DE60101559T2

DE60101559T2 - Benutzung von comt-inhibitoren als analgetika

Info

Publication number: DE60101559T2
Application number: DE60101559T
Authority: DE
Inventors: Päivi Aho; Inge-Britt Linden
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2021-03-17
Also published as: ATE256461T1; FI20000635A0; US20030069316A1; AU2001246600A1; WO2001068083A1; CA2403352C; US6723754B2; DE60101559D1; CA2403352A1; JP2003526663A; EP1263425B1; JP4874489B2; EP1263425A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmern bei der Behandlung und Bekämpfung von Schmerzen bei Säugern.
Analgetische Wirkstoffe können in drei Gruppen unterteilt werden: die Nichtopioid-Analgetika, die Opioidanalgetika und die Adjuvans-Analgetika. Die Nichtopioid-Analgetika, wie Aspirin, Paracetamol und die nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe (NSAIDs) wie Indomethacin und Ibuprofen, wirken peripher und in manchen Fällen auch zentral durch Hemmung verschiedener Enzyme, hauptsächlich Cyclooxygenase. Die Hemmung von Cyclooxygenase führt zur Reduktion der hyperalgetischen Prostaglandine. Die Opioid-analgetika führen durch Bindung an die Opiatrezeptoren im Zentralnervensystem zu Analgesie. Adjuvans-Analgetika erhöhen die analgetischen Wirkungen der Opioide oder wirken selbst als Analgetika. Diese Gruppe von Wirkstoffen umfaßt verschiedene Wirkstoffe, z. B. Antikonvulsiva wie Carbamazepin, tricyclische Antidepressiva, Steroide usw.
Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus dem Stand der Technik bekannt, z. B. der GB-A 2 200 109, der EP-A-237 929 und der WO-A-96 37456 sowie u. a. British Journal of Pharmacology, Vol. 126, 1999, S. 1667–1673 (E. Rivas et al.), Journal of Medical Chemistry, Vol. 35(24), 1992, S. 4584–4588 (R. A. Perez et al.) und Biochemical Pharmacology, Vol. 45(10), 1993, S. 1973–1981 (R. A. Perez et al.).
COMT ist ein Enzym, das u. a. endogene sympathomimetische Catecholamine wie Dopamin und Noradrenalin metabolisiert. Das COMT-Enzym metabolisiert auch exogen verabreichte Catecholamine, z. B. Levodopa. Die COMT-Hemmer wurden u. a. bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendet, um den Metabolismus von Levodopa zu hemmen. Als spezielle Beispiele sind u. a. Entacapone ((E)-2-Cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethyl-2-propenamid) und Tolcapone (3,4-Dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenon) zu nennen.
Ferner beschreibt die WO-A-98 27973 die Verwendung von COMT-Hemmern, insbesondere Nitecapone (3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methylen-2,4-pentandion), bei der Vorbeugung von diabetischen vaskuläreren Dysfunktionen. Es ist auch bekannt, daß Nitecapone eine natriuretische Wirkung besitzt (Eklöf et al., J. Am. Soc. Nephrology 5(3), 657, 1994, Holtbäck et al., J. Am. Soc. Nephrology, 7(9), 1633, 1996).
Die US-A-5 489 614 offenbart Catecholderivate, die sich als Antioxidanzien bei der Vorbeugung oder Behandlung von durch Lipidperoxidation induzierter Gewebeschädigung eigen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine weitere Verwendung für die COMT-Hemmer bereitzustellen, nämlich die Verwendung von COMT-Hemmern zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Bekämpfung von Schmerzen bei Säugern, einschließlich Tieren und Menschen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Anmelder hat gefunden, daß COMT-Hemmer analgetische Aktivität besitzen.
Angesichts des Standes der Technik ist die Rolle der endogenen sympathomimetischen Catecholamine bei Entzündung und Schmerzen umstritten. Es wurde berichtet, daß Catecholamine in manchen Tiermodellen entzündungshemmende Aktivität aufweisen (K. L. Green, in Br. J. Pharmac., Vol. 45, 1972, S. 322–332, und S. K. Bhattacharya und N. Das, in Res. Exp. Med., Vol. 186, 1986, S. 365–374). Es wurde jedoch auch gezeigt, daß sie als Folge der Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren entzündliche Hyperalgesie induzieren (M. Nakamura und S. H. Ferreira, in Eur. J. Pharmacol., Vol. 135, 1987, S. 145–153, S. H. Ferreira et al., in Br. J. Pharmacol., Vol. 110, 1993, S. 1227–1231, F. Q. Cunha et al., in Br. J. Pharmacol., Vol. 127, 1999, S. 671–678). Daher war anzunehmen, daß die durch die COMT-Hemmer hervorgerufene Hemmung des endogenen Catecholamin-Metabolismus eher zu zunehmenden entzündlichen Schmerzen und nicht zu Analgesie führen sollte, wie es jedoch nun wie nachfolgend gezeigt gefunden wurde.
