DE60120007T2 - Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz - Google Patents
Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines rezeptorselektiven Prostaglandin(PGE2)agonisten zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz oder Urämie, die durch Niereninsuffizienz oder -dysfunktion verursacht ist, bei tierischen Lebewesen, insbesondere Säugern. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung derartige Verwendungsmöglichkeiten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die für den Rezeptor des Typs 4 (EP4) selektive Prostaglandin (PGE2) agonisten umfassen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die natürlich vorkommenden Prostaglandine bestehen aus mehreren biologischen Einheiten, die PGD, PGE, PGF, PGG, PGH und PGI umfassen. Es ist dokumentiert, dass Prostaglandine Wirkungen auf viele Körperorgane und -systeme aufweisen.
- In der Niere modulieren die Prostaglandine den renalen Blutfluss und sie können zur Regelung der Harnbildung durch sowohl renovaskuläre als auch tubuläre Wirkungen dienen. In klinischen Untersuchungen wurde PGE1 zur Verbesserung der Kreatininclearance bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, zur Prävention einer Transplantatabstoßung und von Cyclosporintoxizität bei Nierentransplantationspatienten, zur Verringerung der Albuminausscheidungsrate im Harn und der N-Acetyl-beta-D-glucosaminidase-Spiegel bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und zur Verbesserung der Harnstoffclearance bei gesunden Freiwilligen verwendet. PGE1 wurde auch intravenös während Operationen zur Verhinderung von Niereninsuffizienz verabreicht.
- Eine Nierendysfunktion und/oder Niereninsuffizienz manifes tiert sich im Körper auf eine Zahl unterschiedlicher Wege. Eine beliebige oder eine Kombination der im folgenden angegebenen Manifestationen könnte eine Nierendysfunktion oder -insuffizienz bei einem Patienten anzeigen: eine niedrigere als normale Kreatininclearance, eine niedrigere als normale Clearance von freiem Wasser, höhere als normale Spiegel von Harnstoff und/oder Stickstoff und/oder Kalium und/oder Kreatinin im Blut, eine veränderte Aktivität von Nierenenzymen, wie gamma-Glutamylsynthetase, Alaninphosphatidase, N-Acetyl-beta-D-glucosaminidase oder beta-2-Microglobulin, veränderte (s) Harnosmolarität oder -volumen, eine Erhöhung über normale Spiegel oder neue Beobachtung von Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie, oder die Notwendigkeit einer Dialyse. Die erfolgreiche Prävention einer Nierendysfunktion oder Niereninsuffizienz wird angezeigt, wenn die oben beschriebenen Ereignisse überhaupt nicht auftreten, wenn sie mit geringerer Schwere auftreten, wenn sie bei weniger Patienten mit einem Risiko für Nierendysfunktion oder Niereninsuffizienz auftreten oder wenn sich der Patient von diesen Problemen rascher als normal erholt.
- Akute Niereninsuffizienz, die durch die Injektion von Kontrastmedien verursacht ist, ist seit vielen Jahren als Komplikation von Verfahren unter Verwendung derartiger Medien bekannt. Es wurde abgeschätzt, dass das Auftreten von akuter Niereninsuffizienz, die direkt durch Kontrastmedien induziert ist, 10-15 % beträgt, während das Auftreten einer kontrastassoziierten Nephropathie, die durch klinisch signifikante Erhöhungen von Serumkreatinin definiert ist, eine Höhe von 22 % ausmacht. Siehe Porter, Am. J. Cardiol., 64: 22E-26E (1989). Das US-Patent 5 807 895 offenbart ein Verfahren zur Prävention von Niereninsuffizienz oder -dysfunktion, die durch Kontrastmedien verwendende medizinische Verfahren verursacht sind, durch intravenöse Verabreichung einer Prostaglandinverbindung, die aus PGE1, PGE2, PGI2 oder einem Analogon oder pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben ausgewählt ist.
