DE60201415T2 - Bisarylderivate mit fsh rezeptor modulierender aktivität - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung, die FSH-Modulationsaktivität besitzt, insbesondere ein Bisarylderivat, sie betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese enthält, wie auch die Verwendung dieser Verbindung in der medizinischen Therapie.
  • Gonadotropine dienen wichtigen Funktionen bei einer Vielzahl von Körperfunktionen, einschließlich Metabolismus, Temperaturregulation und Reproduktionsprozess. Gonadotropine wirken auf spezifische gonadale Zelltypen, um die ovariale und testikuläre Differenzierung und Steroidgenese einzuleiten. Die Wirkungen dieser Hypophysen- und Plazentahormone werden durch spezifische Plasmamembran-Rezeptoren vermittelt, die Mitglieder der großen Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind. Sie bestehen aus einem einzelnen Polypeptid mit sieben Transmembran-Domänen und sind in der Lage mit dem Gs-Protein zu wechselwirken, was zur Aktivierung von Adenylcyclase führt.
  • Beispielsweise spielt das hypophysäre Gonadotropin-FSH (follikelstimulierendes Hormon) eine entscheidende Rolle bei der Stimulierung der Follikelentwicklung und Reifung, wohingegen LH (luteinisierendes Hormon) die Ovulation induziert (R. M. Sharp, Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington und Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301–342,1979). Gegenwärtig wird FSH klinisch, in Kombination mit LH, zur ovariellen Stimulation, d. h. zur ovariellen Hyperstimulation zur In-Vitro-Fertilisation (IVF) und Induktion der Ovulation bei unfruchtbaren anovulatorischen Frauen (V. Insler, Int. J. Fertility 33:85–97, 1988, Navot und Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3–13, 1988), wie auch beim männlichem Hypogonadismus und männlicher Unfruchtbarkeit eingesetzt.
  • Das Gonadotropin-FSH wird aus dem Hypophysenvorderlappen unter dem Einfluss von Gonadotropin-Releasing-Hormon und Östrogenen und während der Schwangerschaft von der Plazenta freigesetzt. Bei Frauen wirkt FSH auf die Ovarien, wodurch die Entwicklung der Follikel unterstützt wird und ist das Haupthormon, das die Sekretion von Östrogenen reguliert. Bei Männern ist FSH für die Integrität der Hodenkanälchen verantwortlich und wirkt auf die Sertoli-Zellen, um die Gametogenese zu unterstützen. Gereinigtes FSH wird klinisch zur Behandlung von Unfruchtbarkeit bei Frauen und bei einigen Arten der Störung der Spermatogenese bei Männern eingesetzt. Gonadotropine, die für therapeutische Zwecke bestimmt sind, können aus Urin menschlicher Herkunft isoliert werden und besitzen niedrige Reinheit (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. und Microbiology 17:143, 1988). Alternativ können sie als rekombinante Gonadotropine hergestellt werden.
  • Rekombinantes menschliches FSH ist kommerziell erhältlich und wird bei der assistierten Reproduktion verwendet (Chappel, 1988; Keene et al., 1989; Galway et al., 1990; Howles, 1996; Loumaye et al., 1996).
  • Wie auch bei anderen therapeutischen Proteinen ist es erforderlich, die Gonadotropine entweder subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Es wäre jedoch vorteilhaft den Rezeptor mit einem kleinen Molekül zu aktivieren, das z. B. auf oralem oder transdermalem Weg verabreicht werden könnte.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung solcher Hormonanaloga mit niedrigem Molekulargewicht, die selektiv Modulationsaktivität gegenüber dem FSH-Rezeptor besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als (Teil-) Agonisten oder als (Teil-) Antagonisten des FSH-Rezeptors verwendet werden.
  • Somit ist gefunden worden, dass die folgende neue Klasse von Bisarylverbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze FSH-Modulationsaktivität besitzen:
    Figure 00030001
    worin (R, R) ausgewählt ist aus (H, H), O, (H, CH3), (H, OH) und (H, CN);
    und worin
    A eine Gruppe der Formel II, III, IV oder V ist:
    Figure 00030002
    worin
    n 0, 1, oder 2 ist;
    R1 H, (C1–C6)-Alkyl ist;
    V CH oder N ist;
    W CR2' oder N ist, wenn n 1 ist und W CR2' ist, wenn
    n 2 ist;
    und V und W nicht beide N sind;
    R2 und R2' unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder -CH2OH sind;
    R3 (C1-C15)-Alkyl ist, welches optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und
    optional eine Doppel- oder Dreifachbindung an einer Position oder mehreren Positionen enthalten kann,
    oder R3 –(CH2)q-O-(C1-C4)-Alkyl, -(CH2)q- (C3-C8) -Cycloalkyl, –(CH2)q-Tetrahydrofuranyl, –(CH2)q-Thiophenyl, –(CH2)q-1, 4-Benzodioxol-6-yl, –(CH2)q-Phenyl, –(CH2)q-S-Phenyl oder –(CH2)q-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino, oder Dimethylamino, worin q eine ganze Zahl von 1-10 ist;
    oder R3 – (CH2)x-C(O)-NR5-R6 ist, worin
    R5 H oder (C1-C4)-Alkyl ist,
    R6 –(CH2)p-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)p-(C3-C8)-Cycloalkyl, –(CH2)p-Tetrahydrofuranyl, –(CH2)p-Thiophenyl, –(CH2)p-1,4-Benzodioxol-6-yl, –(CH2)p-Phenyl, –(CH2)p-S-Phenyl oder –(CH2)p-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6) -Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino,
    worin x und p ganze Zahlen sind und x ≥ 1 und p > 1 und x + p = 3 – 8 ist;
    oder R3 – (CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)-Alkyl ist, worin der Alkylteil optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und an einer Position oder mehreren Positionen eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, R5 ist, wie es vorher definiert wurde, y eine ganze Zahl von 1–12 ist und die maximale Kettenlänge von R3 15 Atome ist;
    R4 (C2-C6)-n-Alkyl oder (C2-C6)-n-Alkoxy ist und Ar die Formel VI oder VII besitzt:
    Figure 00050001
    worin
    (i) X, Y, Z unabhängig voneinander H, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy sind, unter der Bedingung, dass wenigstens einer von X, Y und Z nicht H ist; oder
    (ii) zwei von X, Y und Z H sind, wobei der andere -CHO, -CH2-NR7-CH2-R8 oder -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 H, (C1-C6)-n-Alkyl oder –(CH2)m-O-(C1-C4)-Alkyl ist; R8 (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, Amino oder (C1-C4)-Alkyl-NH- ist und m 2–6 ist; und
    (iii) T -CH2-NR9R10 ist, worin R9 (C1-C6)-n-Alkyl ist und R10 (C2-C5)-Acyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C4)-Alkyl-NH-CO- ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die gleichen klinischen Zwecke verwendet werden wie natives FSH, mit dem Vorteil, dass sie veränderte Stabilitätseigenschaften besitzen und anders verabreicht werden können.
  • Dementsprechend können die erfindungsgemäßen FSH-Rezeptor-Modulatoren zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, zur Empfängnisverhütung und zur Behandlung hormonabhängiger Störungen wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Endometriose verwendet werden. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, um den FSH-Rezeptor zu aktivieren.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin (R, R) (H,H) ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, insbesondere jene Verbindungen worin n 0, 1 oder 2 ist; R1 (C1-C4)-Alkyl ist; V CH ist; W CR2' ist; R2 und R2' unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder -CH2OH sind und R3 (C1-C15)-Alkyl ist, welches optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional eine Doppel- oder Dreifachbindung an einer Position oder mehreren Positionen enthalten kann, oder R3 –(CH2)q-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)q-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CH2)q-Phenyl, –(CH2)q-S-Phenyl oder –(CH2)q-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino, oder Dimethylamino, worin q eine ganze Zahl von 1–10 ist; oder R3 -(CH2)x-C(O)-NR5-R6 ist, worin R5 H oder (C1-C4)-Alkyl ist, R6-(CH2)p-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)p-(C3-C8)-Cycloalkyl, –(CH2)p-Phenyl, -(CH2)p-S-Phenyl oder -(CH2)P-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino, worin x und p ganze Zahlen sind und x ≥ 1 und p > 1 und x + p = 3 – 8 ist; oder R3 –(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)-Alkyl ist, worin der Alkylteil optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional an einer Position oder mehreren Positionen eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, R5 ist, wie es vorher definiert wurde, y eine ganze Zahl von 1–12 ist und die maximale Kettenlänge von R3 15 Atome ist.
  • Stärker bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, worin n 1 ist; R1 Methyl ist und R2 und R2' unabhängig voneinander H oder Methyl sind und Ar die Formel VI besitzt. Insbesondere bevorzugt sind jene Verbindungen, worin R3 -CH2-C(O)-NH-(CH2)p-Phenyl ist, worin p 2–4 ist und Phenyl optional substituiert sein kann und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z alle Methoxy sind oder X und Z Methoxy sind und Y OH ist, oder X und Y beide H sind und Z -CH2NR7-CO-R8 ist.
  • Auch äußerst bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, worin n 1 ist; R1 Methyl ist und R2 und R2' unabhängig voneinander H oder Methyl sind; worin R3 (C1-C15)-Alkyl ist, welches optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional eine Doppel- oder Dreifachbindung an einer Position oder mehreren Positionen enthalten kann, oder R3 –(CH2)q-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)q-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CH2)q-Phenyl, –(CH2)q-S-Phenyl oder –(CH2)q-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z alle Methoxy sind, oder X und Z Methoxy sind und Y OH ist, oder X und Y beide H sind und Z -CH2-NR7-CO-R8 ist. Insbesondere bevorzugte Derivate sind jene Verbindungen, worin R2 Methyl ist und R2' H ist oder R2 und R2' beide Methyl sind; R3 ein unverzweigtes (C1-C10)-n-Alkyl ist, das optional eine Doppelbindung oder zwei Doppelbindungen enthält, oder R3 ausgewählt ist aus –(CH2)r-CH(CH3)2, -(CH2)r-Phenyl und -(CH2)t-S-Phenyl, wobei r 5–8 ist und t 4–7 ist und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z alle Methoxy sind oder X und Z Methoxy sind und Y OH ist, oder X und Y beide H sind und Z -CH2NR7-CO-R8 ist, worin R7 n-Butyl oder –(CH2)2-O-CH3 ist und R8 -CH3, -NHCH3 oder -OCH3 ist. In den am stärksten bevorzugten Verbindungen, bei denen A eine Gruppe der Formel II ist, ist R3 n-Octyl und Ar besitzt die Formel VI, worin X und Y beide H sind und Z -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 n-Butyl oder –(CH2)2-O-CH3 und R8 -CH3, -NHCH3 oder -OCH3 ist.
  • Andere äußerst bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, sind jene, worin n 1 ist; V CH ist; W CR2' ist; R1 n-Butyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander H oder Methyl sind und R3 -CH2-CO-NH-(C4-C10)-Alkyl ist, worin der Alkylteil verzweigt oder unverzweigt ist, oder -CH2-CO-NH-R6 ist, worin R6 –(CH2)p-Cyclohexyl oder –(CH2)p-Phenyl ist, wobei das Phenyl optional mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert ist und p 2–4 ist und Ar die Formel VI besitzt.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel III ist und insbesondere jene, worin n 0 oder 1 ist, R1 H oder Methyl ist, V CH ist, W CH ist, R2 H oder Methyl ist, R3 (C4-C10)-n-Alkyl oder -CH2-C(O)-NH-(C4-C10)-n-Alkyl ist und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z Methoxy sind.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, worin A eine Gruppe der Formel IV ist, insbesondere worin Ar die Formel VI besitzt, worin zwei von X, Y und Z H sind und der andere -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 (C1-C6)-n-Alkyl ist und R8 (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkyl-NH-ist. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R3 -CH2-CO-NH-R6 ist, worin R6 –(CH2)p-Phenyl ist, wobei das Phenyl optional mit Halogen substituiert ist und p 2–4 ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel V ist, insbesondere worin Ar die Formel VII besitzt. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R3 -CH2-CO-NH-(C1-C4)-n-Alkyl oder -CH2-CO-NH-(CH2)p-(C3-C8)-Cycloalkyl ist, wobei p 2–4 ist.
  • Die Begriffe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C15)-Alkyl und dergleichen bedeuten verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, welche 1–4, 1–6 und 1–15 Kohlenstoffatome besitzen, beziehungsweise zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Hexyl und Octyl und dergleichen. Die Begriffe (C1-C6)-n-Alkyl und (C2-C6)-n-Alkyl bedeuten unverzweigte Alkylgruppen, welche 1–6 beziehungsweise 2–6 Kohlenstoffatome besitzen. Der Begriff (C1-C4)-Alkoxy bedeutet eine Alkoxygruppe, welche 1–4 Kohlenstoffatome besitzt, wobei der Alkylteil die vorher definierte Bedeutung hat. Der Begriff (C2-C6)-n-Alkoxy bedeutet eine Alkoxygruppe, welche 2–6 Kohlenstoffatome besitzt, wobei der n-Alkylteil die vorher definierte Bedeutung hat.
  • Der Begriff (C2-C5)-Acyl bedeutet eine Acylgruppe, die aus einer Alkylcarbonsäure abgeleitet ist, welche 2–5 Kohlenstoffatome besitzt, einschließlich des Kohlenstoffatoms der Carbonylgruppe, wobei der Alkylteil die vorher angegebene Bedeutung hat. Der Begriff (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet eine Cycloalkylgruppe, welche 3–8 Kohlenstoffatome besitzt, wobei es sich um Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclo-octyl handelt.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in Form einer freien Base vorliegen können, können aus der Reaktionsmischung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein chirales Kohlenstoffatom oder mehrere chirale Kohlenstoffatome besitzen und können deshalb als reines Enantiomer oder als Mischung von Enatiomeren oder als Mischung erhalten werden, die Diastereomere enthält. Verfahren um die reinen Enantiomere zu erhalten sind im Stand der Technik wohlbekannt, wie z. B. Kristallisation von Salzen, welche aus optisch aktiven Säuren und der racemischen Mischung erhalten werden, oder Chromatographie unter Verwendung chiraler Säulen. Für Diastereomere können Normalphasen- oder Umkehrphasen-Säulen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Hydrate oder Solvate bilden. Einem Durchschnittsfachmann ist bekannt, dass geladene Verbindungen hydratisierte Spezies bilden, wenn sie mit Wasser lyophilisiert werden, oder dass sie solvatisierte Spezies bilden, wenn sie in Lösung mit einem geeigneten organischen Lösemittel konzentriert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Hydrate oder Solvate der aufgeführten Verbindungen ein.
  • Geeignete Verabreichungswege für die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, hierin auch als Wirkstoff bezeichnet, sind intramuskuläre Injektionen, subkutane Injektionen oder intraperitoneale Injektionen, orale und intranasale Verabreichung. Bevorzugt können die Verbindungen oral verabreicht werden. Die exakte Dosis und das Regime der Verabreichung des Wirkstoffs oder dessen pharmazeutischer Zusammensetzung, wird notwendigerweise von der zu erreichenden therapeutischen Wirkung (Behandlung von Unfruchtbarkeit, Empfängnisverhütung) abhängen und kann mit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Alter und Zustand des einzelnen Subjekts variieren, dem das Medikament verabreicht werden soll.
  • Im allgemeinen erfordert die parenterale Verabreichung niedrigere Dosierungen als andere Verabreichungs-Verfahren, die stärker von der Adsorption abhängen. Jedoch enthält eine Dosierung für Menschen bevorzugt 0,0001–25 mg pro kg Körpergewicht. Die gewünschte Dosis kann als eine Dosis oder als multiple Subdosen dargeboten werden, welche in geeigneten Intervallen über den Tag, oder, im Fall von weiblichen Empfängern, als zu verabreichende Dosen in geeigneten täglichen Intervallen während des ganzen Menstruationszyklus, verabreicht werden. Sowohl die Dosierung als auch das Regime der Verabreichung kann zwischen weiblichen und einem männlichen Empfängern unterschiedlich sein.