Man nimmt nicht an, daß die analgetische Wirkung der COMT-Hemmer auf die Hemmung der Cyclooxygenase-Aktivität zurückzuführen ist, wie es bei den NSAIDs der Fall ist. Es wurde im Gegenteil gezeigt, daß eine der hier beschriebenen Verbindungen, Nitecapone, die Bildung von Prostaglandinen stimuliert (P. A. Aho und I. -B. Linden, in Scand. J. Gastroenterol., Vol. 27, 1992, S. 134–138). Dies ist ein allgemeines Phänomen bei vielen Verbindungen mit Catecholstruktur (C. J. Sih et al., in J. Am. Chem. Soc., Vol. 92(22), 1970, S. 6670, und D. W. Busija und C. W. Leffler, in Brain Res., Vol. 403, 1987, S. 243–248). Daher bleibt des Wirkungsmechanismus für die analgetische Aktivität der COMT-Hemmer unklar.
Dementsprechend stellt die Erfindung die Verwendung von COMT-Hemmern zur Behandlung und Bekämpfung von Schmerzen jeden Ursprungs bereit, einschließlich akuten und chronischen Schmerzen.
Eine geeignete strukturelle Untergruppe von COMT-Hemmern zur Verwendung als Analgetika sind Derivate einer Catecholverbindung. Eine weitere bevorzugte Untergruppe solcher Catechol-COMT-Hemmer sind solche, in denen die Catecholeinheit einen elektronegativen Substituenten in ortho-Stellung zu einer der Hydroxygruppen trägt.
Weitere geeignete Catechol-COMT-Hemmer zur erfindungsgemäßen Verwendung sind in den oben zitierten Literaturstellen, z. B. in der GB-A 2 200 109, der EP-A-237 929 und der WO-A-96 37456 und in den Artikeln von R. A. Perez et al. und E. Rivas et al. offenbart.
Eine Untergruppe von Catechol-COMT-Hemmern, die sich zur Verwendung als Analgetika eignen, sind Verbindungen der Formel I, wie sie in der GB-A 2 200 109 offenbart sind, hier als Verbindungen der Formel Ia dargestellt,
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder Aroyl, Niederalkylsulfonyl oder -alkylcarbamoyl sind oder zusammen eine Niederalkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden, X einen elektronegativen Substituenten wie Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkylsulfonyl, Sulfonamido, Aldehyd, Carboxyl oder Trifluormethyl umfaßt; und R₃ H, Halogen, substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Amino, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfonamido, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Aralkylidencarbonyl oder Carboxyl oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus
-CH=CR₄R₅ und -CH₂CHR₄R₅, worin R₄ H, Alkyl, Amino, Cyan, Carboxyl oder Acyl ist; und R₅ H, Amino, Cyan, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkenyl, Nitro, Acyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Carboxamido, Carbamoyl oder Aroyl oder Heteroaroyl ist, oder R₄ und R₅ zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen substituierten Cycloalkanonring bilden;
-(CO)_n(CH₂)_m-COR, worin n 0 oder 1 ist und m 0 oder 1–7 ist und R Hydroxy, Alkyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alken, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino ist;
-CONR₈R₉, worin R₈ und R₉ unabhängig voneinander H oder eine der folgenden gegebenenfalls substituierten Gruppen sind: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; und -NH-CO-R₁₀, worin R₁₀ eine substituierte Alkylgruppe ist, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wie sie in der GB-A-2 200 109 definiert sind. Vorzugsweise sind R₁ und R₂ H. Außerdem befindet sich X vorzugsweise in ortho-Stellung zu R₂O-.
Eine weitere Untergruppe von Catechol-COMT-Hemmern, die sich zur Verwendung als Analgetika eignen, sind Verbindungen der Formel I, wie sie in der WO-A-96 37456 offenbart sind, hier als Verbindungen der Formel Ib dargestellt,
worin R₁ ein elektronegativer Substituent, vorzugsweise Nitro, Cyan, Formyl oder Carboxy ist; R₂ -A-R₄ ist, worin A (C_1-9)-Alkylen ist; R₄ Carboxy, 5-Tetrazolyl, R₅ oder CO-R₅ ist; R₅ Phenyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl ist, das mit wenigstens einem Carboxy oder 5-Tetrazolyl substituiert ist; R₃ ein elektronegativer Substituent, vorzugsweise Nitro, Cyan, Halogen, Formyl, Carboxy, (C_1-5)-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder SO₂R₆ ist, worin R₆ (C_1-5)-Alkyl, Arylalkyl, Aryl oder NR₇R₈ ist, worin R₇ und R₈ unabhängig voneinander H, (C_1-5)-Alkyl sind oder zusammen einen (C_3-6)-Ring bilden, und die pharmazeutisch verträglichen Ester oder Salze davon, wie sie in der WO-A-96 37456 definiert sind.