- Chronische Niereninsuffizienz (CRF) tritt infolge einer progressiven und späteren permanenten Verringerung der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die mit dem Verlust funktionaler Nephroneinheiten in Verbindung steht, auf. Wenn die GFR weiter auf weniger als 10 % des normalen Werts (5-10 ml/min) abnimmt, geht das Subjekt auf Niereninsuffizienz des Endstadiums (ESRD) zu. R. A. Lafayette, R. D. Perrone und A. S. Levey: "Laboratory Evaluation of Renal Function", in- Diseases of the Kidney (Hrsg.: R. W. Schrier und C. W. Gottschalk), Little, Brown and Company, Inc., Band 6, 307-354 (1997). An diesem Punkt kommt es, wenn das Subjekt keine Nierenaustauschtherapie erhält (d.h. Dauerhämolyse, kontinuierliche Peritonealdialyse oder Nierentransplantation), zu raschem Fortschreiten der Niereninsuffizienz mit Todesfolge. Es ist angenommen, dass die Therapien, die das Fortschreiten von ESRD verzögern oder anhalten, eine Basis zur Behandlung einer chronischen Nierenerkrankung ergeben. Es wurde gezeigt, dass eine Vielzahl von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, beispielsweise Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Transformierender Wachstumsfaktor α und β (TGF-α und -β), Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Plättchenwachstumsfaktor (PDGF) und Knochenwachstumsfaktor (BMP), an der Regulation des Wachstums und der Reparatur von Nierengeweben teilnehmen. M. R. Hammerman und S. B. Miller, "Therapeutic Use of Growth Factors in Renal Failure", J. Am. Soc. Nephrolol., 5: 1-11 (1994), und R. C. Harris, "Growth Factors and Cytokines in Acute Renal Failure", Adv. Renal. Repl. Ther., 4: 43-53 (1997).
- Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) verstärkt die Nierentubuluszellregeneration und -reparatur und beschleunigt die Erholung der Nierenfunktion bei postischämischer akuter Niereninsuffizienz. H. D. Humes, D. A. Cieslinski, T. Coimbra, H. M. Messana und C. Galvao, J. Clin. Invest., 84: 1757-1761 (1989). Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) beschleunigt die Erholung von einer ischämischen akuten Tubulusnekrose bei der Ratte. S. B. Miller, D. R. Martin, J. Kissane und M. R. Hammerman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11876-18880 (1994). Hepatocytenwachstumsfaktor beschleunigt die Erholung von einer akuten ischämischen Nierenläsion bei Ratten. S. B. Miller, D. R. Martin, J. Kissane und M. R. Hammerman, Am. J. Physiol., 266: 129-134 (1994). Osteogenes Protein 1 (Knochenwachstumsfaktor 7 (BMP-7)) verringert die Schwere einer Läsion nach einer ischämischen akuten Niereninsuffizienz bei der Ratte. S. Vukicevic, V. Basic, D. Rogic, N. Basic, M. S. Shih, A. Shepard, D. Jin et al., J. Clin. Invest., 102: 202-214 (1998).
- Der Ausdruck Prostaglandin bezeichnet Verbindungen, die Analoga der natürlichen Prostaglandine PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 und PGF2 sind. Diese Verbindungen binden an die Prostaglandinrezeptoren. Eine derartige Bindung wird durch den Fachmann gemäß Standardassays ohne weiteres bestimmt (beispielsweise S. An et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 197 (1): 263-270 (1993)). Diese Verbindungen können durch einschlägig bekannte Verfahren synthetisiert werden. Siehe beispielsweise Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflage, Pergamon Press, S. 601-604 (1990).
- Prostaglandine sind alicyclische Verbindungen, die mit der Basisverbindung Prostansäure in Verbindung stehen. Die Kohlenstoffatome des Basisprostaglandins werden aufeinander folgend vom Carboxylkohlenstoffatom über den Cyclopentylring zum terminalen Kohlenstoffatom an der benachbarten Seitenkette nummeriert. Normalerweise stehen die benachbarten Seitenketten in trans-Orientierung. Das Vorhandensein einer Oxogruppe an C-9 der Cyclopentyleinheit zeigt ein Prostaglandin innerhalb der E-Klasse an, während PGE2 eine ungesättigte trans-Doppelbindung an der C13-C14-Position und eine cis-Doppelbindung an der C5-C6-Position enthält. Jedoch sind mit einer PGE2-Behandlung schwere Nebenwirkungen verbunden. W. S. S. Jee und Y. F. Ma, Bone, 21: 297-304 (1997).
- Das US-Patent 4 177 346 offenbart bestimmte 1,5-disubstituierte 2-Pyrrolidone, die eine prostaglandinähnliche chemische Struktur und vasodilatatorische Aktivität, Antihypertonieaktivität und antisekretorische Aktivität aufweisen.
- Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 99/02164, offenbart Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Impotenz oder erektiler Dysfunktion durch die Verwendung von Prostaglandinen, die selektive EP2- oder EP4-Prostanoidrezeptoragonisten sind.
- Das US-Patent 4 112 236 offenbart bestimmte Interphenylen-8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandine, die renale vasodilatatorische Aktivität aufweisen und zur Behandlung von Patienten mit renaler Beeinträchtigung verwendbar sind. Das US-Patent 4 033 996 offenbart bestimmte 8-Aza-9-oxo(und dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandine, die als Nierenvasodilatatoren, zur Prävention von Thrombusbildung, zur Induktion der Freisetzung von Wachstumshormon und als Regulatoren der Immunreaktion verwendbar sind.
