
spezielle Zusammensetzung des Kaugummis bestimmt und wird leicht
empirisch bestimmt, indem die Eigenschaften der gekühlten Kaugummizusammensetzung
beobachtet werden. Somit kann eine Kaugummizusammensetzung, die
auf eine ausreichend tiefe Temperatur abgekühlt worden ist, beispielsweise
in einer Mühlenmahlvorrichtung
gemahlen werden, ohne dass die Zusammensetzung an den Mahlteilen klebt.
Vorzugsweise wird die Temperatur weniger als –15°C, stärker bevorzugt weniger als –30°C und sogar
noch stärker
bevorzugt weniger als –40°C betragen.
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Das
Abkühlen
kann durch einen beliebigen aus einer Vielzahl an Kühlprozessen
durchgeführt werden.
Die Kaugummizusammensetzung kann in einer herkömmlichen Gefrierapparatur,
die dazu in der Lage ist, die sehr tiefen Temperaturen zu erreichen,
die erforderlich sind, um die unerlässliche Brüchigkeit zu erzielen, eingefroren
werden. Vorzugsweise wird die Kaugummizusammensetzung jedoch abgekühlt, indem
sie mit einem Kühlmittel
in Kontakt gebracht wird. Das Kühlmittel
kann eine beliebige Substanz sein, die dazu in der Lage ist, die
Kaugummizusammensetzung auf die gewünschte Temperatur abzukühlen, und
kann beispielsweise eine kryogene Flüssigkeit wie flüssiger Stickstoff,
ein kalter Feststoff wie festes Kohlendioxid oder ein kaltes Gas wie
gasförmige
Abdampfungen aus einer kryogenen Flüssigkeit sein. Das Kühlmittel
sollte derart ausgewählt
werden, dass das Kühlmittel
nicht in nachteiliger Weise mit der Kaugummizusammensetzung oder mit
den Misch- oder Mahlvorrichtungen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, in Wechselwirkung tritt. Zusätzlich dazu sollte das Kühlmittel
beim Erwärmen
keine Substanz erzeugen, die unter derartigen nachteiligen Wechselwirkungen
leidet oder die einen Rückstand
zurücklässt, der
die nachfolgende Verarbeitung in nachteiliger Weise beeinträchtigt oder
ein mögliches
Sicherheitsrisiko darstellt, wenn der Kaugummi gekaut wird. Beispielsweise
wäre ein
Kühlmittel
wie Wassereis, sogar wenn es auf eine ausreichend tiefe Temperatur
abgekühlt
ist, nicht bevorzugt, weil jedes Wassereis, das schmilzt, flüssiges Wasser
bilden wird, das durch die Kaugummizusammensetzung absorbiert wird.
Gleichermaßen
wäre ein
Kühlmittel
wie ein Kohlenwasserstoffschlamm nicht bevorzugt, weil jeder Kohlenwasserstoffrückstand,
der in der Kaugummizusammensetzung zurückbleibt, ein mögliches
Sicherheitsrisiko darstellen würde,
wenn der Kaugummi verbraucht wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung und unter einem besonders bevorzugten Gesichtspunkt ist es überraschender
Weise gefunden worden, dass durch Vermischen einer Kaugummizusammensetzung
mit festem Kohlendioxid (Trockeneis) die Kaugummizusammensetzung
auf eine Brüchigtemperatur
ohne die voranstehend erörterten
unerwünschten Effekte
abgekühlt
werden kann. Bei der Sublimationstemperatur, –78,5°C, ist festes Kohlendioxid ausreichend
kalt, um zu gewährleisten,
dass die Kaugummizusammensetzung in geeignetem Maße brüchig ist.
Natürlich
kann das feste Kohlendioxid auf eine sogar noch niedrigere Temperatur
abgekühlt werden,
wenn dies gewünscht
wird. Beim Erwärmen sublimiert
das feste Kohlendioxid unter Bildung von Kohlendioxidgas, das nicht
mit der Kaugummizusammensetzung reagiert, nicht durch die Zusammensetzung
absorbiert wird und nicht in nachteiliger Art und Weise mit den
Verarbeitungsvorrichtungen in Wechselwirkung tritt. Des Weiteren
gewährleistet
die gasförmige,
nicht reaktive Natur des Sublimationsprodukts, dass kein unerwünschter
und möglicherweise gefährlicher
Rückstand
des Kühlmittels
in dem Kaugummitablettenprodukt zurückbleibt. Vorzugsweise wird
das feste Kohlendioxid- Kühlmittel
in Pelletform bereitgestellt, um weitere Verarbeitungsstufen zu
erleichtern.