Eine weitere Untergruppe von Catechol-COMT-Hemmern zur Verwendung als Analgetika sind Verbindungen der Formel Ia, wie sie in der EP-A-237 929 offenbart sind, hier als Verbindungen der Formel Ic dargestellt,
worin Ra Nitro oder Cyan ist; Rb H oder Halogen ist, Rc Halogen, Nitro, Cyan oder eine Gruppe -(A)_n-(Q)_m-R¹ oder -(A)_n-Q-R² ist, A gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes Vinylen ist, n 0 oder 1 ist, m 0 oder 1 ist, R¹ -COR³, eine aromatische carbocyclische Gruppe oder eine über ein Kohlenstoffatom gebundene aromatische oder partiell ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, R² H oder ein gegebenenfalls substituierter gesättigter oder partiell ungesättigter niederer Kohlenwasserstoffrest ist, R³ Hydroxy, Amino, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter oder partiell ungesättigter niederer Kohlenwasserstoffrest ist, der über ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder Niederalkyliminogruppe gebunden ist, oder eine gesättigte, N-haltige heterocyclische Gruppe, die über ein Ringstickstoffatom gebunden ist, Q eine Gruppe -CO- oder >C=N-(Z)_p-R⁴ ist, Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, p 0 oder 1 ist, und R⁴ H oder ein gesättigter oder partiell ungesättigter niederer Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls substituiert ist und der gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebunden ist, und physiologisch hydrolysierbare Ester und Ether davon, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wie sie in der EP-A-237 929 definiert sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester dieser Verbindungen können gegebenenfalls mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die wirksame Dosis der Verbindungen variiert abhängig von der Wirksamkeit des jeweiligen COMT-Hemmers, der Schwere des zu behandelnden Befunds und dem Verabreichungsweg beträchtlich. Ganz besonders bevorzugt sind orale Formulierungen. Die wirksame Dosis für Menschen liegt zwischen 1 mg und 5000 mg pro Tag, z. B. etwa 50–1000 mg pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden einem Patienten als solche oder in Kombination mit ein oder mehreren anderen Wirkstoffen und/oder geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen verabreicht. Die letztere Gruppe umfaßt die üblicherweise verwendeten Hilfsstoffe and Formulierungshilfen, wie Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Lösungsmittel, Gelbildner, Emulgatoren, Stabilisatoren, Farbstoffe und/oder Konservierungsmittel.
Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen werden mittels allgemein bekannter pharmazeutischer Herstellungsverfahren zu Dosierungsformen formuliert. Die Dosierungsformen können z. B. Tabletten, Kapseln, Granulat, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen sein. Abhängig vom Verabreichungsweg und der galenischen Form kann die Konzentration der aktiven Verbindung in einer Formulierung üblicherweise zwischen etwa 0,2 und 100% (w/w), z. B. zwischen 10 und 80% (w/w) variieren.
Die Wahl der geeigneten Hilfsstoffe für die jeweilige Formulierung ist für den Fachmann Routine.
PHARMAKOLOGISCHE TESTS
Es gibt mehrere Methoden, um analgetische Wirkstoffe experimentell zu testen. Der Test von Randall-Selitto (siehe z. B. L. O. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111(4), 1957, S. 409–419) basiert auf dem Grundsatz, daß Entzündungen die Schmerzempfindlichkeit erhöhen. Die Entzündung wird in der Hinterpfote einer Ratte durch eine Hefesuspension induziert und es wird die Schmerzschwelle der Pfote gemessen. Beim Krümm- oder Writhing-Test an Mäusen ruft eine Injektion verdünnter Essigsäure hauptsächlich durch Entzündung im Peritoneal-bereich Schmerzen und sogenannte Krümmbewegungen hervor (K. Gyires und Z. Torma, in Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 267, 1984, S. 131–140). Es ist bekannt, daß sowohl NSAIDs als auch Opioidanalgetika bei diesen Tests wirksam sind. Der Hot-Plate-Test an Mäusen ist ein Test, bei dem nur Opioidanalgetika wirksam sind.