- Bestimmte 11,12-Secoprostaglandine und Analoga derselben, die eine Vielzahl therapeutischer Verwendungsmöglichkeiten einschließlich von deren Verwendung als Nierenvasodilatatoren aufweisen, sind beispielsweise im folgenden offenbart: GB-Patent 1 478 281 und 1 479 156, US-Patent 3 987 091, 3 991 087, 3 991 106, 4 055 596, 4 066 692 und 4 175 203, J. B. Bicking et al., J. Med. Chem., 1977, Band 20, Nr. 1, S. 35-43; J. H. Jones et al., J. Med. Chem., 1977, Band 20, Nr. 1, S. 44-48; J. B. Bicking et al., J. Med. Chem., 1983, Band 26, S. 335-341; und J. B. Bicking et al., J. Med. Chem., 1983, Band 26, S. 342-348.
- Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichung
EP 0 911 321 , und die internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichung WO 99/19300, WO 87/28264 und WO 98/58911, offenbaren bestimmte Prostaglandinagonisten zur Behandlung einer Vielzahl von Knochenerkrankungen einschließlich Osteoporose und für Nierendegeneration. - Daher bestehen kontinuierlicher Bedarf und kontinuierliche Forschung auf diesem Fachgebiet im Hinblick auf rezeptorselektive Prostaglandintherapien, die nicht die durch nichtselektive Mittel verursachten Nebenwirkungen aufweisen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt insbesondere die Bereitstellung der Verwendung eines für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten der im folgenden beschriebenen Formel (I), eines Isomers desselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des Agonisten oder Isomers bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz oder Urämie, die durch Niereninsuffizienz oder -dysfunktion verursacht ist, bei einem Säuger.
- Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung insbesondere die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung, die ein selektiver EP4-Rezeptorantagonist ist, der im folgenden beschriebenen Formel (I), ein Isomer derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz des Agonisten oder Isomers zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel umfasst, zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz oder Urämie, die durch Niereninsuffizienz oder -dysfunktion verursacht ist, bei einem Säuger.
- Der Ausdruck "Prostaglandinagonist" bezeichnet eine Verbindung einschließlich von deren Isomeren und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, die an einen Prostaglandinrezeptor, wie EP4, bindet und die Wirkung des Prostaglandins in vivo nachahmt.
- Die EP4-selektiven Agonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I:oder pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen,
worin
Q für COOR3, CONHR4 oder Tetrazol-5-yl steht;
A für eine Einfach- oder cis-Doppelbindung steht;
B für eine Einfach- oder trans-Doppelbindung steht;
U fürsteht;
R2 für α-Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenoxy steht, wobei die Substituenten aus der Gruppe von Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl und (C1-C3)Alkyl ausgewählt sind;
R3 für Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl oder p-Biphenyl steht;
R4 für COR5 oder SO2R5 steht und
R5 für Phenyl oder (C1-C5) Alkyl steht. - Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Offenbarung in dem US-Patent 4 177 346 des gleichen Inhabers hergestellt werden.
- Eine bevorzugte Gruppe von für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten der Formel I sind die Verbindungen der Formel I, worin Q 5-Tetrazolyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe umfassen 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-but-1-enyl)-1-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on und 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-(6-(1H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on.
- Eine weitere bevorzugte Gruppe von für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten der Formel I sind die Verbindungen der Formel I, worin Q COOH ist. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe umfassen 7-(2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure und 7-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure.
- Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln", "behandeln" oder "Behandlung" umfasst eine präventive (beispielsweise prophylaktische), palliative und kurative Behandlung.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass der Träger, das Vehikel, das Verdünnungsmittel, die Streckmittel und/oder das Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen und für den Empfänger derselben nicht schädlich sein dürfen.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezeichnet nichttoxische anionische Salze, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Anionen, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat, enthalten. Der Ausdruck bezeichnet auch nichttoxische kationische Salze, wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin und Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol).
- Weitere Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den angehängten Ansprüchen, die die vorliegende Erfindung beschreiben, offenkundig.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- EP4-selektive Agonisten sind Verbindungen, die einen IC50-Wert am EP1-, EP2- und EP3-Rezeptor aufweisen, der mindestens 10-fach größer als der IC50-Wert am EP4-Rezeptorsubtyp ist. Beispielsweise ist 7-(2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure ein für den EP4-Rezeptor selektiver PGE2-Agonist mit einem IC50-Wert der Bindung an einen EP4-Rezeptor von 16 nM. An allen anderen EP-Rezeptorsubtypen, die die EP1-, EP2- und EP3-Rezeptorsubtypen umfassen, ist der IC50-Wert für 7-(2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure größer als 3200 nM.