  • Im Fall von In-Vitro- oder Ex-Vivo-Applikationen, wie bei IVF-Applikationen, müssen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Inkubationsmedium in einer Konzentration von ungefähr 0,01–5 μg/ml verwendet werden.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Bisaryderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze umfasst, welche die allgemeine Formel I besitzen, in Beimischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und optional anderen Therapeutika. Die Hilfsstoffe müssen in dem Sinne "verträglich" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel sind und für deren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen schließen jene ein, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich transdermalen, bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) Verabreichung geeignet sind. Die Zusammensetzungen können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das in der Pharmazie bekannt ist, zum Beispiel unter Verwendung von Verfahren wie jenen, die in Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., Mack Publishing company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations und Their Manufacture) beschrieben werden.
  • Solche Verfahren schließen den Schritt ein, bei dem der Wirkstoff mit irgendeinem Hilfsstoff in Verbindung gebracht wird. Der Hilfsstoff beziehungsweise die Hilfsstoffe, auch als Zusatzstoffe bezeichnet, schließt beziehungsweise schließen solche ein, die im Stand der Technik gängig sind (Gennaro, siehe oben), wie Füllstoffe, Bindemittel, Verdünnungsmittel, Abbaumittel, Schmierstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe und Benetzungsmittel ein, ist jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Dosierungseinheiten wie Pillen, Tabletten oder Kapseln, oder als Pulver oder Körnchen oder als Lösung oder Suspension dargeboten werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus oder Paste vorliegen. Die Zusammensetzungen können zu Zäpfchen oder Klistieren zur rektalen Verabreichung weiter verarbeitet werden.
  • Für die parenterale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen schließen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionen ein. Die Zusammensetzungen können in Einzeldosis- oder Multidosis-Behältern, beispielsweise verschlossenen Phiolen und Ampullen, vorliegen und können in gefriergetrocknetem Zustand (lyophilisiert) gelagert werden und vor der Verwendung ist nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser, erforderlich.
  • Zusammensetzungen oder Zubereitungen, die zur Verabreichung mittels nasaler Inhalation geeignet sind, schließen feine Stäube oder Nebel ein, welche mittels unter Druck stehender Dosieraerosole, Zerstäuber oder In sufflatoren erzeugt werden können. Die erfindungsgemäßen Bisarylderivate können auch in Form von implantierbaren pharmazeutischen Vorrichtungen verabreicht werden, die aus einem Kern aus aktivem Material bestehen, der von einer die Freisetzungsgeschwindigkeit regulierenden Membran eingeschlossen ist. Solche Implantate müssen subkutan oder lokal angewendet werden und werden den Wirkstoff in einer ungefähr konstanten Geschwindigkeit über einen relativ langen Zeitraum, zum Beispiel von Wochen bis Jahren, freisetzen. Verfahren zur Herstellung implantierbarer pharmazeutischer Vorrichtungen wie diese sind im Stand der Technik bekannt, so wie sie beispielsweise im Europäischen Patent EP 0 303 306 (AKZO Nobel N.V.) beschrieben werden.
  • Verfahren zur Bestimmung der Rezeptor-Bindung, wie auch In-Vitro- und In-Vivo-Assays um die biologische Aktivität von Gonadotropinen zu bestimmen, sind wohlbekannt. Allgemein wird der exprimierte Rezeptor mit der zu untersuchenden Verbindung in Kontakt gebracht und es wird die Bindung oder Stimulierung oder Hemmung einer funktionalen Antwort gemessen. Um eine funktionale Antwort zu messen, wird isolierte DNA, welche das FSH-Rezeptor-Gen kodiert, bevorzugt des menschlichen Rezeptors, in einer geeigneten Wirtszelle exprimiert. Eine solche Zelle könnte die Ovarialzelle des chinesischen Hamster sein, aber es sind auch andere Zellen geeignet. Bevorzugt stammen die Zellen von Säugetieren (Jia et al., Mol. Endocrin., 5:759–776, 1991). Verfahren um rekombinante FSH-exprimierende Zell-Linien zu konstruieren sind im Stand der Technik wohlbekannt (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, letzte Ausgabe). Die Expression des Rezeptors wird mittels der Expression der DNA erhalten, welche das gewünschte Protein kodiert. Techniken für die ortsspezifische Mutagenese, Ligation zusätzlicher Sequenzen, PCR und Konstruktion geeigneter Expressionssysteme sind mittlerweile alle im Stand der Technik wohlbekannt. Teile der DNA oder die gesamte DNA, welche das gewünschte Protein kodiert, können beziehungsweise kann synthetisch unter Verwendung von Standard-Festphasen-Techniken konstruiert werden, bevorzugt um Restriktionsstellen zur erleichterten Ligation einzuschließen. Geeignete Kontrollelemente für die Transkription und Translation der eingeschlossenen kodierenden Sequenz der kodierenden Sequenz der DNA bereitgestellt werden. Wie bekannt ist, sind gegenwärtig Expressionssysteme erhältlich, die mit einer großen Auswahl von Wirten kompatibel sind, einschließlich prokaryotischen Wirten wie Bakterien und eukaryotischen Wirten wie Hefe, Pflanzenzellen, Insektenzellen, Säugetierzellen, aviären Zellen und dergleichen. Zellen, die den Rezeptor exprimieren, werden dann mit der Testverbindung in Kontakt gebracht, um Bindung, Stimulierung oder Hemmung einer funktionalen Antwort zu überwachen. Alternativ können isolierte Zellmembranen, die den exprimierten Rezeptor enthalten, zur Messung der Bindung einer Verbindung verwendet werden. Zur Messung der Bindung können radioaktiv oder fluoreszierend markierte Verbindungen verwendet werden. Als Referenzverbindung kann rekombinantes menschliches FSH verwendet werden. Als Alternative kann auch ein kompetitives Bindungsassay durchgeführt werden.
  • Ein anderes Assay schließt das Screenen auf FSH-Rezeptor-Agonist-Verbindungen durch die Bestimmung der Stimulierung von Rezeptor-vermittelter cAMP-Akkumulation ein. Dementsprechend schließt ein solches Verfahren die Expression des Rezeptors an der Zelloberfläche einer Wirtszelle und die Exposition dieser Zelle mit der Testverbindung ein. Dann wird die Menge an cAMP gemessen. Das Niveau an cAMP wird in Abhängigkeit von der hemmenden oder stimulierenden Wirkung der Testverbindung, durch die Bindung an den Rezeptor, reduziert oder erhöht werden. Zusätzlich zur direkten Messung von beispielsweise cAMP-Niveaus in der Zelle, die der Exposition ausgesetzt war, können Zell-Linien verwendet werden, die zusätzlich zur Transfektion mit Rezeptor-kodierender DNA noch mit einer zweiten DNA transfiziert sind, die ein Reportergen kodiert, dessen Expression auf das Niveau an cAMP anspricht. Solche Reportergene könnten cAMP-induzierbar sein oder könnten derart konstruiert sein, dass sie mit neuen responsiven cAMP-Elementen verbunden sind. Allgemein könnte die Reportergen-Expression durch jedes Response-Element gesteuert werden, das auf die Änderung des cAMP-Niveaus reagiert. Geeignete Reportergene sind z. B. LacZ, alkalische Phosphatase, Firefly Luziferase und grün fluoreszierendes Protein. Die Prinzipien solcher Transaktivierungs-Assays sind im Stand der Technik wohlbekannt und werden z. B. in Ch. Stratowa, A. Himmler und A. P. Czernilofsky, (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574, beschrieben.
  • Für die Auswahl von Wirkstoffen muss die Untersuchung bei 10–5 M zu einer Aktivität von mehr als 20 % der maximalen Aktivität führen, wenn FSH als Referenz verwendet wird. Ein anderes Kriterium könnte der EC50-Wert sein, der < 10–5 M, bevorzugt < 10–7 M sein muss. Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, dass erwünschte EC50-Werte von der untersuchten Verbindung abhängig sind. Zum Beispiel wird eine Verbindung mit einem EC50, der kleiner als 10–5 M ist, allgemein als Kandidat für die Auswahl als Arzneimittel angesehen. Bevorzugt ist dieser Wert niedriger als 10–7 M. Allerdings kann ein Verbindung, die einen höheren EC50 hat aber selektiv für einen speziellen Rezeptor ist, ein noch besserer Kandidat sein.
  • Eine rekombinante Ovarialzell-Linie von chinesischen Hamstern (CHO), die menschlichen FSH-Rezeptor und C6TK- Luziferase-Reporter exprimiert, wurde für das Assay der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt. Die Zellen wurden in der Nacht vor der Verwendung des Nährmediums in "Costar white-wall/clear bottom"-96-Well-Plates (Corning Costar, USA, cat. # 3610) plattiert. Am folgenden Morgen wurden die Zellen mittels Zugabe von rFSH oder der erfindungsgemäßen Verbindungen induziert. Das Plate wurde bei 37 °C mit 5 % CO2 4–7 Stunden lang inkubiert. Das Medium wurde entfernt und durch 50 μl Hanks-Puffer : Luziferase-Detektionsreagenz im Verhältnis von 50:50 ersetzt. Das Plate wurde gezählt indem die Luminometrie-Funktion eines "Victor"-Meterzweck-Photodetektors eingesetzt wurde (Wallac, USA). Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I), gemäß der Beispiele die Aktivität des FSH-Rezeptors bei Konzentrationen von weniger als (<) 100 μM modulieren. Die folgenden sind Beispiele für Verbindungen, die EC50-Werte von weniger als (<) 10 M besitzen: Beispiel 1, 10, 14, 20, 24 und 39, Die folgenden sind Beispiele für Verbindungen, die EC50-Werte von weniger als (<) 1 M besitzen: Beispiel 59, 61, 96, 98, 104 und 107.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Verfahren werden unten dargelegt.
  • Synthetischer Überblick
  • Die Symbole Ra, Rb, Rc etc., die durchweg in allen Schemata verwendet werden, werden lediglich benutzt, um Unterschiede in den Substitutionsmustern der Verbindungen aufzuzeigen, wobei deren Bedeutung dem Leser im Hinblick auf die in der Formel I verwendeten Definitionen klar werden wird.
  • Die Synthesen der erfindungsgemäßen Amidverbindungen, wobei R3 –(CH2)x-C(O)-NR5-R6 oder –(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)-Alkyl ist, können unter Verwendung der in den Schemata 1 und 2 umrissenen Festphasen-Verfahren durchgeführt werden. Wie in Schema 1 gezeigt, wird TentaGel-Aminharz, das mit einem photolabilen Brom-Linker vorbeladen ist, zuerst mit einem Überschuss eines primären Amins in Tetrahydrofuran behandelt. Das harzgebundene sekundäre Amin wird dann unter Verwendung von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) mit einem Gerüst umgesetzt, um das harzgebundene Iodphenyl-Zwischenprodukt zu bilden. Suzuki-Kupplung dieses Iodphenyl-Zwischenprodukts mit Arylboronsäuren ergibt nach der Photospaltung die Bisarylverbindung.
  • Schema 1. Festphasen-Sythese von Amidverbindungen
    Figure 00170001
  • In Schema 2 sind die ersten beiden Schritte der Reaktionen die gleichen wie in Schema 1. Im dritten Schritt ergibt die Suzuki-Kupplung des Iodphenyl-Zwischenprodukts mit einer Formylbenzolboronsäure den harzgebundenen Bisarylaldehyd. Reduktive Aminierung mit einem primären Amin, gefolgt von Acylierung ergibt nach der Photospaltung die Amidverbindung.
  • Schema 2. Festphasen-Synthese der Amidverbindungen
    Figure 00180001
  • Schema 3 umreißt die Herstellung der kommerziell nicht erhältlichen Boronsäure-Synthons. Die Synthese kann durchgeführt werden, indem Arylbromide mit n-BuLi und B(OMe)3 in Tetrahydrofuran bei –78 °C behandelt werden, gefolgt von der Hydrolyse mit wässriger Salzsäure.
  • Schema 3. Herstellung einiger Arylboronsäuren
    Figure 00180002
  • Schema 4 fasst die Herstellung von sechs kommerziell nicht erhältlichen Gerüsten zusammen, die bei der Festphasen-Synthese von Amidverbindungen verwendet werden. Erstens kann (3S)-1-N-Carboxymethyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin aus kommerziell erhältlichem Boc-L-4-IodPhe-OH, wie dargestellt, in einer 5-stufigen Reaktionssequenz synthetisiert werden. Zweitens kann 1-N-(4-Iodbenzyl)-3-carboxymethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin aus 4-Iodbenzylbromid in einer 5-stufigen Reaktionssequenz synthetisiert werden. Drittens kann 1-N-Methyl-3-N-carboxymethyl-5-(4-iodbenzyl)hydantoin aus D,L-4-IodPhe-OH in einer 6-stufigen Reaktionssequenz hergestellt werden. Viertens kann 3-(4-Iodbenzamido)-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure ausgehend von Boc-D,L-Met-OH in einer 5-stufigen Reaktionssequenz hergestellt werden. Fünftens kann N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycin aus 4-Iodbenzylamin in einer 3-stufigen Reaktionssequenz hergestellt werden. Und abschließend kann Fmoc-L-Butyl-4-iodphenylalanin aus Fmoc-L-4-Iodphenylalanin über Oxazolidinon-Bildung, gefolgt von einer durch Triethylsilan vermittelten Reduktion hergestellt werden.
  • Schema 4. Herstellung von Verbindungen der Struktur
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Amidverbindungen der Formel I, worin A die Struktur III besitzt, können über Festphasen-Reaktionen, gemäß des Verfahrens hergestellt, das in Schema 5 für Hydantoinverbindungen veranschaulicht wird.
  • Die Synthese beginnt mit der Alkylierung von Tenta-Gel-Aminharz, das unter Verwendung eines primären Amins RaNH2 mit photolabilem Bromlinker vorbeladen wird. Das resultierende harzgebundene sekundäre Amin wird mit 5-Hydantoinessigsäure gekuppelt, gefolgt von basenkataly sierter Alkylierung unter Verwendung von 4-Iodbenzylbromid, um das harzgebundene Iodphenyl-Zwischenprodukt zu erhalten. Suzuki-Kupplung mit einer Arylboronsäure ergibt nach der Photospaltung das gewünschte Produkt.
  • Schema 5. Festphasen-Synthese von Hydantoinamidverbindungen.
  • Figure 00220001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, worin A die Struktur II hat und worin R3 ein Substituent ist, der keinen Amidteil besitzt, können gemäß der Festphasen-Verfahren hergestellt werden, die in den Schemata 6, 7 und 8 dargestellt werden.
  • Schema 6 veranschaulicht den Peptoid-Ansatz. Die Synthese wird durch die Kupplung von TentaGel-S-OH-Alkohol-Harz mit Bromessigsäure unter Verwendung von DIC eingeleitet, um den Bromacetatester zu bilden. Der Ester wird mit einem Überschuss an einem primären Amin behandelt und dann unter Verwendung von HATU mit Boc-N-Me-L-4-IodPhe-OH gekuppelt, um das Iodphenyl-Zwischenprodukt zu bilden. Suzuki-Kupplung unter Verwendung einer Arylboronsäure, gefolgt vom Abschützen der Boc-Gruppe mit Trifluoressig säure / Dichlormethan (30 %) und die anschließende Behandlung mit Triethylamin / Dichlormethan (5 %) ergibt über die Auslösung der Zyklisierung das Diketopiperazin-Produkt.
