ES2584606T3 - Microesferas que comprenden ONO-1301 - Google Patents

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Yoshiki Sakai
Akio Nishiura
Teppei Ogata
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Una preparacion de microesferas persistentes que comprende un polimero biodegradable y acido (E)-[5-[2-(1- fenil-1-(3-piridil)metilidenaminoxi]etil]-7,8-dihidronaftalen-1-iloxi]-acetico o sales del mismo.

Description

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método de administración, el periodo de administración, la enfermedad que va a tratarse, los síntomas y la combinación. Por ejemplo, pueden usarse desde 0,01 hasta 100 partes en masa del otro agente basándose en 1 parte en masa del agente de la presente invención. El otro agente puede administrarse como una razón de combinación opcional de una o dos o más especies seleccionadas opcionalmente del grupo homólogo y grupo
5 heterogéneo mostrado a continuación
La enfermedad en la que su efecto preventivo y/o terapéutico se ejerce mediante l fármaco concomitante descrito anteriormente no está particularmente limitada y puede ser cualquier enfermedad en la que el efecto preventivo y/o terapéutico del agente de la presente invención se puede complementar y/o reforzar.
Los ejemplos del otro agente incluyen un agente antitrombótico, un agente de mejora de la circulación, un dilatador del músculo liso bronquial, un fármaco antiinflamatorio, un anestésico local, un analgésico, un cemento óseo, un lubricante de articulaciones, un derivado de prostaglandina, una proteína de factor de reparación endógeno, un gen de factor de reparación endógeno y diversas células madre de órganos.
15 Los ejemplos del agente antritrombótico incluyen preparaciones de heparina (heparina de sodio, heparina de calcio, dalteparina de sodio), anticoagulantes orales (warfarina de potasio), agentes antitrombina (gabexato mesilato, nafamostat mesilato, argatroban), anti-inhibidores de la aglutinación plaquetaria (aspirina, dipiridamol, clorhidrato de ticlopidina, beraprost de sodio, cilostazol, ozagrel de sodio, clorhidrato de sarpogrelato, eicosapentanoato de etilo), agentes trombolíticos (urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores del factor Xa e inhibidores del factor VIIa.
Los ejemplos del agente de mejora de la circulación incluyen tartrato de ifenprodil, aniracetam, clorhidrato de donepezil, clorhidrato de amantadina, nicergolina, ibudilast, un sistema de papaverina, un sistema de nicotina, un
25 antagonista de calcio, un agonista del receptor β y un antagonista del receptor α.
Los ejemplos del dilatador de músculo liso bronquial incluyen estimulantes β2 (por ejemplo, clorhidrato de efedrina, sulfato de isoprenalina, sulfato de salbutamol, clorhidrato de tulobuterol), fármacos de teofilina (por ejemplo, diprofilina, aminofilina, teofilina de colina) o fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de flutropio, bromuro de oxitropio).
Los ejemplos del anestésico local incluyen una preparación de esteroides, procaína, clorhidrato de cocaína, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de ropivacaína y similares.
35 Los ejemplos de un analgésico incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, indometacina, diclofenaco, meloxicam y celecoxib, analgésico opioide tal como codeína y morfina, pentazocina, clorhidrato de buprenorfina y bromhidrato de eptazocina.
Los ejemplos del cemento óseo incluyen fosfato de calcio.
Los ejemplos del lubricante de articulaciones incluyen suvenil.
Los ejemplos del derivado de prostaglandina incluyen PGE1, PGE2 y PGI2 o profármacos de los mismos, lipoPGE1, 6ºxoPGE1, derivados de 6-oxoPGE1, ornoprostil, limaprostil, enptostil, misoprostol.
45 Los ejemplos del factor de reparación endógeno según la “proteína de factor de reparación endógeno y el gen del factor de reparación endógeno” incluyen factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), diversos factores de crecimiento de fibroblastos (FGF a/b), factor β de crecimiento de transformación (TGF-β), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), angiopoyetina, factor de inducción de hipoxia (HIF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), proteína morfogenética ósea (BMP), factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF) y factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento de sus familias.
Además, no solo los compuestos encontrados hasta ahora, sino también los que se descubrirán en el futuro también
55 se incluyen en los otros agentes capaces de complementar y/o reforzar los agentes preventivos y/o terapéuticos de la presente invención, basándose en el mecanismo descrito anteriormente.
Cuando el agente de la presente invención, o el fármaco concomitante del agente de la presente invención con otro agente, se usa para el fin descrito anteriormente, se administra generalmente de manera sistémica o tópica en forma oral o parenteral.
Su dosis varía dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico, el método de administración y el periodo de tratamiento, pero está habitualmente dentro del intervalo de 1 ng hasta 100 mg por adulto por vez, desde una hasta varias veces al día mediante administración oral, o dentro del intervalo de 0,1 ng
65 hasta 50 mg por adulto por vez, desde una hasta varias veces al día, desde una hasta varias veces a la semana o desde una hasta varias veces en 3 meses mediante administración parenteral en forma de una preparación
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un medio de dispersión que contiene un relleno (manitol, sorbitol, lactosa, etc.) y se liofilizan. Como el método ac/a descrito anteriormente, pueden producirse microesferas mediante un método en el que un principio activo se dispersa en una solución de disolvente orgánico de polímero biodegradable, concretamente un método s/ac/a.