- Demgemäß kennzeichnet eine hohe Selektivität oder Spezifität für den EP4-Rezeptor im Vergleich zu anderen Prostaglandinrezeptoren die bei den Verwendungen und Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen. Je spezifischer die Verbindung für den EP4-Rezeptor ist, desto besser sind die therapeutischen Ergebnisse, die bei den Verwendungen und Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden. Auch führt die Rezeptorselektivität der bei den Verwendungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen zur Verringerung oder Beseitigung von durch nichtselektive Mittel verursachten unerwünschten Nebenwirkungen.
- Die bei den Verfahren dieser Erfindung verwendeten, für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten können zur therapeutischen Verwendung bei tierischen Lebewesen, beispielsweise Säugern und insbesondere Menschen, angepasst werden.
- Diese Verbindungen zeigen renale vasodilatatorische Aktivität und sie sind daher zur Behandlung von Patienten mit einer Beeinträchtigung der Niere verwendbar. Von dieser Gruppe werden Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und Urämie umfasst. Diese Verbindungen verbessern aufgrund ihrer renalen vasodilatatorischen Aktivität die Nierenfunktion.
- Die Nutzbarkeit der bei den Verwendungen der vorliegenden Erfindung verwendeten EP4-selektiven Agonisten wird durch die Aktivität dieser Agonisten bei herkömmlichen Assays, die den Prostaglandinrezeptorbindungsassay, den cyclisches-AMP-Assay umfassen, und In-vivo-Assays, die die Assays von akuter Niereninsuffizienz umfassen, die alle im folgenden beschrieben sind, belegt. Diese Assays liefern auch ein Mittel, wodurch die Aktivitäten der EP4-selektiven Agonisten miteinander und mit den Aktivitäten anderer bekannter Verbindungen und Zusammensetzungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zur Bestimmung der Dosierungshöhen bei tierischen Lebewesen, beispielsweise Säugern, einschließlich Menschen zur Behandlung derartiger Erkrankungen verwendbar.
- Bestimmung der Erhöhung von cAMP in 293-S-Zelllinien, die rekombinante humane EP4-Rezeptoren stabil überexprimieren cDNA, die das vollständige offene Leseraster des humanen EP4-Rezeptors darstellt, wird durch reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreation unter Verwendung von Oligonucleotidprimern auf der Basis veröffentlichter Sequenzen (J. W. Regan, T. J. Bailey, D. J. Pepperl, K. L. Pierce, A. M. Bogardus, J. E. Donello, C. E. Fairbairn, K. M. Kedzie, D. F. Woodward und D. W. Gil, "Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype", Mol. Pharmacology 46: 213-220 (1994)) und von RNA aus primären humanen Lungenzellen (EP4) als Template erzeugt. cDNAs werden in die Multiklonierungsstelle von pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) kloniert und zur Transfektion von humanen embryonalen 293-S-Nierenzellen über Calciumphosphat-Copräzipitation verwendet. G418-resistente Kolonien werden vermehrt und auf spezifische [3H]PGE2-Bindung getestet. Transfektanten, die hohe Grade spezifischer [3H]PGE2-Bindung zeigen, werden des weiteren durch Scatchard-Analyse zur Bestimmung von Bmax und Kd-Werten für PGE2 charakterisiert. Die zum Verbindungsscreening ausgewählten Linien weisen etwa 256400 Rezeptoren pro Zelle und einen Kd-Wert von 2, 9 nM für PGE2 (EP4) auf. Die konstitutive Expression des Rezeptors in parentalen 293-S-Zellen ist vernachlässigbar. Die Zellen werden in RPMI, das mit fetalem Rinderserum (10 % Endkonzentration) und G418 (700 μg/ml Endkonzentration) ergänzt ist, gehalten.