  • Schema 7 veranschaulicht den Mitsunobu-Ansatz. Die Synthese beginnt mit der Esterbildung zwischen TentaGel-S-OH-Harz und einer Fmoc-Aminosäure unter Anwendung des "gemischtes-Anhydrid"-Verfahrens. Das Entfernen der Fmoc-Schutzgruppe unter Verwendung von Piperidin das erneute Schützen mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid ergibt das Sulfonamid-Zwischenprodukt. Die Mitsunobu-Reaktion des sekundären Sulfonamids mit einem Alkohol, gefolgt vom Abschützen der Sulfonyl-Schutzgruppe ergibt das sekundäre Amin-Zwischenprodukt. Das Amin wird dann mit Boc-N-Me-L-4-IodPhe-OH gekuppelt, gefolgt von der Suzuki-Kupplung mit einer Arylboronsäure, wodurch das Bisaryl-Zwischenprodukt erhalten wird. Das Entfernen der Boc-Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure / Dichlormethan (30 %), gefolgt von der Behandlung mit Triethylamin / Dichlormethan (5 %), ergibt über die Auslösung der Zyklisierung das gewünschte Diketopiperazin-Produkt. Um Verbindungen herzustellen, die zum Beispiel einen 3-substituierten äußeren Phenylring besitzen, kann das Iodphenyl-Zwischenprodukt mit 3-Formylbenzolboronsäure über Suzuki-Kupplung umgesetzt werden, gefolgt von reduktiver Aminierung und weiterer Umsetzung in Amide, Harnstoffe und Carbamate.
  • Wie auch in Schema 7 gezeigt ist, kann die Chlorgruppe während der PhSH-DBU-vermittelten (DBU = 18-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) Abschützreaktion in eine Phenylsufidgruppe überführt werden, wenn das in der Mitsunobu-Reaktion verwendete Ra_Synthon ein ω-Chloralkanol ist. Wenn ein ω-Bromalkanol in der Mitsunobu-Reaktion verwendet wird, ergibt die Behandlung mit Dimethylamin vor der PhSH-DBU-vermittelten Abschütz-Reaktion eine Dimethylaminoalkylgruppe. Diese beiden Umwandlungen gestatten die Synthese von Phenylsulfid- und Dimethylaminoenthaltenden Verbindungen.
  • Schema 8 stellt den Ansatz "reduktive-Aminierung" dar. Im Reaktionsschlüsselschritt wird das harzgebundene sekundäre Amin unter Verwendung eines konjugierten Aldehyds über reduktive Aminierung erzeugt. Die anderen Syntheseschritte gleichen denen in Schema 7.
  • Schema 6. Synthese von Diketopiperazinverbindungen (Peptoid-Ansatz)
    Figure 00240001
  • Schema 7. Synthese von Diketopiperazinverbindungen (Mitsunobu-Ansatz)
    Figure 00250001
  • Schema 7. (fortgesetzt) Einführung von Phenylsulfid- und Dimethylaminogruppen in Ra
    Figure 00260001
  • Schema 8. Synthese von Diketopiperazinverbindungen, welche ungesättigte Ra-Substituenten enthalten (Ansatz "reduktive Aminierung")
    Figure 00260002
  • Zur Herstellung großer Mengen von Diketopiperazinverbindungen können die in Schema 9 gezeigten Lösungsphasen- Verfahren verwendet werden. Die Synthese beginnt mit der Mono-N-Alkylierung von H2N-Ala-OMe unter Verwendung von 1 Äq. Alkyliodid und N,N-Diisopropylethylamin. Das resultierende N-Ra-Ala-OMe-Zwischenprodukt wird mit Boc-N-Me-L-4-IodPhe-OH gekuppelt, um das Dipeptid zu bilden. Das Entfernen der Boc-Schutzgruppe, z. B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure / Dichlormethan (50 %), gefolgt von der Behandlung mit Triethylamin / Dichlormethan (10 %) ergibt das Diketopiperaziniodphenyl-Zwischenprodukt B. Für Verbindungen, die einen 3-substituierten äußeren Phenylring besitzen, kann B mit 3-Formylbenzolboronsäure über Suzuki-Kupplung umgesetzt werden, um das Bisarylaldehyd-Zwischenprodukt zu ergeben. Reduktive Aminierung mit einem primären Amin und weitere Umsetzung ergibt die gewünschten 3-substituierten Amide, Harnstoffe und Carbamate. Für Verbindungen, die eine Trimethoxyphenylgruppe enthalten, kann das Iodphenyl-Zwischenprodukt B mit 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure über Suzuki-Kupplung behandelt werden, um die gewünschten Trimethoxybisarylverbindungen zu ergeben.
  • Schema 9 Synthese von Diketopiperazinverbindungen (Lösungsverfahren).
    Figure 00280001
  • Die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin A die Struktur von III besitzt und worin R3 ein Substituent ist, der keinen Amidteil hat, kann unter Verwendung des Festphasen-Verfahrens durchgeführt werden, wie es in Schema 10 veranschaulicht wird.
  • Die Synthese beginnt mit der Beladung einer Fmoc-Aminosäure auf TentaGel-S-OH (Alkohol-Harz) als Ester. Das Entfernen der Fmoc-Schutzgruppe unter Einsatz von Piperidin, gefolgt von reduktiver Aminierung unter Verwen dung von 4-(3,4,5-Phenyl)benzaldehyd (z. B. in Lösung über Suzuki-Kupplung von 4-Brombenzaldehyd und 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure hergestellt) ergibt das harzgebundene sekundäre Amin. Die Bildung der Amidbindung mit 2-Bromdecansäure kann beispielsweise mittels Verwendung von Brom(tris-pyrrolidino)phosphoniumtetrafluorphosphat (PyBroP) und N,N-Diisopropylethylamin in Tetrahydrofuran bei 50 °C durchgeführt werden, um das Brom-Zwischenprodukt zu erhalten. Das Auslösen der Zyklisierung kann dann mittels Erhitzen in Dimethylsulfoxid (bei 70 °C) ausgeführt werden, um die gewünschte Diketopiperazinverbindung zu erhalten.
  • Schema 10. Festphasen-Synthese von Diketopiperazinverbindungen
    Figure 00300001
  • Die Synthese von gem-Dialkyl-Diketopiperazinverbindungen (worin R2 und R2' beide Alkyl sind) kann entsprechend unter Verwendung des Festphasen-Verfahrens, wie in Schema 11 für zwei gem-Dimethylderivate veranschaulicht, durchgeführt werden. Die Synthese beginnt mit der Dipeptidbildung zwischen Aminoisobuttersäuremethylester und Boc-N-Me-L-4-IodPhe-OH, z. B. unter Verwendung von HATU und N,N-Diisopropylethylamin in N,N-Dimethylformamid. Das Entfernen der Boc-Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure / Dichlormethan (50 %), gefolgt von DBU-vermittelter Zyklisierung, ergibt das zyklisierte Diketopiperazin-Zwischenprodukt. Die N-Alkylierung kann dann unter Verwendung von Iodoctan und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid ausgeführt werden, um nach Kieselgel-Chromatographie das Produkt zu erhalten. Suzuki-Kupplung des Iodphenyl-Zwischenprodukts C mit 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure ergibt das 3,4,5-Trimethoxybisaryl-Produkt. Alternativ ergibt die Suzuki-Kupplung des Iodphenyl-Zwischenprodukts C mit 3-Formylbenzolboronsäure, gefolgt von reduktiver Aminierung mit Butylamin und die anschließende Behandlung mit Methylisocyanat die Harnstoffverbindung.
  • Schema 11. Synthese von gem-Dialkyl-Diketopiperazinverbindungen (Lösungsverfahren)
    Figure 00320001
  • Die Herstellung von Diazepindionverbindungen kann beispielsweise unter Verwendung von Festphasen-Verfahren durchgeführt werden, wie in Schema 12 veranschaulicht wird. Die Synthese beginnt mit der Beladung einer Fmoc-β-Aminosäure als Ester auf TentaGel-S-PHB-Harz (Wang). Das Entfernen der Fmoc-Schutzgruppe, z. B. unter Verwendung von Piperidin/N,N-Dimethylformamid und die Umsetzung mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid ergibt das harzgebundene sekundäre Sulfonamid. Mitsunobu-Reaktion des Sulfonamids mit Hexanol ergibt den N-Hexylaminosäureester. Das Entfernen der 2-Nitrobenzolsulfonyl-Schutzgruppe und anschließende Kupplung mit Boc-N-Me-L-4-IodPhe-OH ergibt das Iodphenyldipeptid. Suzuki-Kupplung des Iodphenyldipeptids mit 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure ergibt das Trimethoxybisaryl-Zwischenprodukt. Die Behandlung mit Trifluoressigsäure / Dichlormethan (30 %) entfernt gleichzeitig die Boc-Schutzgruppe und spaltet die Verbindung vom Harz als freie Amino-Dipeptidcarbonsäure ab, welche z. B. unter Verwendung von HATU in Lösung zyklisiert werden kann, um das Diazepindion-Produkt zu erhalten, das einen Trimethoxyphenylring enthält. Alternativ ergibt die Suzuki-Kupplung des harzgebundenen Iodphenyldipeptid-Zwischenprodukts mit 3-Formylbenzolboronsäure den Bisarylaldehyd. Reduktive Aminierung mit Butylamin und dann die Behandlung mit Methylisocyanat ergibt das Harnstoff-Zwischenprodukt. Die Behandlung mit Trifluoressigsäure / Dichlormethan (30 %) entfernt gleichzeitig die Boc-Schutzgruppe und spaltet die Verbindung vom Harz als freie Amino-Dipeptidcarbonsäure ab, welche in Lösung, z. B. unter Verwendung von HATU, zyklisiert werden kann, um das Diazepindion-Produkt zu ergeben, das einen 3-substituierten äußeren Phenylring enthält.
  • Schema 12. Synthese von Diazepindionverbindungen
    Figure 00340001
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin A II ist und R1 variiert wird, kann mittels Festphasen-Verfahren, wie in Schema 13 gezeigt, durchgeführt werden. (In diesem Schema korrespondiert Rh mit R1 in Formel I). Die Synthese beginnt mit der Beladung von dem säurespaltbaren Linker 4-(4'-Formyl-3'-methoxy)phenoxybuttersäure auf TentaGel-S-NH2-Harz über Amidbindungsbildung. Reduktive Aminierung unter Verwendung eines primären Amins RaNH2 führt das Synthon der ersten Stufe in das Harz ein. Die Kupplung des Amins mit Bromessigsäure, gefolgt von der Alkylierung mit einem Aminosäuremethylester, ergibt das harzgebundene sekundäre Amin. Kupplung des Amins mit Fmoc-N-Rh-4-IodPhe-OH ergibt das Iodphenyldipeptid. Das Entfernen der Fmoc-Schutzgruppe, z. B. unter Verwendung von Piperidin, gefolgt von Erhitzen des resultierenden Zwischenprodukts entweder in 10 % N,N-Diisopropylethylamin /Toluol bei 70 °C (für Verbindungen, die Gly enthalten) oder in 10 % DBU / N,N-Dimethylformamid bei 70 °C (für Verbindungen, die L- oder D-Ala enthalten), ergibt das Diketopiperazin-Zyklisierungs-Zwischenprodukt. Suzuki-Kupplung mit 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure ergibt nach der Spaltung vom Harz, z. B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure / Dichlormethan (1:1), das gewünschte Produkt.
  • Schema 13. Festphasen-Ansatz zur Variation im Substituenten Rh
    Figure 00350001
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und sollten auf keinen Fall als Begrenzung des Bereichs der Erfindung angesehen werden.
  • BEISPIELE
  • Allgemeine Verfahren: Spektren der magnetischen Protonen- und Kohlenstoff-Kernresonanz (1H-, 13C-NMR) wurden mit einem Varian-Spektrometer (300 MHz, 75 MHz) aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen werden in Parts-per-Million (δ) in Bezug auf Tetramethylsilan (δ 0,0 ppm) angegeben. Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien waren analysenrein und wurden so verwendet, wie sie erhalten wurden. Wasserfreie Lösemittel wurden von Aldrich in "sure-seal"-Flaschen bezogen. Bei den Festphasen-Reaktionen wurde sämtliches Schütteln mit einem "Burrell-Wrist-Action-Shaker" durchgeführt. Jeder Waschzyklus betrug 5–10 Minuten, wenn nichts anderes angegeben wird. Die Photospaltung wurde mittels 2-stündiger Bestrahlung des Harzes in Methanol / Trifluoressigsäure (97:3) bei 365 nm (die Lampenintensität war 4,5 mW, gemessen bei 365 nm, unter Verwendung eines 365 nm Bandpassfilters mit einer Bandweite von ±10 nm) durchgeführt.
  • Abkürzungen: Ac2O: Essigsäureanhydrid; AIB: α-Amino-iso-Buttersäure; Ala: Alaninyl; Asp: Aspartyl; AsPh3:
    Triphenylarsin; Bn: Benzyl; Boc: tert-Butoxycarbonyl; Bu oder But: Butyl; CDCl3: Chloroform-d; DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DCC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid; DCM: Dichlormethan; DIAD: Diisopropylazodicarboxylat; DIC: 1,3-Diisopropylcarbodiimid; DIEA:
    N,N-Diisopropylethylamin; DMA: N,N-Dimethylacetamid; DMAP: 4-Dimethylaminopyridin; DME: 1,2-Dimethoxyethan; DMF: N,N-Dimethylformamid; DMSO: Dimethylsulfoxid; Et:
    Ethyl; Et3N oder TEA: Triethylamin; EtOAc: Ethylacetat; EtOH: Ethanol; Fmoc: 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl; Gly:
    Glycinyl; HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat; HPLC: Hochleistungsflüssigchromatographie; HOAc: Essigsäure; HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol; Lys: Lysinyl; Me: Methyl; MeOH: Methanol; MeO-COCl: Methylchlorformiat; MeNCO: Methylisocyanat; Me3SiCl oder TMSCl: Chlortrimethylsilan; MS: Massenspektrum; Na(OAc)3BH: Natriumtriacetoxyborhydrid; NMP: N-Methylpyrrolidinon; Pd2(dba)3: Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0); Pd(PPh3)4: Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0); Phe: Phenylalaninyl; PPh3: Triphenylphosphin; PyBrOP: Brom(trispyrrolidino)phosphoniumtetrafluorphosphat; Ser: Serinyl; TFA:
    Trifluoressigsäure; THF: Tetrahydrofuran; TLC:
    Dünnschichtchromatographie; TMOF: Trimethylorthoformiat; TsOH: Toluolsulfonsäure.
  • (I.) Synthese von Boronsäuren (Schema 3) (I.a.) 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure (allgemeines Verfahren)
    Figure 00370001
  • 4-Brom-2,6-dimethylanisol (5 g, 1 Äq., Acros) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Stickstoff auf –78 °C gekühlt. N-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 19 ml, 1,3 Äq.) wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde bei –78 °C eine Stunde lang gerührt. Tributylborat (31 ml, 5 Äq.) wurde zur Lösung hinzugegeben und bei –78 ° C eine Stunde lang gerührt.
  • Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Die Reaktion wurde mit Salzsäure (1M, 20 ml) gequencht. Das Lösemittel wurde abgedampft und die restliche wässrige Lösung wurde unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Mi schung wurde mit Diethylether extrahiert (2 × 100 ml). Die vereinigte organische Phase wurden mit wässrigen Natriumhydroxid extrahiert (1M, 2 × 100 ml). Die vereinigte wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure (3,43 g, 82 %) als weißer Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) fünf Peaks für 2H:
    7,87 (s), 7,60 (schwach s), 7,85 (s), 7,26 (s) 6,98 (schwach s); fünf Signale für 3H: 3,80 (s), 3,76 (schwach s), 3,74 (s), 3,69 (schwach s), 3,67 (schwach s); vier Signale für 6H: 2,40 (s), 2,54 (schwach s), 2,51 (s), 2,25 (schwach s).
  • (I.b.) 3,5-Dimethyl-benzolboronsäure
    Figure 00380001
  • Dem obigen allgemeinen Verfahren wurde unter Verwendung von 5-Brom-m-xylol (Aldrich) gefolgt, wodurch 5,0 g Titelverbindung erhalten wurden.