(2) Cuando las microesferas se producen mediante un método de secado por pulverización, el disolvente
5 orgánico en el que un polímero biodegradable y un principio activo se disuelven, o una emulsión de los mismos, se pulveriza en una cámara de secado de un dispositivo secador por pulverización (secador por pulverización) usando una boquilla, y el disolvente orgánico o agua en las gotas de partículas finas se evapora en el plazo de un periodo de tiempo extremadamente corto para preparar microesferas. Como boquilla, hay un tipo de boquilla de fluido doble, un tipo de boquilla a presión y un tipo de disco rotatorio.
10 En este caso, con el fin de prevenir la agregación de las microesferas, si es necesario, es eficaz pulverizar un disolvente orgánico o solución acuosa de un agente de prevención de la agregación (manitol, lactosa, gelatina, etc.) a través de otra boquilla, simultáneamente con la pulverización de la emulsión ac/a. Como las microesferas obtenidas de este modo, se lleva a cabo una eliminación más completa del agua y el disolvente en las microesferas
15 a presión reducida, con calentamiento, si es necesario.
Las microesferas de la presente invención pueden prepararse para dar diversas formas farmacéuticas de preparación farmacéutica, por ejemplo, como tales, o usando una composición farmacéutica en forma esférica, de varilla, aguja, perno, filamento, gragea, película o crema como sustancia material.
20 Además, usando esta preparación farmacéutica, puede administrarse como preparaciones parenterales para administración tópica (por ejemplo, inyecciones y agentes de inclusión que van a usarse en músculo, bajo la piel y en la piel, músculo del corazón, cavidad abdominal, bronquios, vasos sanguíneos, alvéolos, región lesionada del endotelio vascular, cerebro, médula, dentro de la duramadre, fuera de la duramadre, partes de articulaciones,
25 vértebras, partes óseas, partes periodontales y diversos órganos, preparaciones sólidas tales como gránulos y polvos, preparaciones líquidas tales como suspensiones, preparaciones adhesivas, preparaciones de película, pomadas, preparaciones que contienen dispositivos médicos en las que el principio activo está contenido en un dispositivo médico (endoprótesis vascular, perno, hilo de sutura), agentes de recubrimiento recubiertos con el mismo) . Además, puede administrarse directamente en, por ejemplo, una región isquémica del músculo del corazón
30 usando un catéter de vasos sanguíneos.
Por ejemplo, cuando las microesferas se preparan para dar inyecciones, pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas prácticas para inyección preparando las microesferas para dar suspensiones acuosas junto con un agente de dispersión, un conservante, un agente de tonicidad, un agente de tamponamiento y un agente de ajuste
35 del pH. Además, se preparan para dar inyecciones que pueden usarse de manera práctica como suspensiones oleosas mediante dispersión junto con un aceite vegetal o su mezcla con fosfolípido tal como lecitina, o un triglicérido de ácido graso de cadena mediana (por ejemplo, Migliol 812).
El tamaño de partícula de las microesferas, por ejemplo cuando se usan como inyecciones de suspensión, puede
40 estar dentro de un intervalo tal que su grado de dispersión y propiedad de paso a través de la aguja se satisfacen, y puede mostrarse a modo de ejemplo un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 µm como tamaño de partícula promedio. Está preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta 150 µm, más preferiblemente un tamaño de partícula de dentro del intervalo de aproximadamente 2 a 100 µm. Tal como se describió anteriormente, es preferible que la composición farmacéutica de la presente invención sea una suspensión.
45 Es preferible que la composición farmacéutica de la presente invención esté en forma de partículas finas. Esto se debe a que la composición farmacéutica no produce en los pacientes demasiado dolor cuando se administra a través de una aguja que se usa para inyección subcutánea o intramuscular habitual. La composición farmacéutica de la presente invención es particularmente preferible como inyecciones. Cuando las microesferas se preparan para dar preparaciones estériles, puede emplearse un método en el que todas las etapas de producción se llevan a cabo en
50 condiciones asépticas, un método en el que se esterilizan con rayos gamma, un método en el que se añade un antiséptico, aunque no está particularmente limitado.
La acción del principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención tiene una propiedad de liberación sostenida, y el periodo de liberación sostenida varía dependiendo de la clase y cantidad de combinación y
55 similares del polímero biodegradable, tiene un periodo de liberación sostenida generalmente de 1 semana hasta 3 meses, de modo que puede usarse como acelerador de la inducción de la diferenciación de células madre o un acelerador de la angiogénesis acelerando la producción de diversos factores de reparación endógenos en regiones de enfermedad de órganos (isquémicas).
60 Aunque la dosis de la composición farmacéutica de la presente invención varía dependiendo de la clase y el contenido del principio activo, las formas farmacéuticas, el periodo de tiempo persistente de la liberación del fármaco, el animal al que va a administrarse, puede ser una cantidad eficaz del principio activo. Por ejemplo, cuando la composición se usa como microesferas en una región isquémica, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0,001 mg a 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a 50 mg, por vez, como
65 principio activo por adulto (50 kg en peso corporal), desde una vez al día hasta una vez en 3 meses.