- CAMP-Antworten in den 293-S/EP4-Linien werden durch Lösen der Zellen von den Kulturkolben in 1 ml von Ca++- und Mg++defizientem PBS durch kräftiges Stoßen, Zugabe von serumfreiem RPMI bis zu einer Endkonzentration von 1 × 106 Zellen/ml und die Zugabe von 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) bis zu einer Endkonzentration von 1 mM bestimmt. Ein Milliliter der Zellsuspension wird unmittelbar darauf in aliquoten Teilen in individuelle 2-ml-Schraubkappenmikrozentrifugenröhrchen gegeben und 10 min ohne Bedeckung bei 37 °C, 5 % CO2, 95 % relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert. Die in DMSO oder Ethanol zu testende Verbindung wird dann zu Zellen mit Verdünnungen von 1:100 derart gegeben, dass die DMSO- oder Ethanolendkonzentration 1 % beträgt. Unmittelbar nach der Zugabe der Verbindung werden die Röhrchen verschlossen, durch zweimaliges Invertieren gemischt und bei 37 °C 12 min inkubiert. Die Proben werden dann durch Inkubation bei 100 °C während 10 min lysiert und unmittelbar darauf 5 min auf Eis gekühlt. Zellreste werden durch Zentrifugation mit 1000 × g 5 min pelletisiert und geklärte Lysate werden in frische Röhrchen überführt. CAMP-Konzentrationen werden unter Verwendung eines im Handel erhältlichen CAMP-Radioimmunoassay(RIA)kits (NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118) nach dem Verdünnen geklärter Lysate 1:10 in cAMP-RIA-Assaypuffer (der in dem Kit enthalten ist) bestimmt. Typischerweise werden die Zellen mit 6-8 Konzentrationen der zu testenden Verbindung in Inkrementen von 1 log behandelt. EC50-Berechnungen werden auf einem Rechner unter Verwendung linearer Regressionsanalyse an dem linearen Teil der Dosis-Antwort-Kurven durchgeführt.
- Assay zur Bindung an Prostaglandin E2 Membranpräparation: Alle Operationen werden bei 4 °C durchgeführt. Transfizierte Zellen, die Prostaglandin-E2-Typ-1-Rezeptoren (EP1), -Typ-2-Rezeptoren (EP2), -Typ-3-Rezeptoren (EP3) oder -Typ-4-Rezeptoren (EP4) exprimieren, werden geerntet und auf 2 Millionen Zellen pro ml in Puffer A suspendiert [Puffer A besteht aus dem folgenden: 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc-Peptid (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN), 10 μM Phosphoramidon-Peptid (Sigma, St. Louis, MO), 1 μM Pepstatin-A-Peptid (Sigma, St. Louis, MO), 10 μM Elastatinal-Peptid (Sigma, St. Louis, MO) und 100 μM Antipain-Peptid (Sigma, St. Louis, MO)]. Die Zellen werden durch Ultraschallbehandlung mit einem Branson Sonifier (Modell 250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) in 2 Stößen von fünfzehn Sekunden lysiert. Unlysierte Zellen und Abfälle werden durch Zentrifugation mit 100 × g während 10 min entfernt. Membranen werden dann durch Zentrifugation mit 45000 × g während 30 min geerntet. Pelletisierte Membranen werden auf 3-10 mg Protein pro ml Puffer A resuspendiert, wobei die Proteinkonzentration durch das Verfahren von Bradford bestimmt wird [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Resuspendierte Membranen werden dann bis zur Verwendung bei –80 °C eingefroren aufbewahrt.
- Bindungsassay: Wie oben hergestellte gefrorene Membranen werden aufgetaut und auf 1 mg Protein pro ml im obigen Puffer A verdünnt. Ein Volumen der Membranzubereitung wird mit 0,05 Volumen der Testverbindung oder des Puffers und einem Volumen von 3 nM 3H-Prostaglandin E2 (TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) in Puffer A vereinigt. Das Gemisch (205 μl Gesamtvolumen) wird 1 h bei 25 °C inkubiert. Die Membranen werden dann durch Filtration über Glasfaserfilter des Typs GF/C (1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD) unter Verwendung eines Tomtec Harvester (Modell Mach II/96, Tomtec, Orange, CT) gewonnen. Die Membranen mit gebundenem 3H-Prostaglandin E2 werden durch das Filter gefangen, während der Puffer und ungebundenes 3H-Prostaglandin E2 durch das Filter in das Abwasser laufen. Jede Probe wird dann 3-mal mit 3 ml von 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4), 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA gewaschen. Die Filter werden dann durch Erhitzen in einem Mikrowellenofen getrocknet. Zur Bestimmung der an die Membranen gebundenen Menge von 3H-Prostaglandin werden die getrockneten Filter in Kunststoffbeutel mit Szintillationsflüssigkeit gegeben und in einem LKB 1205 Betaplate Reader (Wallac, Gaithersburg, MD) gezählt. IC50-Werte werden aus der zur Verdrängung von 50 des spezifisch gebundenen 3H-Prostaglandin E2 erforderlichen Konzentration der Testverbindung bestimmt.