  • (II.) Synthese von N-substituierten 4-Iodphenylalanin-Synthons (II.a.) Boc-L-N-Methyl-4-Iodphenylalanin
    Figure 00380002
  • Natriumhydrid (60%-ige NaH-Dispersion in Mineralöl, 4,6 g, 0,11 mol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung aus BocL-4-Iod-Phe-OH (Bachem, 10 g, 0,013 mol) und Iodmethan (19 ml, 0,30 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0 °C unter N2 gegeben. Die Mi schung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt (die vollständige Umsetzung wurde mittels 1H-NMR an einem Reaktions-Aliquot bestimmt). Die Mischung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, 10 Minuten lang gerührt und es wurden langsam 30 ml Wasser hinzugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die resultierende klare Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ∼50 ml konzentriert und zwischen 200 ml Wasser und 100 ml Diethylether verteilt. Die Ether-Phase wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat extrahiert (100 ml). Die vereinigte wässrige Lösung wurde mit konzentrierter Zitronensäure auf pH ∼3 angesäuert und die trübe Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (100 ml × 3) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 9,3 g (90 %) Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,61 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 1,40 (s, 9H).
  • (II.b.) Boc-D-N-Methyl-4-iodphenylalanin
    Figure 00390001
  • Eine Lösung aus 2,0 g (6,9 mmol) D-4-Iodphenylalanin (Synthetech) in 20 ml einer 1:1-Lösung aus Dioxan und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurde mit 4,5 g (21,0 mmol) t-Butyl-dicarbonat behandelt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 100 ml einer wässrigen 1N Salzsäurelösung und 100 ml Ethylacetat verteilt, die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 2 g (5,1 mmol) der Boc-geschützten Aminosäure er halten wurden, die in 20 ml Tetrahydrofuran in einem ausgeglühten Kolben, der auf 0 °C gekühlt war, unter Argonatmosphäre gelöst wurden. In diesen Kolben wurden 920 mg (23 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 3,8 ml (61 mmol) Iodmethan gegeben und die Reaktion wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein zweites Aliquot (920 mg) Natriumhydrid und ein zweites Aliquot (3,8 ml) Iodmethan wurden zur Reaktion hinzugefügt und es wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht bis keine erkennbare Reaktion mehr auftrat und daraufhin wurde die Mischung zwischen 50 ml Ether und 50 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten, wässrigen Zitronensäurelösung auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gefolgt von einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 1,4 g (50 %) Produkt erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) 7,61 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 1,40 (s, 9H).
  • (II.c.) Fmoc-L-N-Butyl-4-iodphenylalanin (Schema 4)
    Figure 00400001
  • Fmoc-L-4-Iodphenylalanin (Synthetech, 1,0 g) wurde in 40 ml Toluol suspendiert und es wurden Butyraldehyd (1,1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (40 mg) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter azeotropem Entfernen von Wasser 3 Tage lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mit 1 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 1,27 g Oxazolidinon-Zwischenprodukt erhalten wurden. Die Oxazolidinonverbindung wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und es wurden Trifluoressigsäure (10 ml) und Triethylsilan (0,91 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und in Dichlormethan gelöst und dreimal wieder konzentriert. Das Öl wurde mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 1,3 g (100 %) Fmoc-L-N-Butyl-4-iodphenylalanin erhalten wurden. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (II.d.) Es wurde das gleiche Verfahren eingesetzt, um andere N-substituierte Aminosäuren herzustellen:
  • Fmoc-L(oder D)-N-(Et, Pr oder Bu)-4-iodphenylalanin
    Figure 00410001
  • (III.) Synthese von Verbindungen, welche "Gerüste" umfassen (Schema 4) (III.a.) (3S)-1-N-Hydroxycarbonylmethyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (Schema 4)
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung aus Boc-L-N-Me-4-iodphenylalanin (7,5 g, 18,51 mmol) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurden Diethyliminodiacetat (3,75 g, 18,80 mmol), DCC (7,64 g, 37,0 mmol) und HOBt (5,0 g, 37,02 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 0 °C gekühlt und N-Methylmorpholin wurde bis pH = 7,0 hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, wurde die trübe Mischung filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 M Salzsäure (200 ml) gelöst und die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (100 ml × 3), gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat (100 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 8,96 g, (84 %) des Amids als Öl erhalten wurden.
  • Das Amid (8,16 g, 14,2 mmol) wurde in 100 ml 10 Trifluoressigsäure / Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 60 ml Dichlormethan wieder aufgelöst und mit Triethylamin behandelt, um den pH auf ∼9 zu bringen. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 7,89 g des Ethylester-Zwischenprodukts erhalten wurden. Der Ester (5,4 g, 12,6 mmol) wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (30 ml) gelöst und Lithiumhydroxid (1,0 g, 41,8 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang aufbewahrt und dann wurde die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH <1,5 angesäuert und die trübe Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die verei nigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2,78 g (57 %) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6) 7,6 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,3 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,15–2,9 (m, 3H), 2,83 (s, 3H); MS m/z 392,4 (M+H).
  • (III.b.) N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycin (Schema 4)
    Figure 00430001
  • Eine Mischung aus 4-Iodbenzylamin (5,0 g, 21,5 mmol), tert-Butylbromacetat (4,19 g, 21,5 mmol) und Kaliumcarbonat (3,55 g, 21,5 mmol) in 40 ml einer 1:1-Mischung aus Toluol/Wasser wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Chromatographie an Kieselgel ergab 2,3 g (31 %) N-(4-Iodbenzyl)glycin-tert-butylester als farbloses Öl.
  • Dieses Zwischenprodukt (2,3 g, 6,62 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst und Triethylamin (0,74 g, 7,3 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Butylchlorformiat (1,0 g, 7,3 mmol), und dann wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2,6 g (88 %) N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycintert-butylester als gelbliches Öl erhalten wurden.
  • Dieses Öl (2,6 g, 5,8 mmol) wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 2,26 g (98 %) des gewünschten Gerüsts als weißer Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,67 (d, 2H), 7 (m, 2H), 4,5 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,9 (t, 3H); MS m/z 392,4 (M+H).
  • (III.c) 3-(4-Iodbenzamido)-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure
    Figure 00440001
  • 3-[tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure wurde aus D,L-(N-tert-butoxycarbonyl)-methionin (Adv. ChemTech) hergestellt, indem dem Literaturverfahren (J. Med, Chem. 1996, 39, 4531) gefolgt wurde. Chlorwasserstoff in Dioxan (4 M, 60 ml) wurde zu 3-[tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäureamino]-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure (5,9 g) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel Dioxan wurde im Vakuum entfernt und es wurde Ethylacetat (2 × 60 ml) hinzugegeben, um den Rückstand zu pulverisieren und dann wurde dekantiert. Das Salzsäuresalz der 3-Amino-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure wurde als Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. Dieses Öl wurde in Dichlormethan (140 ml) gelöst und mit Me3SiCl (7,5 ml, 2,5 Äq.) 40 Minuten lang am Rückfuß unter Stickstoff behandelt. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Triethylamin (8,25 ml, 2,5 Äq.), gefolgt von einer Lösung aus 4-Iodbenzoylchlorid (5,69 g , 0,9 Äq.) in Dichlor methan (40 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in wässrigem Natriumhydroxid gelöst (2M, 100 ml). Die wässrige Mischung wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang pulverisiert und der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch 4,7 g (26 %) 3-(4-Iodphenylacetamido)-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure als weißer Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6) 8,87 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,95 (ABq, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,00 (m, 1H); MS: m/z 390,4 (M+H).
  • (III.d) 1-N-(4-Iodbenzyl)-3-hydroxycarbonylmethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (Schema 4)
    Figure 00450001
  • Eine Lösung aus Glycinmethylesterhydrochlorid (21,3 g), 4-Iodbenzylbromid (16,78 g) und Triethylamin (31,5 ml) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde 26 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in 1 M wässriger Salzsäure suspendiert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die wässrige Phase wurde mit gesättigtem Hydrogencarbonat neutralisiert und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 8,0 g des N-substituierten Glycin-Zwischenprodukts erhalten wurden.
  • Obige Verbindung (8,0 g) wurde mit Boc-D,L-Asparaginsäure-β-benzylester (9,0 g), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (11,1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (6,1 g) in 200 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Essigsäure (12 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt und anschließend wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösemittel Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 M wässriger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 23,85 g des Dipeptid-Zwischenprodukts sauber erhalten wurden.
  • Eine Lösung des obigen Dipeptids (23,8 g) in Dichlormethan (270 ml) und Trifluoressigsäure (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Die Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (240 ml) wieder aufgelöst. Triethylamin wurde hinzugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Dichlormethan und Triethylamin wurden eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 M wässriger Salzsäure gewaschen, wodurch es zur Bildung eines weißen Feststoffs kam. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch 11,64 g sauber erhalten wurden.
  • Der obige weiße Feststoff wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) und 4 M wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) gelöst und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand in 70 ml Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit 12 M Salzsäure auf pH 6 angesäuert, was zu ei nem weißen Niederschlag führte, der gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, wodurch 6,0 g Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6) 8,20 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,60 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 3,90-3,60 (dd, 2H), 2,90-2,60 (m, 2H).
  • (III.e.) 1-N-Methyl-3-N-hydroxycarbonyl-4-(4-iodbenzyl)-hydantoin (Schema 4)
    Figure 00470001
  • Eine Lösung aus 15 g (51 mmol) 4-Iod-D,L-phenylalanin und 16,2 ml (127,5 mmol) Me3SiCl in 150 ml Dichlormethan wurde eine Stunde lang unter N2 zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Eisbad auf 0 °C gekühlt und 17,7 ml (127 mmol) Triethylamin, gefolgt von 5,83 ml (61,2 mmol) Essigsäureanhydrid wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 0 °C 30 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mittels Zugabe von 1 M wässrigem Natriumhydroxid gequencht und dann wurde die Mischung mit 2 M wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch 16 g (95 %) N-Acetyl-4-iodphenylalanin als weißer Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6) 8,19 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,394,31 (m, 1H), 3,01–2,92 (dd, 1H), 3,80–2,69 (dd, 1H), 2,67 (s, 3H).
  • N-Acetyl-p-iodphenylalanin (15 g, 45,4 mmol) wurde mit 231 mg (90,88 mmol) Silberoxid und 11,32 ml (182 mmol) Methyliodid in 150 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 M Salzsäure (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (300 ml × 3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (300 ml × 3) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 14 g (86 %) N-Acetyl-N-methyl-4-iodphenylalaninmethylester als gelber Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) 7,61 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,03–5,09 (dd, 1H), 3,31–3,97 (dd, 1H), 3,02–3,13 (dd, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
  • Der resultierende Ester (14 g, 39,4 mmol) wurde in 200 ml 6 M Salzsäure 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum getrocknet, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der gelbe Feststoff wurde in 250 ml Methanol gelöst und es wurde auf 0 °C gekühlt. Sulfonylchlorid (25 ml) wurde vorsichtig zu der Lösung hinzugegeben und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden lang. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 12,1 g N-Methyl-4-iodphenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz als gelben Feststoff zu erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6) 7,68 9d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,16–4,25 (m, 1H), 3,21–3,54 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
  • Der resultierende Ester (7,23 g, 20,3 mmol) wurde mit 2,45 ml (21,8 mmol) Ethylisocyanatformiat in 50 ml Toluol 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt (2:1 Hexan / Ethylacetat), wodurch 6,0 g (71 %) des Hydantoinethylester-Zwischenprodukts erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,63 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,17–4,23 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 3,16 (q, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).
  • Der Ethylester (5,8 g, 13,9 mmol) wurde mit 2 g (84 mmol) Lithiumhydroxid in 60 ml 3:1 Tetrahydrofuran / Wasser bei Raumtemperatur 6 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether gewaschen und die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch 4,5 g (83 %) der gewünschten Hydantoincarbonsäure erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6) 7,61 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,44 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,98–3,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H); MS m/z 389,2 (M+H).
  • Festphasen-Synthese von Amidverbindungen (Schema 1) BEISPIEL 1 (3S)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00490001
  • Allgemeines Verfahren für Schema 1
  • Ein großer Schüttelbehälter wurde mit 10 g (2,7 mmol) TentaGel-S-NH2 (Rapp Polymer), 100 ml N,N-Dimethylformamid, 4,78 g (8,10 mmol) N-alpha-N-epsilon-bis-Fmoc-L-Lysin und 1,10 g (8,10 mmol) HOBt beschickt und 10 Minuten lang geschüttelt. Ein Aliquot von 2,54 ml (16,2 mmol) DIC wurde in den Behälter gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde sowohl mit Ninhyrdrin als auch mit Bromphenol negativ getestet. Das Harz wurde mit einer 20%-igen Lösung aus Piperidin in N,N-Dimethylformamid (100 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde sowohl mit Ninhydrin als auch Bromphenol positiv getestet. Das Harz wurde mit einer vorher gemischten (45 Minuten) Lösung aus 4,36 g (16,8 mmol) 4-Brommethyl-3-nitrobenzoesäure, 4,24 g (33,6 mmol) DIC, 2,28 g (16,8 mmol) HOBt und 150 ml Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet.
  • Ein Teil des Harzes von 600 mg (.324 mmol) wurde in 6 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 0,43 ml (3,24 mmol) 1-Hexylamin, 564 μl (32,4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 240 mg (0,648 mmol) N,N,N,N-Tetrabutylamoniumiodid behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet.
  • Ein Teil des Harzes von 200 mg (0,11 mmol) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang mit 130 mg (0,324 mmol) des Gerüsts (N-Hydroxycarboxymethyl-(3S)-3-(4-iodbenzyl)- 4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperizin), 123 mg (0,324 mmol) HATU, 113 μl (0,648 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2 ml N,N-Dimethylformamid geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Das Harz wurde dann in einem Mikrowellenofen bei 50 W eine Stunde lang mit 116 mg (0,551 mmol) Trimethoxybenzylboronsäure, 5,1 mg (0,0056 mmol) Pd2(dba)3, 6,9 mg (0,022 mmol) Triphenylarsin, 173 mg (1,14 mmol) Cäsiumfluorid, in einer Lösung aus 1,6 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0,4 ml Ethanol behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Der Kupplungszyklus der Mikrowellen-Exposition, gefolgt vom Waschen, wurde wiederholt. Das Harz wurde bei 365 nm bei 50 °C in einer 10 ml Lösung aus 3%-iger Trifluoressigsäure in Methanol bestrahlt, abfiltriert und das Filtrat wurde mittels HPLC (10–90 % Acetonitril/Wasser mit 0,05 Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch 3,1 mg (7 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CD3OD) 7,56 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,26 (m, 1 H), 3,15 (t, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (d, 1 H), 1,47 (br m, 2H), 1,29 (br m, 6H), 0,88 (m, 3H); MS: m/z 526,3 (M+H).
  • BEISPIEL 2 (3S)-1-N-Heptylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00520001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz und 1-Heptylamin gefolgt, wodurch 10 mg (17 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,03 (t, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 4 H), 3,08 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,22 (m, 10H), 0,82 (t, 3H); MS m/z 540,1 (M+H).
  • BEISPIEL 3 (3S)-1-N-4-Chlorphenethylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00520002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz und 4-Chlorphenethylamin gefolgt, wodurch 8,7 mg (14 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,08 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,87 (m, 10H), 3,52 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 5H); MS m/z 580,1 (M+H).
  • BEISPIEL 4 (3S)-1-N-4-Chlorphenethylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,5-dimethyl-4-methoxy-phenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00530001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz, 4-Chlorphenethylamin und 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure gefolgt, wodurch 6,8 mg (12 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,43 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,03 (m, 4H), 5,98 (t, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,32 (s, 6H); MS m/z 548,1 (M+H).