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Alternativ
dazu können
die Stufen des Abkühlens
der Kaugummizusammensetzung und des Mahlens der Zusammensetzung
zu einer einzigen Stufe beispielsweise durch Abkühlen der Mahlvorrichtung selbst,
wie zum Beispiel durch Inkontaktbringen der Mahlvorrichtung mit
einem Kühlmittel,
kombiniert werden. Beispielsweise kann die Mahlvorrichtung unter
diesem alternativen Gesichtspunkt in einen Kühlmantel aus flüssigem Stickstoff
oder einer anderen kalten Flüssigkeit
platziert werden. Für
ein effizienteres Abkühlen
wird die Kaugummizusammensetzung in dieser Ausführungsform vorzugsweise vorgekühlt, obwohl
das Vorkühlen
nicht auf eine so tiefe Temperatur wie die Brüchigkeitstemperatur erfolgen
muss. Es sollte sich verstehen, dass es sogar in der bevorzugten
Ausführungsform,
in der die Kaugummizusammensetzung durch Vermischen mit einem Kühlmittel
abgekühlt
wird, ebenso vorteilhaft sein kann, auch die Mahlvorrichtung abzukühlen.
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Wenn
es gewünscht
ist, kann die Kaugummizusammensetzung vor der Mahlstufe mit einem
Mittel zur Verhinderung von Klumpenbildung vermischt werden und
die Verwendung eines Mittels zur Verhinderung von Klumpenbildung
ist bevorzugt. Derartige Mittel zur Verhinderung von Klumpenbildung
sind im Stand der Technik bekannt. Ein bevorzugtes Mittel zur Verhinderung
von Klumpenbildung ist präzipitiertes
Siliciumdioxid. In einer bevorzugten Ausführungsform, in der die Kaugummizusammensetzung
vor dem Mahlen mit festem Kohlendioxid und einem Mittel zur Verhinderung
von Klumpenbildung vermischt wird, trägt das Mittel zur Verhinderung
von Klumpenbildung dazu bei, die Agglomeration der nachfolgend gemahlenen
Kaugummipartikel bei der Sublimation des festen Kohlendioxids zu
verhindern.
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Wenn
ein Kühlmittel
wie festes Kohlendioxid und andere Komponenten wie ein Mittel zur
Verhinderung von Klumpenbildung verwendet werden, können die
Kaugummizusammensetzung und andere Substanzen unter Verwendung einer
herkömmlichen Mischvorrichtung
vereinigt werden, beispielsweise eines belüfteten V-Mischers.
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Die
Kaugummizusammensetzung und andere Komponenten wie Kühlmittel
und Mittel zur Verhinderung von Klumpenbildung werden unter Bildung
eines reinen Pulvers gemahlen. Das Mahlen kann unter Verwendung
einer beliebigen herkömmlichen Mahlvorrichtung
durchgeführt
werden, wie zum Beispiel einer Mühlenmahlvorrichtung.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein Gemisch aus einer Kaugummizusammensetzung, festem Kohlendioxid und
präzipitiertem
Siliciumdioxid bereitgestellt und das Gemisch wird in eine Mühlenmahlvorrichtung eingeführt. In
dieser Ausführungsform
wird das Gemisch zu einem feinen Pulver gemahlen und das feste Kohlendioxid
bleibt während
des Mahlvorgangs zurück.
Man hat überraschenderweise
gefunden, dass durch gleichzeitiges Mahlen der Kaugummizusammensetzung
und des Kohlendioxids die Kaugummizusammensetzung zu einem feinen
Pulver gemahlen werden kann, ohne dass ein nachteiliges Anhaften
an der Mahlvorrichtung auftritt.
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Die
gewünschten
Eigenschaften der gemahlenen Kaugummizusammensetzung werden besser erzielt,
wenn die Zusammensetzung während
des gesamten Mahlprozesses bei einer sehr niedrigen Temperatur gehalten
wird. Somit wird in einem besonders bevorzugten Verfahren ein Gemisch
aus Kaugummizusammensetzung, festem Kohlendioxid und präzipitiertem
Siliciumdioxid in einer Mühlenmahlvorrichtung
in einer ersten Mahlstufe gemahlen, zusätzliches festes Kohlendioxid
und präzipitiertes Siliciumdioxid
werden zu der gemahlenen Zusammensetzung gegeben und die Zusammensetzung wird
in einer zweiten Mahlstufe weitergemahlen. Dieses zweistufige Mahlverfahren
hält die
Kaugummizu sammensetzung in vorteilhafter Weise bei einer sehr niedrigen
Temperatur. Obwohl ein Gebundensein an die Theorie nicht gewünscht wird,
glaubt man weiter, dass das Vorhandensein der festen Kohlendioxidpartikel
zusätzlich
dazu, dass sie für
die notwendige Kühlung
sorgen, auch dazu dient, die Effizienz des Mahlvorgangs zu erhöhen. Es
sollte sich verstehen, dass, obwohl ein zweistufiger Mahlprozess
hierin beschrieben wird, die Anzahl der Stufen keinen speziellen
Beschränkungen
unterliegt. Somit kann ein Verfahren, in dem zusätzliches festes Kohlendioxid und/oder
präzipitiertes
Siliciumdioxid in mehreren Stufen zugesetzt werden oder sogar in
einem langsamen, kontinuierlichen Strom, auch verwendet werden,
wenn dies gewünscht
wird.