- Die codierende Sequenz voller Länge für den EP1-Rezeptor wird gemäß der Offenbarung in Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772, hergestellt. Die codierende Sequenz voller Länge für den EP2-Rezeptor wird gemäß der Offenbarung bei Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220, hergestellt. Die codierende Sequenz voller Länge für den EP3-Rezeptor wird gemäß der Offenbarung in Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385, hergestellt. Die codierende Sequenz voller Länge für den EP4-Rezeptor wird gemäß der Offenbarung in Bastien, Journal of Biological Chemistry, 269: 11873-11877 (1994), hergestellt. Diese Rezeptoren voller Länge werden zur Herstellung von 293S-Zellen, die die EP1-, EP2-, EP3- und EP4-Rezeptoren exprimieren, verwendet. Weitere Information über die humanen EP2- und humanen EP4-Prostaglandinrezeptoren ist in US-Patent 5 605 814, 5 716 835 und 5 759 789 offenbart.
- 293S-Zellen, die einen der humanen EP1-, EP2-, EP3- oder EP4-Prostaglandin-E2-Rezeptoren exprimieren, werden gemäß dem Fachmann geläufigen Verfahren erzeugt. Typischerweise werden PCR (Polymerasekettenreaktion)-Primer, die den 5'- und 3'-Enden des veröffentlichten Rezeptors voller Länge entsprechen, gemäß oben offenbarten bekannten Verfahren hergestellt und bei einer RT-PCR-Reaktion unter Verwendung der Gesamt-RNA von humaner Niere (für EP1), humaner Lunge (für EP2), humaner Lunge (für EP3) oder humanen Lymphocyten (für EP4) als Quelle verwendet. PCR-Produkte werden durch das TA-Überhangverfahren in pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) kloniert und die Identität des klonierten Rezeptors wird durch DNA-Sequenzierung festgestellt.
- 293S-Zellen (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) werden mit dem klonierten Rezeptor in pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) durch Elektroporation transfiziert. Den Rezeptor exprimierende stabile Zelllinien werden nach einer Selektion transfizierter Zellen mit G418 festgestellt.
- Die maximale Zahl von Rezeptoren exprimierende Klonzelllinien werden nach einem Vollzellen-3H-PGE2-Bindungsassay unter Verwendung von nicht-markiertem PGE2 als Kompetitor gewählt.
- Rattenmodell akuter Niereninsuffizienz
- Das verwendete Restrattennierenmodell (5/6 Nephrektomie) wurde im wesentlichen wie zuvor in der Literatur beschrieben verwendet (Vukicevic et al., Journal of Bone and Mineral Research, 2: 533-545 (1987)). Kurz gesagt, wurden männliche Ratten (4 Monate alt, Gewicht von etwa 400 g) durch intraperitoneale Verabreichung von Ketamin (20 mg/kg) anästhesiert und dann einer unilateralen Nephrektomie (linke Niere) unterzogen. An allen Tieren wurde eine intraperitoneale Verabreichung von 1-3 ml vorgewärmter Kochsalzlösung zur Kompensation eines Flüssigkeitsverlustes während der Operation durchgeführt. Nach einer Woche wurden 2-3 der verbliebenen Niere chirurgisch entfernt. Die Ratten konnten sich eine oder zwei Wochen erholen, bevor die Therapie zur Prävention der Erkrankung begonnen wurde. Die Ratten wurden paarweise auf ein vergleichbares Gewicht für Kontroll- und behandelte Tiere gefüttert. Es wurde gezeigt, dass das 5/6-Nephrektomiemodell mehrere Merkmale einer progressiven humanen Nierenerkrankung reproduziert, nämlich Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankung, Proteinurie, progressive Abnahme der Nierenfunktion und die Entwicklung systemischer Hypertonie.
- Blutproben (0,5 ml) wurden vom orbitalen Plexus erhalten und Serumkreatinin, BUN (Blutharnstoffstickstoff), Calcium, Phosphat und andere Blutchemikalien wurden während der Untersuchung überwacht. Harn wurde an Stoffwechselkäfigen während 24 h gesammelt. Kreatinin wurde durch ein Jaffe-Verfahren ermittelt. A. W. Whelton, A. J. Watson und R. C. Rock: "Nitrogen Metabolites and Renal Function" in: Clinical Chemistry (Hrsg.: C. A. Burtis und E. R. Ashwood) W. B. Saunders, Philadelphia, PA, 1513-1575 (1994). BUN wurde durch ein Glutamatdehydrogenase-Ultraviolettverfahren, Phosphor durch ein Molybdatverfahren und Calcium durch ein o-Kresolphthaleinverfahren ermittelt. R. A. Lafayette, R. D. Perrone und A. S. Levey: "Laboratory Evaluation of Renal Function" in: Diseases of the Kidney (Hrsg.: R. W. Schrier und C. W. Gottschalk), Little, Brown and Company, Inc. Band 6, 307-354 (1997). GRF wurde unter Verwendung von Serumkreatinin über Harnkreatinin (Sammlung während 24 h) berechnet und an die Körpergewichte angepasst. Die kumulative Überlebensrate wurde ebenfalls beobachtet und für sowohl die Kontroll- als auch die Versuchsgruppen aufgezeichnet. Die Niere wurde einer histomorphometrischen Analyse unterzogen und im Hinblick auf Gewebepathologie punktemäßig bewertet.