  • BEISPIEL 5 (3S)-1-N-4-Chlorphenethylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,5-dimethylphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00540001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz, 4-Chlorphenethylamin und 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure gefolgt, wodurch 7,0 mg (13 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,51 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,17 (s, 2H), 7, 05 (m, 4H), 5,92 (t, 1H), 4,21 (t, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,32 (s, 6H); MS m/z 518,1 (M+H).
  • BEISPIEL 6 (3R,S)-1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-(hexylaminocarbonylmethyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00540002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz und 1-N-(4-Iodbenzyl)-3-hydroxycarbonylmethyl-2,5-dioxo-1,4- piperazin, als Gerüst, gefolgt, wodurch 2,9 mg (5,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,53 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,73 (s, 3H), 5,63 (t, 1H), 4,63 (q, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (q, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,80–1,23 (m, 10H), 0,85 (t, 3H); MS m/z 512,2 (M+H).
  • BEISPIEL 7 (3R,S)-1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-(heptylaminocarbonylmethyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00550001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz, 1-Heptylamin und 1-N-(4-Iodbenzyl)-3-hydroxycarbonylmethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin, als Gerüst, gefolgt, wodurch 2,9 mg (5,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,53 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,69 (t, 1H), 4,62 (q, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (q, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,63 (q, 2H), 1,49 (t, 2H), 1,23 (m, 10H), 0,86 (t, 3H); MS m/z 526,2 (M+H).
  • BEISPIEL 8 (3S)-1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-(hexylaminocarbonylmethyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00560001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz und (3S)-1-N-(4-Iodbenzyl)-3-hydroxycarbonylmethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin, als Gerüst, gefolgt, wodurch 4,2 mg (7,5 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,53 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,73 (s, 3H), 5,63 (t, 1H), 4,63 (q, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (q, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,80–1,23 (m, 11H), 0,85 (t, 3H); MS m/z 512,2 (M+H).
  • BEISPIEL 9 (3S)-1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-(heptylaminocarbonylmethyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00560002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz, 1- Heptylamin und (3S)-1-N-(4-Iodbenzyl)-3-hydroxycarbonylmethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin, als Gerüst, gefolgt, wodurch 5,7 mg (10 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,53 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,69 (t, 1H), 4,62 (q, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (q, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,62 (q, 2H), 1,49 (t, 2H), 1,23 (m, 10H), 0,86 (t, 3H); MS m/z 526,2 (M+H).
  • BEISPIEL 10 (5R,S)-1-N-Methyl-3-N-heptylaminocarbonylmethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzylhydantoin
    Figure 00570001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz, 1-Heptylamin und 1-N-Methyl-3-N-hydroxycarbonylmethyl-5-(4-iodbenzyl)hydantoin, als Gerüst, gefolgt, wodurch 7,4 mg (14 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,30 (t, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,24 (d, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,40–1,00 (m, 10H), 0,81 (t, 3H); MS m/z 526,3 (M+H).
  • BEISPIEL 11 (3S)-1-N-Isobutylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00580001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 1, Schema 1) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,108 mmol) Harz und Isobutylamin gefolgt, wodurch 3,5 mg (6 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CD3OD) 8,05 (br t, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,39 (br t, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 1,89 (m, 1H), 0,90 (d, 6H). MS m/z 498,3 (M+H).
  • Festphasen-Synthese von Amidverbindungen (Schema 2) BEISPIEL 12 (3S)-1-N-(4-Chlorphenethylamino)carbonylmethyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00580002
  • Allgemeines Verfahren für Schema 2
  • Ein kleiner Schüttelbehälter wurde mit 400 mg (0,216 mmol) des TentaGel-S-NH-photolabiler-Linker-Harzes beschickt (hergestellt unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wie es im allgemeinen Verfahren für Schema 1 beschrieben wurde). N,N-Dimethylformamid (4 ml), 4-Chlorphenethylamin (0,47 g, 5,4 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,38 ml, 2,16 mmol) und BU4NI (0,16 g, 0,432 mmol) wurden nacheinander in das Schüttelgefäß gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet. Das Aminharz wurde dann mit einer vorher gemischten Lösung aus (3S)-1-Hydroxylcarbonylmethyl-4-methyl-3-(4-iodbenzyl)-2,5-diketopiperazin (0,26 g, 0,648 mmol) und HATU (0,246 g, 0,648 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Das Harz wurde mit 3-Formylbenzolboronsäure (97 mg, 0,648 mmol), Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,0108 mmol), Kaliumcarbonat (0,090 mg, 0,65 mmol) und 4 ml N,N-Dimethylformamid bei 55 °C 18 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Zu dem Harz wurden TMOF (4 ml), Butylamin (0,158 g, 2,16 mmol) und Na(OAc)3BH (0,485 g, 2,16 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), 15%-igem wässrigen Kaliumcarbonat (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ein Teil des Harzes von 200 mg (0,10 mmol) wurde mit Harzes von 200 mg (0,10 mmol) wurde mit Methylisocyanat (0,092 g, 1,61 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,5 ml) und Dichlormethan (1,5 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Photospaltung bei 50 °C in 10 ml 3 % Trifluoressigsäure / Methanol und HPLC-Reinigung ergaben 4,5 mg (6,9 %) Titelverbindung als farbloses Gummi: 1H-NMR (CDCl3) 8,07 (s, 1H), 7,89–7,81 (m, 2H), 7,66–7,02 (m, 9H), 6,05 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,05–3,92 (m, 2H), 3,60–3,10 (m, 5H), 3,10 (s, 3H), 2,85–2,65 (m, 6H), 1,63–1,52 (m, 2H), 1,40–1,22 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); MS m/z 632,2 (M).
  • BEISPIEL 13 (3S)-1-N-(4-Pentylamino)carbonylmethyl-3-(4-(3-(N-methylamino-carbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00600001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 200 mg Harz (0,11 mmol) und 1-Pentylamin gefolgt, wodurch 7,0 mg (5 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,67–7,43 (m, 5H), 7,36-7,22 (m, 3H), 6,30 (br. S, 1H), 4,80, 4,75 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,20–4,10 (dd, 1H), 3,79–3,50 (m, 4H), 3,40–3,30 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,40, 2,35 (s, 3H), 1,80–1,55 (m, 4H), 1,50–1,30 (m, 6H), 1,10–0,95 (m, 6H); MS m/z 549,2 (M+H).
  • BEISPIEL 14 N-Butyloxycarbonyl-N-((4-(2-(N-acetyl-N-butyl)-aminomethyl)phenyl)benzyl)cyclopropylmethylaminoglycinamid.
    Figure 00610001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,11 mmol) Harz, Cyclpropymethylamin, N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycin, als Gerüst, und Essigsäureanhydrid gefolgt, wodurch 12,9 mg (18 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CD3OD) 8,10 (br s, 1H), 7,30 (m, 8H), 4,60 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,05 (2 × s, 2H, Rotomere), 1,85 (s, 1H, Rotomere), 1,65 (m, 2H), 1,05–1,50 (überlappend m, 6H), 0,95 (m, 5H), 0,80 (q, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,20 (q, 2H); MS: m/z 522,4 (M+H).
  • BEISPIEL 15 N-Hexanoyl-N-((4-(2-(N-acetyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl)cyclopropylmethylamino-glycinamid
    Figure 00610002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,11 mmol) Harz, Cyclpropymethylamin, N-Hexanoyl-N-(4-iodbenzyl)glycin, als Gerüst, und Essigsäureanhydrid gefolgt, wodurch 1,9 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50–7,10 (m, 8H), 4,70 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,00–3,90 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1 H), 2,50–2,25 (m, 5H), 2,10 (s, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,40–1,05 (m, 6H), 1,00–0,70 (m, 7H), 0,50 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). MS: m/z 520,3 (M+H).
  • BEISPIEL 16 N-Butyloxycarbonyl-N-((4-(2-(N-methylaminocarbonyl-Nbutyl)aminomethyl)-phenyl)benzyl)cyclopropylmethylaminoglycinamid
    Figure 00620001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,11 mmol) Harz, N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycin, als Gerüst, und MeNCO gefolgt, wodurch 2,0 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,40–7,10 (m, 8H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,85(m, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 0,95 (m, 8H), 0,50 (q, 2H), 0,20 (q, 2H) ; MS: m/z 537,2 (M+H).
  • BEISPIEL 17 (3S)-1-N-(4-Chlorphenethylamino)carbonylmethyl-3-(4-(3-(N-methoxycarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-4-Nmethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00630001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 160 mg (0,08 mmol) Harz und MeOCOCl gefolgt, wodurch 2 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55–7,05 (m, 12H), 6,00 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60–3,30 (m, 4H), 3,30–3,15 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,80–2,55 (m, 5H), 1,60–1,45 (m, 2H), 1,35–1,25 (m, 2H), 0,87 (t, 3H); MS m/z 634,2 (M+H).
  • BEISPIEL 18 N-Butyloxycarbonyl-N-((4-(2-(N-acetyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl)propylmethylamino-glycinamid
    Figure 00630002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,11 mmol) Harz, N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycin, als Gerüst, und Essigsäureanhydrid gefolgt, wodurch 2,4 mg (4,4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,40–7,15 (m, 8H), 4,65–4,57 (m, 4H), 4,4 (s, 1H), 4,25–4,18 (m, 2H), 3,98–3,93 (m, 2H), 3,30–3,25 (m, 3H), 3,06–2,95 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,7–1,1 (m, 10H), 0,95–0,75 (m, 9H); MS m/z 510,2 (M+H).
  • BEISPIEL 19 N-Butyloxycarbonyl-N-((4-(2-(N-methoxycarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl)propylmethylaminolycinamid
    Figure 00640001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 170 mg (0,09 mmol) Harz, N-Butyloxycarbonyl-N-(4-iodbenzyl)glycin, als Gerüst, und MeOCOCl gefolgt, wodurch 4,7 mg (9,7 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,38–7,17 (m, 8H), 4,6 (s, 2H), 4,5–4,35 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,71–3,60 (m, 3H), 3,22–2,90 (m, 4H), 1,70–1,55 (m, 2H), 1,55–1,05 (m, 8H), 1,0–0,74 (m, 9H); MS m/z 526,1 (M+H).
  • BEISPIEL 20 (3S)-1-N-(4-Chlorphenethylamino)carbonylmethyl-3-(4-(3-(N-methylamino-carbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzoylamino-1-carboxymethylcaprolactam
    Figure 00650001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 450 mg (0,24 mmol) Harz, (3S)-Fmoc-3-Amino-1-carboxymethyl-caprolactam (Neosystem Lab) und 4-Iodbenzoesäure (Gerüstherstellung auf Harz) gefolgt, wodurch 5 mg (3,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,89 (d, 2H), 7,75–7,60 (m, 3H), 7,58–7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,28 (br. S, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,22 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,71–3,60 (dd, 1H), 3,50 (q, 1H), 3,39–3,20 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,8–2,76 (m, 2H), 2,25–2,15 (br. d, 1H), 2,10–1,78 (m, 5H), 1,6–1,4 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 0, 92 (t, 3H); MS m/z 646,0 (M+H).
  • BEISPIEL 21 (3S)-1-N-(3-Phenylpropyl-1-amino)carbonylmethyl-3-(4-(3-(N-acetyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzoylamino-2-oxo-1-pyrrol
    Figure 00650002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 12, Schema 2) wurde unter Verwendung von 440 mg (0,23 mmol) Harz, 3-(4- Iodbenzamido)-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure, als Gerüst, und Essigsäureanhydrid gefolgt, wodurch 0,5 mg (0,4 %) Titelverbindung erhalten wurden: MS m/z 569,2 (M+H).
  • Synthese von Hydantoinamidverbindungen (Schema 5) BEISPIEL 22 (5R,S)-3-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-5-hexylaminocarbonylmethyl-hydantoin
    Figure 00660001
  • Das TentaGel-S-NH-photolabiler-Linker-Harz (1,0 g, 0,54 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und dann mit Hexylamin (5,4 mmol, 0,76 ml), N,N-Diisopropylethylamin (5,4 mmol, 0,99 ml) und Bu4NI (0,39 g, 1,08 mmol) bei Raumtemperatur 20 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3x), Methanol (3x) und Dichlormethan (4x) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet. Dieses Amin-Harz wurde dann mit einer vorher gemischten Lösung aus 5-Hydantoinessigsäure (Aldrich, 0,26 g, 1,62 mmol), DIC (3,24 mmol, 0,5 ml) und HOBt (0,22 g, 1,62 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgesetzt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3x), Methanol (3x) und Dichlormethan (4x) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Das Harz wurde dann mit Kaliumcarbonat (1,1 g, 8,1 mmol) und 4-Iodbenzylbromid (2,4 g, 8,1 mmol) in 12 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3x), Methanol (3x) und Dichlormethan (4x) gewaschen. Ein Teil des Harzes (100 mg, 0,054 mmol) wurde in entgastem 4:1 1,2-Dimethoxyethan /Ethanol (1,5 ml) mit 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (72 mg, 0,27 mmol), Cäsiumfluorid (89 mg, 5,4 mmol), Triphenylarsin (3,8 mg, 20 mol-%) und Pd2(dba)3 (2,3 mg, 5 mol-%) in einem Mikrowellenofen bei 50 W eine Stunde lang behandelt. Der Reaktionsbehälter wurde während der Mikrowellenbehandlung mehrmals geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Die zweistündigen Photospaltung in 3 % Trifluoressigsäure / Methanol (5 ml) bei 50 °C, gefolgt von HPLC-Reinigung ergab 2 mg (3 %) Titelverbindung: 1H-NMR (CDCl3) 7,63 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,20–3,40 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,25 (m, 8H), 0,95 (m, 3H); MS (m/z) 498 (M+H).
  • BEISPIEL 23 (5R,S)-3-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-5-heptylaminocarbonylmethyl-hydantoin
    Figure 00670001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 22, Schema 5) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,11 mmol) Harz und Heptylamin gefolgt, wodurch 4,7 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,64 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,20–3,40 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,25 (m, 10H), 0,95 (m, 3H); MS (m/z) 512 (M+H).
  • Synthese von Diketopiperazinverbindungen - Peptoid-Ansatz (Schema 6) BEISPIEL 24 (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00680001
  • Allgemeines Verfahren für Schema 6.
  • 200 mg (0,06 mmol) TentaGel-S-OH-Harz (Rapp) wurden in einem kleinen Schüttelbehälter mit einer vorher gemischten Lösung aus BrCH2CO2H (50 mg, 0,36 mmol) und DIC (56 μl, 0,36 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen, wodurch das harzgebundene Bromacetat erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus 1-Octylamin (0,20 ml, 0,6 mmol, 10 Äq.) in Dimethylsulfoxid wurde zu dem Bromacetat-Harz hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen, wodurch das harz gebundene sekundäre Amin erhalten wurde. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet.
  • Zu dem Amin-Harz wurde eine vorher gemischte Lösung aus Boc-L-N-Me-(4-Iod)phenylalanin (73 mg, 0,18 mmol), HATU (68 mg, 0,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (63 μl, 0,36 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Dann wurde die Lösung abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen, wodurch die harzgebundene Iodphenylverbindung erhalten wurde. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet.
  • Das Iodphenyl-Harz wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) suspendiert und dann mit 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure (51 mg, 0,24 mmol), Kaliumcarbonat (41 mg, 0,30 mmol) und Pd (PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol) bei 65 °C 16 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, trockengelgt und mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen, wodurch die harzgebundene Biphenylverbindung erhalten wurde.
  • Das Biphenyl-Harz wurde mit 30 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden lang behandelt, um die Boc-Schutzgruppe zu entfernen. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 2 ml 5 % Triethylamin / Dichlormethan bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt, um die vollständige Freisetzung des gewünschten Produkts durch Zyklisierung zu bewirken. Die rohe Verbindung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch 4,0 mg (13 %) Titelverbindung er halten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,89 (s, 2H), 3,46 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,62 (dd, 1H), 1,25 (m, 10H), 0,88 (m, 4H), 0,46 (t, 3H); MS m/z 497,3 (M+H).