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Nachdem
die Zusammensetzung zu einem Pulver gemahlen worden ist, kann das
Kühlmittel
entfernt werden, indem man zum Beispiel das Kühlmittel verdampfen lässt. Unter
Verwendung des bevorzugten Kühlmittels
des festen Kohlendioxids wird das Kühlmittel entfernt, indem man
das feste Kohlendioxid einfach sublimieren lässt, wodurch unbedenkliches
Kohlendioxidgas freigesetzt wird und keine unerwünschten Verunreinigungen zurückgelassen
werden. Die gemahlene Zusammensetzung kann derart gelagert werden,
dass das Kohlendioxidgas entweichen kann, zum Beispiel in lose geschlossenen
Plastiktüten.
Alternativ kann das Kohlendioxid schneller entfernt werden, indem
man die gemahlene Zusammensetzung in einem Wirbelschichtreaktor
verarbeitet.
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Ist
das Kühlmittel
einmal von dem Pulver entfernt worden, kann das Pulver mit anderen
Inhaltsstoffen nach Wunsch vermischt werden, bevor man das Pulver
zu einer Tablette formt. Derartige Inhaltsstoffe können ein
beliebiger Inhaltsstoff sein, von dem man weiß, dass er in einen Kaugummi
eingearbeitet werden kann und mit der Tablettenbildung nicht inkompatibel
ist, zum Beispiel Überzugsmittel,
Bindemittel, Netzmit tel, Süßungsmittel
und dergleichen. Vorzugsweise wird ein pharmazeutisch aktiver Inhaltsstoff,
der gegenüber
dem Gastrointestinaltrakt topisch effektiv ist, in einer derartigen
Menge zugesetzt, dass die letztlich gebildete Tablette eine therapeutisch
effektive Dosis des aktiven Inhaltsstoffs enthält. Wie hierin verwendet bedeutet
der Begriff „gegenüber dem
Gastrointestinaltrakt topisch effektiv" eine signifikante Absorption in der
Mundhöhle und/oder
der Schleimschicht des oberen und/oder unteren Gastrointestinaltrakts
aufweisend. Der aktive Inhaltsstoff kann ein beliebiger aktiver
Inhaltsstoff sein, der eine derartige topische Absorption aufweist, wie
zum Beispiel gastrointestinale antiinfektiöse Wirkstoffe, Wirkstoffe gegen
Diarrhoe, anticholinerge Wirkstoffe, cardiovaskuläre Wirkstoffe
wie Nitroglycerin sowie Calciumkanalblocker wie Nifedipin.
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Derartige
Inhaltsstoffe können
mit dem Pulver durch Vermischen zum Beispiel in einer Sigma-Mühle oder
in einem Mischer mit hoher Scherwirkung vermischt werden. Wenn eine
herkömmliche Mischvorrichtung
verwendet wird, sollte das Pulvergemisch ausreichende Mengen an
Bindemittel enthalten, um ein wirksames Verarbeiten des Gemisches
zu ermöglichen.
Derartige Bindemittel, die im Stand der Technik gut bekannt sind,
sind typischerweise wässrig
und die großen
Mengen an wässrigem Bindemittel,
die notwendig sind, um die Tablettenbildung aus einem Gemisch zu
ermöglichen,
sind nicht bevorzugt, weil das Gemisch dazu neigt, zu quellen und
eine nachteilige Klebrigkeit zu entwickeln, die eine Tablettenbildung
weniger effizient macht. Obwohl es nicht bevorzugt ist, können derartige
Mischprozesse jedoch immer noch in dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung verwendet werden.
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Es
ist überraschenderweise
gefunden worden, dass in einem bevorzugten Verfahren die gepulverte
Kaugummizusammensetzung, die durch das voranstehend beschriebene
Verfahren hergestellt worden ist, mit anderen Inhaltsstoffen wie
zum Beispiel Überzugsmitteln,
Bindemitteln, Süßungsmitteln und
aktiven Inhaltsstoffen in einem Wirbelschichtreaktor vereinigt werden
kann. Die Verwendung eines Wirbelschichtreaktors ist in besonderem
Maße vorteilhaft,
weil das Verfahren das Pulver teilweise zu Körnchen zurückbildet sowie die Pulverpartikel und/oder
Körnchen
mit einem Überzugsmittel überzieht,
wodurch die unerwünschte
Partikelagglomeration minimiert wird. In dieser Ausführungsform
sollte die Temperatur des Verfahrens kontrolliert werden. Wenn die
Temperatur zu niedrig ist, wird das Gemisch (der „Elend") wegen einer geringen
Verdampfungsrate kleben, wenn die Bindungslösung auf den Elend gesprüht wird.