- Ergebnisse: Die Wirksamkeit von 7-(2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure, einem für den EP4-Rezeptor selektiven PGE2-Agonisten der vorliegenden Erfindung, wurde in vorklinischen Modellen von akuter Niereninsuffizienz getestet. Zwei verschiedene Modelle von akuter Niereninsuffizienz wurden verwendet: das nephrotoxische akute Niereninsuffizienzmodell, das oben beschrieben wurde, und das Reperfusionsnierenläsionsmodell, das eine Abklammerung beider Nierenarterien während 60 min umfasste (K. J. Kelly, W. W. Williams, R. B. Colvin und J. V. Bonventure, "Intercellular Adhesion Molecule 1 Protects the Kidney Against Ischemic Injury", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 812-816 (1994); und S. Vukicievic, V. Basic, D. Rogic, N. Basic, M. S. Shih, A. Shepard, D. Jin, D. Bosukonda, W. Jones, H. Dorai, S. Ryan, D. Griffiths, J. Maliakal, M. Jelic, M. Pastorcic, A. Stavljenic und K. Sampath, "Osteogenic Protein-1 (Bone Morphogenetic Protein-7) Reduces Severity of Injury After Ischemic Acute Renal Failure in Rat", J. Clin. Invest., 102: 202-214 (1998)).
- Bei dem nephrotoxischen akuten Niereninsuffizienzmodell war der EP4-Agonist auf der Basis der Serumparameter im Hinblick auf den Schutz vor einer Nierenläsion wirksam und er erhöhte die Überlebensdauer von Tieren in einer dosisabhängigen Weise, wobei eine Dosis von 10 mg/kg besser als eine Dosis von 1 mg/kg war. Bei dieser Untersuchung überlebten vier von zehn Tieren in der Kontrollgruppe nach sieben Tagen, während neun von zehn Tieren in der mit einer Dosis von 10 mg/kg behandelten Gruppe überlebten. Bei dem Reperfusionsnierenläsionsmodell war der EP4-Agonist 24 h nach der Reperfusion wirksam. Die Tiere erhielten eine Dosisgabe des EP4-Agonisten unmittelbar vor dem Beginn der nephrotoxischen Läsion.
- Die Verabreichung eines für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten gemäß den Verwendungen dieser Erfindung kann durch jeden verfügbaren Modus erfolgen, der den für den EP4-Rezeptor selektive Agonisten systemisch oder lokal zuführt. Diese Verfahren umfassen orale Vehikel, parenterale, intraduodenale Wege und dgl. Allgemein werden die Verbindungen dieser Erfindung oral verabreicht, jedoch kann ein parenterale Verabreichung (beispielsweise intravenöse, intramuskuläre, transdermale, subkutane, rektale oder intramedulläre Verabreichung) verwendet werden, wenn beispielsweise eine orale Verabreichung für das Ziel ungeeignet ist oder wenn der Patient zur Einnahme des Arzneimittels unfähig ist.
- In jedem Fall hängen die Menge und das Timing der zu verabreichenden Verbindung natürlich von dem behandelten Subjekt, der Schwere der Störung, der Art der Verabreichung und dem Urteil des verschreibenden Arztes ab. Daher sind die hier angegebenen Dosierungen wegen der Variabilität von Patient zu Patient eine Richtlinie und der Arzt kann Dosen der Arzneimittelverbindung titrieren, um eine Behandlung zu erreichen, die der Arzt als für den Patienten geeignet betrachtet. Bei der Erwägung des gewünschten Behandlungsgrades muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren, wie das Alter des Patienten, das Vorhandensein einer bestehenden Erkrankung sowie das Vorhandensein anderer Erkrankungen (beispielsweise einer kardiovaskulären Erkrankung) ausbalancieren.