12
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TABLA 2
Solución a analizar
Razón de flujo sanguíneo de pata tratada/pata no tratada (%)
Control Polímero Compuesto 1 (mg) Compuesto 1 MS (0,01 mg) Compuesto 1 MS (0,1 mg) Compuesto 1 MS (mg)
67,3 ± 5,1 68,7 ± 4,1 76,2 ± 2,8**## 74,0 ± 7,1 78,3 ± 4,6**## 89,0 ± 4,4**##$$
**: diferencia significativa del control a p<0,01 (prueba de la t de Student) ##: diferencia significativa del polímero a p<0,01 (prueba de la t de Student) $$: diferencia significativa del compuesto 1 (1 mg) p<0,01 (prueba de la t de Student)
Resultados:
5 Aunque se encontró recuperación significativa del flujo sanguíneo frente al control incluso mediante la administración del compuesto 1 solo (1 mg), se observó un efecto adicional de mejora del flujo sanguíneo más fuerte que el compuesto 1 (1 mg) mediante la administración de la preparación de microesferas (MS) (ejemplo de preparación 2) del compuesto 1.
10 En comparación con el grupo de polímero, se encontró un efecto de mejora del flujo sanguíneo correlativo con la dosis en la preparación del compuesto 1 MS, y se encontró una acción de efecto de mejora del flujo sanguíneo significativa en el compuesto 1 MS (0,1 mg) y el compuesto 1 MS (1 mg).
Ejemplo 5
15 Ensayo de angiogénesis usando el modelo de isquemia de pata de rata (arteriosclerosis obliterante (ASO)); determinación de la dosis mínima eficaz (ensayo in vivo):
El modelo de isquemia de pata se preparó ligando la arteria femoral izquierda de rata. Se midió el flujo sanguíneo en
20 las patas traseras usando un aparato de obtención de imágenes láser Doppler (Moor Instruments) 1 semana tras la preparación, y se dividieron los animales en 4 grupos (n = 5) de tal manera que el valor promedio del flujo sanguíneo se hizo casi uniforme.
Comenzando el siguiente día del agrupamiento, se administró 0,1 ml/sitio, 2 sitios, del agente que va a someterse a
25 prueba mediante inyección intramuscular en el aductor femoral izquierdo (grupo de polímero, grupo de compuesto 1 MS), una vez a la semana, 4 veces en total como solución que va a someterse a prueba. . Una semana después de la finalización de la administración final, se midieron los flujos sanguíneos de las patas traseras usando un aparato de obtención de imágenes láser Doppler (Moor Instruments), y se compararon y examinaron los flujos sanguíneos de la pata tratada (pata izquierda) y la pata no tratada (pata derecha). Resultados de pata tratada/pata no tratada (
30 %) se muestran en la tabla 3.
En este sentido, la construcción de la solución que va a someterse a prueba es tal como sigue.
Grupo de polímero:
35 Se suspendió el copolímero de ácido poliláctico-ácido glicólico usado en el ejemplo de preparación 2 en solución de Tween 80 al 0,2 % p/v (0,2 ml). En este sentido, la cantidad del copolímero de ácido poliláctico-ácido glicólico es idéntica a la cantidad contenida en el compuesto 1 MS (0,1 mg).
40 Grupo de compuesto 1 MS (0,03 mg):
La preparación de microesferas producida en el ejemplo de preparación 2 que contenía 0,03 mg de compuesto 1 se suspendió en solución de Tween 80 al 0,2 % p/v (0,2 ml).
45 Grupo de compuesto 1 MS (0,1 mg):
La preparación de microesferas producida en el ejemplo de preparación 2 que contenía 0,1 mg de compuesto 1 se suspendió en solución de Tween 80 al 0,2 % p/v (0,2 ml).
50 Grupo de compuesto 1 MS (0,3 mg):
La preparación de microesferas producida en el ejemplo de preparación 2 que contenía 0,3 mg de compuesto 1 se suspendió en solución de Tween 80 al 0,2 % p/v (0,2 ml).
55
17
imagen14
imagen15
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imagen18
TABLA 7
Agente analizado
HGF (pg/ml) VEGF (pg/ml)
Sin tratar PGE1–αCD PGE2–αCD Agonista de EP2 (Compuesto de referencia 3) Agonista de EP4 (Compuesto de referencia 4)
110 ± 16 2043 ± 77*** 1735 ± 95*** 1865 ± 48*** 379 ± 12*** 2004 ± 76 2710 ± 50*** 3032 ± 165**** 2762 ± 51*** 2936 ± 69***
*** p < 0,001 frente a sin tratar (prueba de Dunnett)
Resultados:
PGE1–αCD, PGE2–αCD, el compuesto de referencia 3 (agonista de EP2) y el compuesto de referencia 4 (agonista de EP4) aumentaron significativamente las concentraciones de HGF y VEGF en sobrenadantes a una concentración de 100 nmol/l.
23

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