Die Körnchen,
die sich entwickeln, sind dann für
eine sich anschließende
Tablettenbildung zu groß.
Wenn die Temperatur zu hoch ist, kann der Elend erweichen, wobei
dieselben nachteiligen Ergebnisse auftreten. Dieser Überlegungen
bewusst, kann ein Fachmann auf dem Gebiet die geeignete Verfahrenstemperatur
leicht bestimmen, indem er die Eigenschaften der erzeugten Körnchen beobachtet
und optimiert. Zur Verringerung der Verarbeitungszeit kann der Wirbelschichtgranulator
auf die gewählte
Verarbeitungstemperatur vor der Zugabe des Pulvergemisches vorgeheizt
werden. Nach dem Granulieren kann das Granulat auf Sieben entnommen
werden und jegliche Körnchen,
die zu groß sind, können entfernt
werden.
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In
einem bevorzugten Verfahren wird das Pulvergemisch, das die gepulverte
Kaugummigemischzusammensetzung, den aktiven Inhaltsstoff und andere
Additive enthält,
zu einzelnen Chargen für
den Wirbelschichtgranulator abgewogen. Nach Verarbeitung wie voranstehend
beschrieben und Sieben werden die einzelnen Chargen dann vorzugsweise
wiedervereinigt und in einem V-Mischer gemischt und das resultierende
gekreuzte Gemisch wird dann entlang eines Siebs entnommen, um wiederum
jegliche Körnchen,
die zu groß sind,
zu entfernen. Es ist im besonderen Maße vorteilhaft, die Entnahme
des gekreuzten Gemisches stichprobenhaft in Bezug auf eine Analyse
des aktiven Inhaltsstoffes zu überprüfen, indem
mehrere Proben aus dem Entnahmestrom entnommen werden. Daher kann
das Entnahmegemisch gelagert werden, während die mehreren Proben analysiert
werden, um zu gewährleisten,
dass die gewünschte
Konzentration und Einheitlichkeit der Konzentration an aktivem Inhaltsstoff
vorhanden sind. Wenn es erforderlich ist, kann zusätzlicher
aktiver Inhaltsstoff im Folgenden zugesetzt werden.
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Das
Entnahmegemisch wird wiederum in einen V-Mischer eingegeben und
jeglicher zusätzlicher aktiver
Inhaltsstoff wird zugesetzt. Zusätzlich
dazu wird zu diesem Zeitpunkt ein Mittel gegen das Anhaften zusammen
mit jeglichen anderen gewünschten Exzipienzien
oder inaktiven Inhaltsstoffen vorzugsweise zugesetzt. Ein bevorzugtes
Mittel gegen das Anhaften ist Talk. Das Gemisch kann dann entnommen
werden, erneut gesiebt werden und zum Verpressen bereitgestellt
werden.
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Das
Verpressen zur Bildung von Tabletten kann durch einen beliebigen
herkömmlichen
Prozess wie einem Stanzprozess durchgeführt werden. Natürlich sollte
der Stanzprozess nach Anzeichen von Anhaften an den Stempeln überwacht
werden und die Apparatur sollte nötigenfalls gereinigt und/oder mit
weiterem Mittel gegen das Anhaften überzogen werden.
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Gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung können
Kaugummidosierungsformen eines pharmazeutischen aktiven Inhaltsstoffes,
der gegenüber
dem Gastrointestinaltrakt topisch effektiv ist, erhalten werden,
wobei die Dosierungsform eine Tablette ist, die aus verpressten
Körnchen
einer Gummibasis und dem aktiven Inhaltsstoff gebildet worden ist.
Die Körnchen,
die die Tablette bilden, können eine
Größe besitzen,
die zur Tablettenbildung geeignet ist, typischerweise von etwa 15
bis etwa 30 Mesh-Größe und vorzugsweise
etwa 20 bis etwa 25 Mesh-Größe. Die
Tabletten können
durch ein beliebiges der voranstehend beschriebenen Methoden hergestellt
werden. Vorteilhafterweise enthält
die Tablette keinen Rückstand
an einem Mahlhilfsstoff wie einem alkalischen Phosphat.
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Die
beschriebenen Ausführungsformen
sollen in jeglicher Hinsicht nur als veranschaulichend und nicht
als einschränkend
angesehen werden. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist daher
durch die beigefügten
Ansprüche
eher als durch die voranstehende Beschreibung angegeben. Sämtliche Änderungen,
die in die Bedeutung und den Bereich der Äquivalenz der Ansprüche kommen,
sollen in ihrem Umfang umfasst sein.