- Die bei den Verwendungen dieser Erfindung verwendeten, für den EP4-Rezeptor selektiven Agonistenverbindungen werden allgemein in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzep tablen Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst. Daher kann die für den EP4-Rezeptor selektive Agonistenverbindung individuell in einer beliebigen herkömmlichem Form, beispielsweise einer oralen, intranasalen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosierungsform, verabreicht werden.
- Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dgl. erhalten. Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, werden zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccarose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke häufig sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art werden ebenfalls als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in diesem Zusammensetzung umfassen ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, können die Zusammensetzungen dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
- Die Verbindungen können auch oral in fester Lösung mit Lipiden, wie Cholesterinacetat, verabreicht werden. Die Einarbeitung eines Lipids in die Formulierung erhöht die Absorption der Verbindung oder eines Analogons deutlich. Die Herstellung derartiger Formulierungen ist detailliert in Rudel, US-Patent 3 828 106 beschrieben.
- Für Zwecke einer parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst mit ausreichender Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion besonders geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken ohne weiteres erhältlich.
- Intravenös oder durch Injektion zu verabreichende Zusammensetzungen können als Lösungen der Verbindung in beispielsweise einer isotonischen wässrigen Lösung, einer Alkohollösung, einer Ethanol-Kochsalz-Lösung oder einer Ethanol-Dextrose-Lösung hergestellt werden. Ethanol kann der Lösung zum Erhöhen der Löslichkeit zugesetzt werden und andere Additive, wie Methylparaben, oder andere Bestandteile, wie Füllstoffe, Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Verdünnungsmittel und dgl., können eingearbeitet werden. Die Zusammensetzung kann auch als Suspension der Verbindung oder eines Analogons in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verabreicht werden.
- Zu den bevorzugten Formulierungen zur intravenösen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion gehören Komplexe des Wirkstoffs mit α-Cyclodextrin. Die Herstellung von Komplexen von Verbindungen und Analoga mit α-Cyclo dextrinclathraten ist detailliert bei Hayashi et al., US-Patent 4 054 736, beschrieben. Komplexe, in denen das Verhältnis von α-Cyclodextrin zu einer Verbindung dieser Erfindung 97:3 beträgt, sind besonders bevorzugt.
- Für Zwecke einer transdermalen (beispielsweise topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder partiell wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 5 %), die ansonsten ähnlich den obigen parenteralen Lösungen sind, hergestellt.
- Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge eines Wirkstoffs sind bekannt oder im Lichte dieser Offenbarung dem Fachmann offensichtlich. Für Beispiele für Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995). Daher können, wie oben beschrieben, die Verbindungen dieser Erfindung dem Patienten in einer der bekannten Formulierungen oder Verabreichungsweisen verabreicht werden.
- Eine bevorzugte Dosierung für die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt 0,001 bis 100 mg/kg/Tag eines für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten, eines Isomers desselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des Agonisten oder Isomers. Eine besonders bevorzugte Dosierung beträgt 0,01 bis 10 mg/kg/Tag eines für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten, eines Isomers desselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des Agonisten oder Isomers.
- Genauer gesagt, können die Dosierungen der bei den Verwendungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen zur intravenösen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion im Bereich vom 5 bis 60 ng/min/kg Körpergewicht liegen, wobei der bevorzugte Dosierungsbereich 10 ng/kg/min bis 30 ng/kg/min beträgt. Wenn die Dosis durch intravenöse Injektion verabreicht wird, sollte sie 100 μg/kg Körpergewicht pro Tag nicht übersteigen.
Claims (5)
- Verwendung eines für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz oder Urämie, die durch Niereninsuffizienz oder -dysfunktion verursacht ist, bei einem Säuger, wobei der für den EP4-Rezeptor selektive Agonist eine Verbindung der Formel (I)oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist, worin Q für COOR3, CONHR4 oder Tetrazol-5-yl steht; A für eine Einfach- oder cis-Doppelbindung steht; B für eine Einfach- oder trans-Doppelbindung steht; U für
steht; R2 für α-Thienyl, Phenyl, Phenoxy, monosubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenoxy steht, wobei die Substituenten aus der Gruppe von Chlor, Fluor, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl und (C1-C3)Alkyl ausgewählt sind; R3 für Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl oder p-Biphenyl steht; R4 für COR5 oder SO2R5 steht und R5 für Phenyl oder (C1-C5)Alkyl steht.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei Q für Tetrazol-5-yl steht.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-but-1-enyl)-1-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on oder 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei Q für COOH steht.
- Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel (I) 7-(2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxopyrrolidin-1-yl)-heptansäure oder 7-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure ist.
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