Die analgetische Wirkung der COMT-Hemmer wurde unten unter Verwendung von Verbindungen gezeigt, die u. a. in den oben erwähnten GB-A-2 200 109 und EP-A-237 929 offenbart sind, nämlich mit Nitecapone und Entacapone (offenbart z. B. in der GB-A-2 200 109, Beispiele 7 und 100) sowie mit 3',4'-Dihydroxy-5'-nitroacetophenon und 3,5-Dinitrocatechol (offenbart z. B. in der EP-A-237 929, Beispiel 5, und der Verbindung der Formel Ia, worin Ra und Rc Nitro sind und Rb H ist) als Testverbindungen. Diese COMT-Hemmer wurden mit einem allgemein bekannten Analgetikum, nämlich Indomethacin, verglichen.
VERSUCH I
Der Randall-Selitto-Test
Die Wirkung auf entzündliche Schmerzen wurde mit einem modifizierten Randall-Selitto-Test gemessen. 0,1 ml einer 20%igen Bierhefesuspension wurden unter Etheranästhesie subplantar in die rechte Hinterpfote von Ratten injiziert, um eine Entzündung in der Pfote hervorzurufen. Nach 3 Stunden wurde die Stärke der Hyperalgesie mit einem Algesimeter bestimmt, indem mit einem kegelförmigen Teflonstempel eine Kraft zunehmener Stärke auf die entzündete Pfote ausgeübt wurde. Die Kraft, bei der sich die Tiere zu wehren beginnen, wurde als Schmerzschwelle angenommen. Die Wirkstoffe wurden oral 5 ml/kg eine Stunde vor der Messung verabreicht. Die Zunahme der Schmerzschwelle wurde als Prozentsatz des Kontrollwerts berechnet.
VERSUCH II
Essigsäure-induziertes Krümmen bei Mäusen
Der Essigsäure-induzierte Writhing-Test ist eine weitverbreitete Screeningmethode für Analgetika. Man findet, daß sowohl entzündungshemmende Analgetika (Cyclooxygenase-Hemmer) als auch narkotische Analgetika in diesem Modell wirksam sind. Krümmbewegungen bei Mäusen wurden durch einer i.p. Injektion von 1%iger Essigsäure im Volumen von 0,1 ml/10 g hervorgerufen. Die Mäuse wurden zur Beobachtung in individuelle Glasbehälter gesetzt. Die Anzahl der Krümmungen wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten gezählt und alle 5 Minuten aufgeschrieben. Die Testverbindungen wurden 5–60 Minuten vor der Essigsäure gegeben.
Die Ergebnisse der VERSUCHE I und II sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 wiedergegeben.
Die Daten zeigen, daß die getesteten COMT-Hemmer in der Lage waren, die Schmerzschwelle in den entzündeten Pfoten im Randall-Selitto-Test signifikant zu senken (siehe Tabelle 1). Auch im Essigsäure-induzierten Writhing-Test an Mäusen wurde gezeigt, daß die getesteten Verbindungen analgetisch waren (siehe Tabelle 2).
VERSUCH III
Der Hot-Plate-Test an Mäusen
Eine Heizplatte wird verwendet, um festzustellen, ob eine Verbindung eine zentral vermittelte Analgesie besitzt. Die Methode wurde ausgehend von Eddy et al. modifiziert, wobei eine thermostatisch gesteuerte Metallplattenaktivität verwendet wurde. (N. B. Eddy et al.: Synthetic analgesics, J. Pharmacol. Ther. 98: 121, 1950). Es wurde der Zeitraum zwischen dem Absetzen einer Maus auf der Heizplatte (55,5°C) und ihrer Reaktion auf die Hitze gemessen. Lecken der Hinterpfoten oder Springen wurde als der Endpunkt angesehen. Jede Maus wurde maximal 60 Sekunden auf der Heizplatte gehalten. Für jedes Tier wurde eine Kontrollreaktionszeit gemessen. 30 Minuten später wurden die Testverbindungen oral verabreicht. Die Reaktionszeit wurde nach 0,5, 1 und 2 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs erneut gemessen.
Die getesteten COMT-Hemmer besaßen im Hot-Plate-Test, bei dem gefunden wurde, daß narkotische Analgetika wirksam sind, keine Wirkung. Die Ergebnisse zeigen an, daß die analgetische Wirkung der COMT-Hemmer nicht durch das Zentralnervensystem, nämlich durch Opiatrezeptoren, vermittelt wird, sondern durch irgendwelche peripheren Mechanismen.

Claims

Verwendung eines COMT-Hemmers oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Bekämpfung von Schmerzen.
Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Analgetikum.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der COMT-Hemmer ein Derivat einer Catecholverbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Derivat einer Catecholverbindung einen elektronegativen Substituenten in ortho-Stellung zu einer der Hydroxygruppen der Catecholeinheit aufweist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der COMT-Hemmer aus Nitecapone, Entacapone und Tolcapone ausgewählt ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der COMT-Hemmer Nitecapone ist.