  • BEISPIEL 25 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00700001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 1-Hexylamin gefolgt, wodurch 20 mg (30 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CD3OD) 7,56 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,87 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,60 (d, 1H), 1,28 (m, 8H), 0,85 (m, 3H). MS m/z 469,7 (M+H).
  • BEISPIEL 26 (3S)-1-N-Butyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00700002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 400 mg (0,12 mmol) Harz und 1-Butylamin gefolgt, wodurch 10,1 mg (19,4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,5 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 1,61,2 (m, 4H), 0,83 (t, 3H); MS: m/z 441,4 (M+H).
  • BEISPIEL 27 (3S)-1-N-Pentyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00710001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 400 mg (0,12 mmol) Harz und Pentylamin gefolgt, wodurch 7,5 mg (14 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 455,4 (M+H).
  • BEISPIEL 28 (3S)-1-N-Heptyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00710002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 1-Heptylamin gefolgt, wodurch 2,0 mg (14 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 483,2 (M+H).
  • BEISPIEL 29 (3S)-1-N-Nonyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00720001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 1-Nonylamin gefolgt, wodurch 3,6 mg (23 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 511,2 (M+H).
  • BEISPIEL 30 (3S)-1-N-Decyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00720002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 1- Decylamin gefolgt, wodurch 1,1 mg (7 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 525,3 (M+H).
  • BEISPIEL 31 (3S)-1-N-Undecyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00730001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 1-Undecylamin gefolgt, wodurch 1,6 mg (10 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 539,3 (M+H).
  • BEISPIEL 32 (3S)-1-N-Dodecyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00730002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 1-Dodecylamin gefolgt, wodurch 0,4 mg (2,4 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 553,7 (M+H).
  • BEISPIEL 33 (3S)-1-N-(3-Butoxypropyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00740001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 3-Butoxypropyl-1-amin gefolgt, wodurch 0,3 mg (2 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 499,3 (M+H).
  • BEISPIEL 34 (3S)-1-N-(3-Isopropoxypropyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00740002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz und 3-Isopropoxypropyl-1-amin gefolgt, wodurch 5,7 mg (20 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 485,3 (M+H).
  • BEISPIEL 35 (3S)-1-N-(3-Ethoxypropyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00750001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz und 3-Ethoxypropyl-1-amin gefolgt, wodurch 5,9 mg (20 %) Titel-Verbindung erhalten wurden. MS: m/z 471,2 (M+H).
  • BEISPIEL 36 (3S)-1-N-Phenethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00750002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und Phenethylamin gefolgt, wodurch 2,6 mg (18 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 489,2 (M+H).
  • BEISPIEL 37 (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00760001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 3,4-Dimethoxybenzolboronsäure gefolgt, wodurch 2,2 mg (16 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 467,3 (M+H).
  • BEISPIEL 38 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00760002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz, 1-Hexylamin und 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure gefolgt, wodurch 0,4 mg (6 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 437,3 (M+H).
  • BEISPIEL 39 (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00770001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzolboronsäure gefolgt, wodurch 1,6 mg (12 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 465, 3 (M+H).
  • BEISPIEL 40 (3S)-1-N-(N-Methyl-N-hexylaminocarbonylmethyl)-3-(4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00770002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz und H2N-CH2-CO-N(CH3)-n-C6H13 als R1-Amin gefolgt, wodurch 5,0 mg (16 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: 540,7 (M+1).
  • BEISPIEL 41 (3S)-1-N-(1-Piperidincarbonylmethyl)-3-(4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00780001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 24, Schema 6) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz und H2N-CH2-CO-N(-C5H10) als R1-Amin gefolgt, wodurch 3, 2 mg (11 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: 540,7 (M+1).
  • Synthese von Diketopiperazinverbindungen - Mitsunobu-Ansatz (Schema 7) BEISPIEL 42 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00780002
  • Allgemeines Verfahren A für Trimethoxyphenyl-Analoge.
  • Ein Schüttelbehälter wurde mit 500 mg (0,15 mmol) TentaGel-S-OH (Rapp) beschickt. Eine Lösung aus 143 mg (0,435 mmol) Fmoc-L-Ala-OH·H2O, 134 mg (0, 653 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 83 μl (0,10 mmol) Pyridin in 2,5 ml DMA wurde in den Schüttelbehälter gegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur ge schüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Fmoc-Bestimmung der Ausbeute mittels UV wurde durchgeführt und wenn die Ausbeute <90 % war, wurde die Kupplung wiederholt. Wenn die Ausbeute >90 % war, wurde das Harz mit einer Lösung aus 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau getestet und es wurde ein positives Ergebnis erhalten.
  • Das Harz wurde mit 170 mg (0,75 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 99 μl (0,75 mmol) Collidin und 4,6 ml Dichlormethan behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Schüttelbehälter wurde trockengelegt und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau getestet und es wurde ein negatives Ergebnis erhalten. Der Schüttelbehälter, der das Harz enthielt, wurde auf –15 °C in einem Eis- / Methanolbad gekühlt und wurde mit einer Lösung behandelt, die in einem –15 °C Eis / Methanolbad aus 284 μl (1, 8 mmol) 1-Octanol, 590 mg (2, 25 mmol) PPh3 und 355 μl (1,8 mmol) DIAD in 3,0 ml NMP hergestellt wurde. Der Schüttelbehälter wurde über einem –15 °C Eis / Methanolbad befestigt und 16 Stunden lang geschüttelt, wobei während dieser Zeit die Temperatur der Reaktion langsam auf Raumtemperatur anstieg. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit NMP (3X), N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit 3 ml N,N-Dimethylformamid, 231 μl (2,25 mmol) Thiophenol und 101 μl (0,675 mmol) DBU behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd getestet und es wurde ein positives Ergebnis erhalten.
  • Der Behälter wurde mit 180 mg (0,45 mmol) Boc-N-Methyl-L-4-iodphenylalanin, 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3 ml N,N-Dimethylformamid beschickt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd getestet und es wurde ein negatives Ergebnis erhalten. Das Harz wurde mit 154 mg (0,725 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure, 6,5 mg (0,0071 mmol) Pd2 (dba)3, 9,3 mg (0,30 mmol) Triphenylarsin, 220 mg (1,44 mmol) Cäsiumfluorid, 4 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol behandelt. Der Behälter wurde 10 Minuten lang geschüttelt und bei 50 W 1,5 Stunden lang mit Mikrowellen bestrahlt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen.
  • Das Harz wurde mit einer 20%-igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geschüttelt. Das Harz wurde dann mit einer 10%-igen Lösung aus TEA in Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt, der Überstand wurde gesammelt und das Harz wurde mit Dichlormethan (2X) gewaschen und die Waschlösungen wurden mit dem Überstand vereinigt, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und die Verbindung wurde mittels HPLC gereinigt (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure), wodurch 15 mg (20 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,47 (d, J=8,3, 2H), 7,14 (d, J=8,3, 2H), 6,97 (s, 2H), 4,20 (t, J=4,4, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (g, J=7,0, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,34 (dd, J=4,2, 13,8, 1H), 3,16 (dd, J=4,2, 13,8, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 10H), 0,84 (t, J=6,6, 3H), 0,57 (d, J=7,0, 3H): 13C-NMR (CDCl3) 187,4; 183,0; 167,0; 164,0; 153,4; 140,4; 136,3; 134,3; 131,4; 131,0; 129,8; 129,4; 128,2; 126,3; 105,3; 104,0; 102,7; 64,0; 62,9; 57,3; 56,1; 55,2; 45,4; 44,7; 44,3; 36,8; 32,2; 31,6; 31,2; 30,2; 29,0; 26,8; 22,5; 19,7; 18,1; 16,8; 14,1; MS m/z 511,3 (M+H).
  • BEISPIEL 43 (3R, 6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00810001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) und Boc-N-Methyl-D-4-iodphenylalanin-OH gefolgt, wodurch 3,1 mg (4,2 %) einer R:S-Mischung der Diasteromere im Verhältnis 2:1 erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,25 (m, 10H), 0,85 (m, 3H), 0,59 (m, 3H); MS m/z 511,1
    (M+H).
  • BEISPIEL 44 (3R,6R)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00820001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol), Fmoc-D-Ala-OH und Boc-N-Methyl-D-4-iodphenylalanin-OH gefolgt, wodurch 10,2 mg (14 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,25 (m, 10H), 0,85 (t, 3H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 511,1 (M+H).
  • BEISPIEL 45 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00820002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) und 1-Hexanol gefolgt, wodurch 1,4 mg (1,8 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,27 (m, 8H), 0,87 (t, 3H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 483,3 (M+H).
  • BEISPIEL 46 (3S,6S)-1-N-Heptyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00830001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 1,0 g (0,30 mmol) und 1-Heptanol gefolgt, wodurch 1,2 mg (0,8 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,72 (s, 2H), 4,22 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,27 (m, 10H), 0,87 (t, 3H), 0,60 (d, 3H); MS m/z 497, 4 (M+H).
  • BEISPIEL 47 (3S,6R)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00840001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 1,0 g (0,30 mmol), Fmoc-D-Ala-OH und 1-Hexanol gefolgt, wodurch 3,6 mg (2,5 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,47 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,22 (m, 8H), 0,83 (t, 3H).
  • BEISPIEL 48 (3S,6R)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00840002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 1,0 g (0,30 mmol) und Fmoc-D-Ala-OH gefolgt, wodurch 6,4 mg (4,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,47 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60–2,80 (m, 7H),1,34 (m, 5H), 1,22 (m, 10H), 0,83 (t, 3H); MS m/z 511,2 (M+H).
  • BEISPIEL 49 (3S, 6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,5-dimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00850001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 1,0 g (0,30 mmol) und 3,5-Dimethoxybenzolboronsäure gefolgt, wodurch 6,0 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,45 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,62 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,75 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,23–1,40 (m, 11H), 0,85 (t, 3H), 0,59 (d, 3H); MS(m/z) 481,2 (M+H).
  • BEISPIEL 50 (3S,6S)-1-N-Phenethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00850002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Phenethylalkohol gefolgt, wodurch 2,0 mg (2,7 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS m/z 503,5 (M+H).
  • BEISPIEL 51 (3S, 6S)-1-N-(3-Phenylpropyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00860001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 3-Phenylpropanol gefolgt, wodurch 0,9 mg (1,1 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,38–7,10 (m, 7H), 6,70 (s, 2H), 4,17 (t, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (q, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 517,5 (M+H).
  • BEISPIEL 52 (3S,6S)-1-N-(4-Phenylbutyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00870001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 450 mg (0,13 mmol) Harz und 4-Phenylbutanol gefolgt, wodurch 1,2 mg (1,7 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS m/z 531,2 (M+H).
  • BEISPIEL 53 (3S,6S)-1-N-(2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00870002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 450 mg (0,13 mmol) Harz und 4-Methoxyphenethylalkohol gefolgt, wodurch 1,2 mg (1,7 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,20–3,03 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (dt, 1H), 2,63 (dt, 2H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 533,1 (M+H).
  • BEISPIEL 54 (3S,6S)-1-N-(2-Cyclohexylethyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 00880001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 2-Cyclohexylethanol gefolgt, wodurch 2,5 mg (3,3 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7, 17 (d, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,21 (t, 1H), 4,12 (q, 1H), 3, 92 (s, 6H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 1,80–0,80 (m, 12H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 509,5 (M+H).
  • BEISPIEL 55 (3S,6S)-1-N-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00890001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 450 mg (0,13 mmol) Harz und 4-Methoxyphenyl-1-propanol gefolgt, wodurch 0,4 mg (0,6 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,69–3,36 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 2,40–1,80 (m, 2H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 547,5 (M+H).
  • BEISPIEL 56 (3S,6S)-1-N-(4-(4-Methoxyphenyl)butyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 00890002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 450 mg (0,13 mmol) Harz und 4- (4-Methoxyphenyl)-1-butanol gefolgt, wodurch 0,5 mg (0,7 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,20–3,10 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 561,5 (M+H).
  • BEISPIEL 57 (3S,6S)-1-N-(5-Phenylpentyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 00900001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 5-Phenyl-1-pentanol gefolgt, wodurch 1,8 mg (2,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (m, 5H), 6,71 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,58 (d, 3H); MS m/z 545,2 (M+H).
  • BEISPIEL 58 (3S,6S)-1-N-(6-Phenylhexyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 00910001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 6-Phenyl-1-hexanol gefolgt, wodurch 2,2 mg (2,6 %) Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,71 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (q, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 559,2 (M+H).
  • BEISPIEL 59 (3S,6S)-1-N-(7-Phenylheptyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00910002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 7- Phenyl-1-heptanol gefolgt, wodurch 1,3 mg (4,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,71 (s, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (q, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,31 (m, 8H), 0,59 (d, 3H); MS m/z 573,2 (M+H).
  • BEISPIEL 60 (3S,6S)-1-N-(8-Phenyloctyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00920001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 8-Phenyl-1-octanol gefolgt, wodurch 1,9 mg (2,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,71 (s, 2H), 4,31 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,28 (m, 10H), 0,58 (d, 3H); MS m/z 587,2 (M+H).
  • BEISPIEL 61 (3S,6S)-1-N-(7-Methyloctyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00930001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 7-Methyloctan-1-ol gefolgt, wodurch 3,1 mg (4,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (m, 5H), 6,71 (s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 1,26 (m, 11H), 0,85 (d, 3H), 0,58 (d, 3H); MS m/z 525,2 (M+H).
  • BEISPIEL 62 (3S,6S)-1-N-Nonyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00930002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 1-Nonanol gefolgt, wodurch 1,8 mg (11 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 1,30 (m, 14H), 0,86 (t, 3H), 0,58 (d, 3H); MS: m/z 525,3 (M+H).
  • BEISPIEL 63 (3S,6S)-1-N-(4-(4-Chlorphenyl)butyl)-3-(4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00940001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 750 mg (0,23 mmol) Harz und 4-(4-Chlorphenyl)butanol (hergestellt entsprechend dem Literaturverfahren von C. K. Lau, S. Tardif, C. Dufresne, J. Scheigetz, J. Org. Chem., 1989, 54,491–4) gefolgt, wodurch 53 mg (42 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,5 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,27 (dd, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 1,5 (m, 4H), 0,58 (d, 3H). MS: m/z 533,3 (M+H).
  • BEISPIEL 64 (3S,6S)-1-N-(4-(4-(Phenylthio)butyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00950001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 100 mg (0,03 mmol) Harz und 4-Chlorbutan-1-ol gefolgt, wodurch 0,5 mg (3 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 563,2 (M+H).
  • BEISPIEL 65 (3S,6S)-1-N-(4-(5-(Phenylthio)pentyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00950002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und 5-Chlorpentan-l-ol gefolgt, wodurch 37 mg (43 %) Produkt erhalten wurden. MS: m/z 577,3 (M+H).
  • BEISPIEL 66 (3S,6S)-1-N-(4-(6-(Phenylthio)hexyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00960001
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 750 mg (0,23 mmol) Harz und 6-Chlorhexan-1-ol gefolgt, wodurch 37 mg (28 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,5 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 6,71 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 0,60 (d, 3H); MS: m/z 591,2 (M+H).
  • BEISPIEL 67 (3S,6S)-1-N-(7-N,N-Dimethylaminoheptyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00960002
  • Dem allgemeinen Verfahren A (siehe Beispiel 42, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Brom-1-heptanol gefolgt, außer dass der folgende Alkylierungsschritt nach der Mitsunobu-Reaktion eingefügt wurde: Nach der Mitsunobu-Reaktion wurde das Harz mit 4 ml (8 mmol) Dimethylamin (2M Lösung in THF) behandelt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, um die vollständige Umsetzung der Bromgruppe in die Dimethylaminogruppe zu bewirken. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit Tetrahydrofuran (3X), N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X)und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit Bromphenolblau positiv getestet.
  • Die verbleibenden Schritte sind mit denen identisch, die im allgemeinen Verfahren A beschrieben wurden. Erhalten wurden 1,3 mg (1,6 %) Titelverbindung: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,34 (m, 10H), 0,58 (d, 3H); MS m/z 540,3 (M+H).
  • BEISPIEL 68 (3R,6R)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminoearbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 00970001
  • Allgemeines Verfahren B für Harnstoff-Analoga (Schema 7)
  • Ein Schüttelbehälter wurde mit 500 mg (0,15 mmol) TentaGel-S-OH (Rapp) beschickt. Eine Lösung aus 143 mg (0,435 mmol) Fmoc-D-Ala-OH·H2O, 134 mg (0,653 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 83 μl (0,10 mmol) Pyridin in 2,5 ml DMA wurde in den Schüttelbehälter hinzugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Fmoc-Bestimmung der Ausbeute mittels UV wurde durchgeführt und wenn die Ausbeute <90 % war, wurde die Kupplung wiederholt. Wenn die Ausbeute >90 % war, wurde das Harz mit einer Lösung aus 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet. Das Harz wurde mit 170 mg (0,75 mmol) 2-Nitrobenzolulfonylchlorid, 99 μl (0,75 mmol) Collidin und 4,6 ml Dichlormethan behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Schüttelbehälter wurde trockengelegt und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Der das Harz enthaltende Schüttelbehälter wurde auf –15 °C in einem Eis / Methanolbad gekühlt und wurde mit einer Lösung behandelt, die in einem –15 °C Eis / Methanolbad aus 284 μl (1,8 mmol) 1-Octanol, 590 mg (2,25 mmol) PPh3 und 355 μl (1,8 mmol) DIAD in 3,0 ml NMP hergestellt wurde. Der Schüttelbehälter wurde über einem –15 °C Eis- / Methanolbad angebracht und 16 Stunden lang geschüttelt, wobei während dieser Zeit die Temperatur der Reaktion langsam auf Raumtemperatur anstieg. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit NMP (3X), N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit 3 ml N,N-Dimethyl formamid, 231 μl (2,25 mmol) Thiophenol und 101 μl (0,675 mmol) DBU behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd positiv getestet.
  • Der Behälter wurde mit 180 mg (0,45 mmol) Boc-N-Methyl-D-4-iodphenylalanin-OH, 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3 ml N,N-Dimethylformamid beschickt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd getestet und es wurde ein negatives Ergebnis erhalten. Das Harz wurde mit 108 mg (0,725 mmol) 3-Formylbenzolboronsäure, 6,5 mg (0,0071 mmol) Pd2(dba)3, 9,3 mg (0,30 mmol) Triphenylarsin, 220 mg (1,44 mmol) Cäsiumfluorid, 4 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol behandelt. Der Behälter wurde 10 Minuten lang geschüttelt und dann bei 50 W 1,5 Stunden lang mit Mikrowellen bestrahlt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen.
  • Das Harz wurde mit entgastem TMOF (3X) gespült, in 10 ml entgastem TMOF gelöst und mit einer Lösung aus 130 μl (1,3 mmol) N-Butylamin in 2 ml Tetrahydrofuran behandelt, gefolgt von der Zugabe von 290 mg (1,3 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit TMOF (3X), 15%-iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und ein Überschuss (1 ml) Methylisocya nat wurde hinzugegeben und das Harz wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt.
  • Das Harz wurde mit einer 20%-igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geschüttelt. Das Harz wurde dann mit einer 10%-igen Lösung aus TEA in Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt, der Überstand wurde gesammelt und das Harz wurde mit Dichlormethan (2X) gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit dem Überstand vereinigt, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und die Verbindung wurde mittels HPLC gereinigt (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure), wodurch 15,4 mg (19 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,51 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 4,53 (s, 3H), 4,26 (t, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,23 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,9 (m), 2,81 (s, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,25 (m), 0,88 (m), 0,58 (d, 3H); MS m/z 563,3 (M+H).
  • BEISPIEL 69 (3R,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01000001
  • Dem allgemeinen Verfahren B (siehe Beispiel 68, Schema 7) wurde unter Verwendung von 500 mg Harz (0,15 mmol) und Fmoc-L-Ala-OH gefolgt, wodurch 7,3 mg (9,0 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 4,54 (s, 3H), 4,30 (t, 1H), 3, 82 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,9 (m), 2,82 (s, 3H), 1,58 (m), 1,33 (m), 1,22 (m), 0,92 (m), 0,86 (m); MS m/z 563, 2 (M+H).
  • Synthese von Diketopiperazinverbindungen - Ansatz über reduktive Aminierung (Schema 8) BEISPIEL 70 (3S,6S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-ethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 01010001
  • Allgemeines Verfahren
  • TentaGel-S-OH-Harz (Rapp, 500 mg, 0,15 mmol) wurde in einem kleinen Schüttelbehälter mit einer Lösung aus 140 mg (0,43 mmol) Fmoc-L-2-Aminobuttersäure, 130 mg (0,65 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 80 μl (1,0 mmol) Pyridin in 2 ml DMA 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan gewaschen (3X) und im Vakuum getrocknet. Eine 10-ml-Lösung aus 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid wurde in den Schüttelbehälter hinzugefügt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang geschüttelt und mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Testen eines Aliquots des Harzes mit Bromphenolblau ergab ein negatives Ergebnis. Das Harz wurde mit trans-2-Octenal (0,37 ml, 2,55 mmol) in 5 ml Toluol bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und mit Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit einer Lösung aus Natriumcyanoborhydrid (0,16 g, 2,55 mmol) in Methanol (5 ml), die Essigsäure enthielt (0,05 ml), bei Raumtemperatur 18 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit 15 Kaliumcarbonat (1X), Wasser (1X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd positiv getestet. Das Harz wurde dann mit 180 mg (0,45 mmol) Boc-N-Methyl-L-4-iodphenylalanin, 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgesetzt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd negativ getestet. Das Harz wurde mit 130 mg (0,60 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure, 35 mg (0,03 mmol) Pd (PPh3)4, 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat und 5 ml N,N-Dimethylformamid bei 65 °C 16 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit einer 20%-igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt, trockengelegt und mit Dichlormethan (1X), N,N-Dimethylformamid (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Abschließend wurde das Harz mit einer 10-ml-Lösung aus 20 % Triethylamin in Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 Tage lang geschüttelt. Der Überstand wurde gesammelt und das Harz wurde weiter zwei Mal mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Das Lösemittel der vereinigten Waschlösungen wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt (10–90 % Acetonitril in Wasser), wodurch 3,2 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,67 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,05–3,40 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,01 (q, 2H), 1,10–1,60 (9H), 0,95 (m, 5H); MS (m/z) 523,9 (M+H).
  • BEISPIEL 71 (3S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01030001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz und Fmoc-Gly-OH gefolgt, wodurch 0,9 mg (3 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 495,3 (M+H).
  • BEISPIEL 72 (3S)-1-N-(trans-Non-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01030002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz, Fmoc-Gly-OH und trans-2-Nonenal gefolgt, wodurch 1,2 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 509,3 (M+H).
  • BEISPIEL 73 (3S)-1-N-(trans,trans-Nona-2,4-dinenyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01040001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung 200 mg (0,06 mmol) Harz, Fmoc-Gly-OH und trans,trans-2,4-Nonadienal gefolgt, wodurch 1,1 mg (4 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 507,3 (M+H).
  • BEISPIEL 74 (3S)-1-N-(trans,cis-Nona-2,6-dinenyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01040002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz, Fmoc-Gly-OH und trans,cis-2,6-Nonadienal gefolgt, wodurch 0,8 mg (3 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 507,3 (M+H).
  • BEISPIEL 75 (3S)-1-N-(trans-Oct-2-inyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01050001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz, Fmoc-Gly-OH und 2-Octinal gefolgt, wodurch 0,5 mg (2 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 493,3 (M+H).
  • BEISPIEL 76 (3S,6S)-1-N-(trans-Hex-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01060001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 200 mg (0,06 mmol) Harz, Fmoc-L-Ala-OH und 2-Hexenal gefolgt, wodurch 7,0 mg (10 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,32 (t, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,37 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,00 (q, 2H), 1,39 (q, 2H), 0,85 (t, 3H), 0,58 (d, 3H); MS: m/z 481,3 (M+H).
  • BEISPIEL 77 (3S,6S)-1-N-(trans,trans-Hexa-2,4-dienyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01060002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz, Fmoc-L-Ala-OH und trans,trans-2,4-Hexadienal gefolgt, wodurch 17,4 mg (24 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,07 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,73 (d, 3H), 0,58 (d, 3H); MS: m/z 479,8 (M+H).
  • BEISPIEL 78 (3S,6S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01070001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-L-Ala-OH gefolgt, wodurch 7,6 mg (11 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 509,3 (M+H).
  • BEISPIEL 79 (3S,6S)-1-N-(trans-Non-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01070002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz, Fmoc-L-Ala-OH und trans-Nonenal gefolgt, wodurch 12,6 mg (16 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,62 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,00 (q, 2H), 1,30 (m, 8H), 0,84 (t, 3H), 0,59 (d, 3H); MS: m/z 523,8 (M+H).
  • BEISPIEL 80 (3S,6S)-1-N-(trans,trans-Nona-2,4-dienyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01080001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz, Fmoc-L-Ala-OH und trans,trans-2,4-Nonadienal gefolgt, wodurch 13 mg (17 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,04 (q, 2H), 1,30 (m, 6H), 0,88 (t, 3H), 0,59 (d, 3H); MS: m/z 521,7 (M+H).
  • BEISPIEL 81 (3S,6S)-1-N-(Oct-2-inyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01090001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz, Fmoc-L-Ala-OH und 2-Octinal gefolgt, wodurch 3,5 mg (5 %) Produkt erhalten wurden. MS: m/z 507,7 (M+H).
  • BEISPIEL 82 (3S,6S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-propyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01090002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-L-Norvalin gefolgt, wodurch 2,9 mg (3,6 %) Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,00 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 3,05–3,40 (m, 5H), 2,98 (s, 3H), 2,01 (q, 2H), 1,20–1,45 (8H), 0,95 (m, 3H), 0,85 (t, 3H); MS (m/z) 538,5 (M+H)
  • BEISPIEL 83 (3S,6S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01100001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-L-Norleucin gefolgt, wodurch 1,5 mg (1,8 %) Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 3,05–3,50 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,01 (q, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,20–1,45 (9H), 0,95 (t, 3H), 0,85 (t, 3H); MS (m/z) 551,5 (M+H).
  • BEISPIEL 84 (3S,6S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-hydroxymethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01110001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-L-Ser(O-tBu)-OH gefolgt, wodurch 0,4 mg (1 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/z) 525,1 (M+H).
  • BEISPIEL 85 (3S,6S)-1-N-(trans-Oct-2-enyl)-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-isobutyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01110002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 70, Schema 8) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-L-Norvalin gefolgt, wodurch 2,9 mg (3,6 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,47 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,72 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 3,40–3,18 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,00 (q, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,63–1,20 (m, 5H), 0,89–0,80 (m, 9H), 0,67 (d, 3H); MS (m/z) 551,4 (M+H).
  • BEISPIEL 86 (3S,6S)-1-N-octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin. (Lösungsverfahren, Schema 9)
    Figure 01120001
  • Zu einer Mischung aus L-Ala-OMe-HCl (5 g, 36 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (12 ml, 72 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 1-Iodoctan (7 ml, 43 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde dann 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag (N,N-Diisopropylethylamin-HCl-Salz) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (5–10 % Ethylacetat / Hexan) ergab 3,1 g (40 %) N-Octyl-L-Ala-OMe als farbloses, klebriges Öl.
  • Zu einer Lösung aus N-Octyl-L-Ala-OMe (1,2 g, 5,6 mmol) und Boc-N-Me-4-iod-L-Phe-OH (2,4 g, 6 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurden bei 0 °C unter N2 PyBrOP (2,8 g, 6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,9 ml, 11,2 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (80–90 % Ethylacetat /Hexan) ergab 3,0 g (90 %) des Dipeptids Boc-N-Me-L-4-iodPhe-N-octyl-L-Ala-OMe als weißen Schaum.
  • Das Dipeptid (1,0 g, 1,7 mmol) wurde mit 50 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur 5 Stunden lang behandelt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wurde mit 10 Triethylamin / Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang behandelt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (60 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde wieder mit Ethylacetat (60 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (10–50 % Ethylacetat /Hexan) ergab 0,70 g (88 %) des Iodbenzyldiketopiperazin-Zwischenprodukts als weißen Schaum.
  • Zu einer Lösung des Iodbenzyldiketopiperazin-Zwischenprodukts (0,70 g, 1,49 mmol) in entgastem 4:1 1,2-Dimethoxyethan / Ethanol (20 ml) wurden 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (0,95 g, 4,47 mmol), Cäsiumfluorid (0,45 g, 2,98 mmol), Triphenylarsin (0,18 g, 0, 60 mmol) und Pd2 (dba)3 (140 mg, 0,15 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang bewegt und dann in einem Mikrowellenofen bei 50 W 2 Stunden lang behandelt. Der Reaktionsbehälter wurde während der Mikrowellenbehandlung mehrmals geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (40 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (10–50 % Ethylacetat /Hexan) erbrachte 624 mg (82 %) Titelverbindung als weißen Feststoff: 1H-NMR (CDCl3) 7,47 (d, J=8,3, 2H), 7,14 (d, J=8,3, 2H), 6,97 (s, 2H), 4,20 (t, J=4,4, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (q, J=7,0, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,34 (dd, J=4,2, 13,8, 1H), 3,16 (dd, J=42, 13,8, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 10H), 0,84 (t, J=6,6, 3H), 0,57 (d, J=7,0, 3H): 13C-NMR (CDCl3) 187,4; 183,0; 167,0; 164,0; 153,4; 140,4; 136,3; 134,3; 131,4; 131,0; 129,8; 129,4; 128,2; 126,3; 105,3; 104,0; 102,7; 64,0; 62,9; 57,3; 56,1; 55,2; 45,4; 44,7; 44,3; 36,8; 32,2; 31,6; 31,2; 30,2; 29,0; 26,8; 22,5; 19,7; 18,1; 16,8 14,1. MS m/z 511,3 (M+H).
  • BEISPIEL 87 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01140001
  • Eine Lösung aus 25 mg (0,049 mmol) des Produkts aus Beispiel 86 in 2 ml Dichlormethan wurde mit 21 μl (0,147 mmol) Trimethylsilyliodid behandelt und bei 0 °C unter Argon-Atmosphäre 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mit einer 1:1-Lösung aus Aceton/ Wasser und 10 mg BaCO3 gequencht und mit Dichlormethan extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer 10%-igen Natriumthiosulfatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand von 8 mg wurde mittels HPLC (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch 4,0 mg (16 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CD3OD) 7,53 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,81 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,81 (q, 1H), 3,44–3,37 (m, 2H), 3,23–3,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,31 (m, 10H), 0,89 (t, 3H), 0,50 (d, 3H); MS m/z 497,6 (M+H).
  • Festphasen-Synthese von Diketopiperazinverbindungen (Schema 10) BEISPIEL 88 (6S)-1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-octyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01150001
  • Allgemeines Verfahren
  • TentaGel-S-OH-Harz (Rapp, 500 mg, 0,15 mmol) wurde in einem kleinen Schüttelbehälter mit einer Lösung aus 0,143 g (0,46 mmol) Fmoc-L-Ala-OH·H2O, 0,19 ml (0,14 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 0,18 ml (2,3 mmol) Pyridin in 8 ml Dimethylacetamid (DMA) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgegossen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die auf Fmoc-Bestimmung mittels UV basierende geschätzte Ausbeute > 85 % war. Eine Lösung aus 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang geschüttelt und mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Testen des Harzes mit Bromphenolblau ergab ein negatives Ergebnis.
  • Das Harz wurde mit einer Lösung aus 122 mg (0,45 mmol) 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylaldehyd (hergestellt aus 4-Brombenzaldehyd und 3,4,5-Trimethoxyboronsäure über Suzuki-Kupplung) in 5 ml wasserfreiem Toluol 2 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit wasserfreiem Toluol (1 X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Dieses Harz wurde mit einer Lösung aus 0,24 g (3,8 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 0,2 ml Essigsäure in 8 ml Methanol bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit einer 15%-igen Kaliumcarbonatlösung (1X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Der Test des Harzes mit Bromphenolblau ergab ein positives Ergebnis.
  • Das Harz wurde in ein kleines Bombenrohr überführt und dann mit einer Lösung aus 0,38 g (1,5 mmol) 2-Bromdecansäure, 0,523 ml (3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 0,7 g (1,5 mmol) PyBrOB in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 50 °C 48 Stunden lang behandelt. Der Bromphenolblau-Test bestätigte, dass die Acylierung vollständig war. Das Harz wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (2X) und Dichlormethan (2X) gewaschen.
  • Das Harz wurde mit einer Lösung aus 2 ml Dimethylsulfoxid und Methylamin in Tetrahydrofuran (2 ml einer 2M Lösung) bei 70 °C 48 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit Dichlormethan (3X) gewaschen, das Elutionsmittel wurde konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mittels HPLC (10–90 % Acetonitril in Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,2 mg, 1,6 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 5,31 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 2,97 (s, 3 H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,28–1,39 (m, 12H), 0,88 (t, 3H); MS m/z 511,2 (M+H).
  • BEISPIEL 89 (6R)-1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-octyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01170001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 88, Schema 10) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-D-Ala-OH gefolgt, wodurch die Titelverbindung (1,7 mg, 2,2 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,31 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 1,28–1,39 (m, 12H), 0,88 (t, 3H); MS m/z 511,2 (M+H).
  • BEISPIEL 90 1-N-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl)-3-octyl-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01180001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 88, Schema 10) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-Gly gefolgt, wodurch die Titelverbindung (2,0 mg, 2,7 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,74 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,28–1,39 (m, 12H), 0,88 (t, 3H); MS m/z 497,2 (M+H).
  • Festphasen-Synthese von Diketopiperazinverbindungen (Schema 9) BEISPIEL 91 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-formylphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01180002
  • N-Octyl-L-Ala-OMe
  • Zu einer Mischung aus L-Ala-OMe-HCl (5 g, 36 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (12 ml, 72 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 1-Iodoctan (7 ml, 43 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag (N,N-Diisopropylethylamin-HCl-Salz) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser (100 ml) wieder aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (5–10 % Ethylacetat /Hexan) erbrachte 3,1 g (40 %) N-Octyl-L-Ala-OMe als farbloses Öl.
  • Boc-N-Me-L-4-iod-Phe-N-octyl-Ala-OMe
  • Zu einer Lösung aus N-Octyl-L-AlaOMe (1,2 g, 5,6 mmol) und Boc-N-Me-L-4-iod-Phe-OH (2,4 g, 6 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurden unter bei 0°C N2 PyBrOP (2,8 g, 6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,9 ml, 11,2 mmol) hinzugegeben und es wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel erbrachte 3,0 g (90 %) Boc-N-Me-L-4-iodPhe-N-octyl-Ala-OMe als Öl.
  • (35,65)-1-N-Octyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Boc-N-Me-L-4-iodPhe-N-octyl-Ala-OMe (1,0 g, 1,7 mmol) wurde mit 50 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur 5 Stunden lang behandelt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 10 % Triethylamin / Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang behandelt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit weiterem Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel ergab 0,7 g (88 %) Titelverbindung.
  • (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-formylphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Zu einer Lösung aus (3S,6S)-1-N-octyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (100 mg, 0,21 mmol) in entgastem 4:1 1,2-Dimethoxyethan / Ethanol (10 ml) wurden 3-Formylphenylboronsäure (96 mg, 0,64 mmol), Cäsiumfluorid (65 mg, 0,43 mmol), Triphenylarsin (26 mg, 0,085 mmol) und Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang bewegt und dann in einem Mikrowellenofen bei 50 W 3 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde während der Mikrowellenbehandlung mehrmals geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigter Na2CO3_ Lösung wieder aufgelöst und dreimal mit Ethylacetat (10 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem Na2CO3 (4 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Chromatographie an Kieselgel (0,5 % Methanol / Dichlormethan) ergab 87 mg (91,1 %) Titelverbindung: 1H-NMR (CDCl3) 10,05 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 4,22 (t, 1H), 3,8 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,8–1,2 (m, 12H), 0,9 (t, 3H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 449,2 (M+1).
  • BEISPIEL 92 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-formylphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01210001
  • Es wurde das allgemeine Verfahren für Beispiel 91 verwendet, außer dass im ersten Schritt 1-Iodoctan durch 1-Iodhexan ersetzt wurde. Erhalten wurden 40 mg (84,2 %) Titelverbindung: 1H-NMR (CDCl3) 10,04 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,0 (dd, 2H), 7,63–7,5 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 4,22 (t, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 1,8–1,2 (m, 8H), 0,9 (t, 3H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 421,1 (M+H).
  • BEISPIEL 93 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-(N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01210002
  • Das Aldehyd-Produkt aus Beispiel 92 (40 mg, 0,095 mmol) wurde mit Butylamin (13,9 mg, 0,19 mmol) in 2 ml Methanol bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, um das Imin zu bilden. Dann wurde Natriumborhydrid (7 mg, 0,19 mmol) vorsichtig zu obiger Reaktionsmischung hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt (TLC zeigte die vollständige Umsetzung an). Die Reaktion wurde dann mittels Zugabe von 1N Natriumhydroxid gequencht und die Mischung wurde konzentriert. Reinigung mittels HPLC ergab 23 mg (50,6 %) des gewünschten Amin-Produkts: 1H-NMR (CDCl3) 7,6–7,1 (m, 8H), 6,00 (br. S, 1H), 4,22 (t, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,80 (q, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 1,6–1,1 (m, 12H), 1,00–0,8 (m, 6H), 0,6 (d, 3H); MS m/z 478,3 (M+H).
  • BEISPIEL 94 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01220001
  • Dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung des Produkts aus Beispiel 93 wurde unter Verwendung des Aldehyd-Produkts aus Beispiel 91 (als Vorstufe) und Butylamin gefolgt, wodurch 45 mg (99,7 %) des gewünschten Amin-Produkts erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,8–7,1 (m, 8H), 4,26 (t, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,78 (q, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,19–3,15 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,7–1,1 (m 16H), 0,9 (m, 6H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 506,2 (M+H).
  • BEISPIEL 95 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-2-methoxyethyl)-aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01230001
  • Dem Herstellungsverfahren aus Beispiel 93 wurde unter Verwendung des Aldehyd-Produkts aus Beispiel 91 (als Vorstufe) und Methoxyethylamin gefolgt, was 40 mg (88,4 %) Titelverbindung erbrachte: 1H-NMR (CDCl3) 7,4–7,22 (m, 6H), 7,15 (d, 2H), 4,35 (br. S, 1H), 4,3 (t, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,82 (q, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 1,65–1,16 (m, 12H), 0,85 (t, 3H), 0,60 (d, 3H); MS m/z 508,2 (M+H).
  • BEISPIEL 96 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 01230002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 93 (10 mg, 0,021 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan wurde bei 0 °C Methylisocyanat (11,9 mg, 0,209 mmol, auf 0 °C vorgekühlt) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C bis Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und TLC (2 % Me thanol / Dichlormethan) zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und das Rohprodukt wurde mittels HPLC gereinigt, wodurch 5,0 mg (45 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,5–7,2 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,2 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 1,7–1,2 (m, 12H), 1,0–0,8 (m, 6H), 0,6 (d, 3H); MS m/z 535, 1 (M+H).
  • BEISPIEL 97 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-(N-acetyl-N-butyl)-aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01240001
  • Das Produkt aus Beispiel 93 (10 mg, 0,021 mmol) wurde mit Essigsäureanhydrid (21 mg, 0,21 mmol) und DMAP (10 mg, 0,079 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und das Rohprodukt mittels HPLC gereinigt, wodurch 9,7 mg (89 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,6–7,05 (m, 8H), 4,65, 4,6 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,3–3,1 (m, 3 H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,21, 2,15 (s, 3H), 1,6–1,2 (m, 12H), 1,0–0,8 (m, 6H), 0,58 (d, 3H); MS m/z 520,2 (M+H).
  • BEISPIEL 98 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-(N-methoxycarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01250001
  • Das Produkt aus Beispiel 93 (10 mg, 0,021 mmol) wurde mit Methylchlorformiat (19,8 mg, 0,21 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (10 mg, 0,084 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 10,3 mg (92 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,45–7,15 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,65–1,1 (m, 12H), 1,00–0,9 (m, 6H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 536,1 (M+H).
  • BEISPIEL 99 (3S,6S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-(N-aminocarbonyl-N-butyl)-aminomethyl)phenyl)benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01260001
  • Das Produkt aus Beispiel 93 (10 mg, 0,021 mmol) wurde mit Trimethylsilylisocyanat (24 mg, 0,20 mmol) und DMAP (10 mg, 0,084 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 10,7 mg (98 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (d, 2H), 7,5–7,2 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 5,98 (br s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,3 (t, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,75–1,2 (m, 12H), 1,00–0,80 (m, 6H), 0,6 (d, 3H); MS m/z 564,1 (M+H).
  • BEISPIEL 100 (3S, 6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methoxycarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01260002
  • Das Produkt aus Beispiel 94 (10 mg, 0,021 mmol) wurde mit Methylchlorformiat (18,7 mg, 0,21 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (10 mg, 0,42 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 5,2 mg (47 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,49–7,24 (m, 3H), 7,2–7,1 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,25–3,18 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,7–1,1 (m, 16H), 0,95–0,8 (m, 6H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 564,1 (M+H).
  • BEISPIEL 101 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-acetyl-N-butyl)aminomethyl)-phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01270001
  • Das Produkt aus Beispiel 94 (10 mg, 0,020) wurde mit Essigsäureanhydrid (20 mg, 0,20 mmol) und DMAP (10 mg, 0,079 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 8,7 mg (80 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,6–7,38 (m, 5H), 7,24–7,1 (m, 3H), 4,7, 4,6 (s, 2H), 4,3 (t, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,28, 2,21 (s, 3H), 1,7–1,2 (m, 16H), 1,0–0,8 (m, 6H), 0,6 (d, 3H); MS m/z 548,2 (M+H).
  • BEISPIEL 102 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01280001
  • Das Produkt aus Beispiel 94 (10 mg, 0,020 mmol) wurde mit Methylisocyanat (11 mg, 0,20 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (10 mg, 0,074 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 6,7 mg (60 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,5 (d, 2H), 7,45–7,2 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 1,7–1,1 (m, 16H), 1,00–0,8 (m, 6H), 0,6 (d, 3H); MS m/z 563, 2 (M+H )
  • BEISPIEL 103 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-(2-methoxyethyl))aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01290001
  • Das Produkt aus Beispiel 95 (10 mg, 0,020 mmol) wurde mit Methylisocyanat (11 mg, 0,20 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (10 mg, 0,074 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 7,2 mg (64 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,5–7,3 (m, 3H), 7,2–7,1 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,45–3,4 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,3–3,12 (m, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,08–2,9 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 1,64–1,1 (m, 12H), 0,85 (t, 3H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 565,1 (M).
  • BEISPIEL 104 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-acetyl-N-(2-methoxyethyl))-aminomethyl)phenyl)benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01300001
  • Das Produkt aus Beispiel 95 (10 mg, 0,020 mmol) wurde mit Essigsäureanhydrid (20 mg, 0,20 mmol) und DMAP (10 mg, 0,079 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 7,2 mg (66 %) Titelverbindung erhalten wurden. NMR und MS bestätigten die Struktur: 1H- NMR (CDCl3) 7,6–7,1 (m, 8H), 4,72 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,82 (q, 1H), 4,7–4,5 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H), 3,31, 3,33 (s, 3H), 3,3–3,1 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,89–3,8 (m, 1H), 2,24, 2,18 (s, 3H), 1,7-1,1 (m, 12H), 0,85 (t, 3H), 0,6 (d, 3H); MS m/z 550,0 (M+H).
  • BEISPIEL 105 (3S,6S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methoxycarbonyl-N-(2-methoxyethyl))-aminomethyl)-phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01310001
  • Das Produkt aus Beispiel 95 (10 mg, 0,020 mmol) wurde mit Methylchlorformiat (19 mg, 0,20 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (10 mg, 0,074 mmol) in 0,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde lang behandelt und TLC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, wodurch 8,6 mg (77,2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,6–7,50 (d, 2H), 7,50-7,25 (m, 3H), 7,2–7,00 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61–3,25 (m, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,14–3,05 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,00–2,80 (m, 1H), 1,7–1,2 (m, 12H), 0,9 (t, 3H), 0,55 (d, 3H); MS m/z 566,0 (M+H).
  • Synthese von gem-Dimethyl-Diketopiperazinverbindungen (Schema 11) BEISPIEL 106 (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-Nmethyl-2,5-dioxo-6,6-dimethyl-1,4-piperazin
    Figure 01320001
  • Boc-N-Methyl-4-iodphenylalanin-AIB-OMe
    Figure 01320002
  • Eine Lösung aus 307 mg (2,00 mmol) Methylaminoisobutyrat, 405 mg (1,00 mmol) Boc-N-Methyl-4-iodphenylalanin, 380 mg (4,00 mmol) HATU und 1,39 ml (8,00 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde dann einmal mit 50 ml einer wässrigen 1N Salzsäurelösung, einmal mit 50 ml Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (2 % Methanol / Dichlormethan) gereinigt, wodurch 340 mg (68 %) der Aminosäure erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,59 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS m/z 504,7 (M+H), 448,7, 404,9.
  • (3S)-3-(4-Iodbenzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-6,6-dimethyl-1,4-piperazin
    Figure 01330001
  • Eine Mischung aus 340 mg (0,67 mmol) Boc-N-Methyl-4-iodphenylalanin-AIB-OMe und 25 ml einer 20%-igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurde 2 Tage lang gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit 1,03 g (6,76 mmol) DBU in 15 ml Toluol versetzt und unter Rückfluß (Badtemperatur 122 °C) 7 Tage lang unter einigem Verlust an Lösemittel erhitzt. Ein dunkler Feststoff setzte sich am Boden des Kolbens ab. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 50 ml einer wässrigen 1N Salzsäurelösung und 50 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 251 mg (67 %) des Diketopiperazins erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,63 (d, J=8,4, 2H), 6,88 (d, J=8,4, 2H), 5,68 (s, 1H), 4,24 (t, J=4,2, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); MS m/z 373,0 (M+H).
  • (3S)-1-N-Octyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-6,6-dimethyl-1,4-piperazin
    Figure 01340001
  • Eine Lösung aus 50 mg (0,13 mmol) des Diketopiperazins und 130 μl (0,81 mmol) Iodoctan in 10 ml N,N-Dimethylformamid, die auf 0 °C gekühlt war, wurde unter Argon mit 10 mg (0,40 mmol) 95%-igem Natriumhydrid behandelt und 16 Stunden lang gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur der Reaktion Raumtemperatur erreichte. Ein zweites Aliquot von sowohl Iodoctan als auch Natriumhydrid wurde hinzugegeben und die Reaktion wurde unter Argon weitere 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 25 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde sequentiell mittels Flash-Säulenchromatographie (2 % Methanol / Dichlormethan), gefolgt von HPLC (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch 16 mg (25 %) des gewünschten Produkts erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3)7,49 (d, J=8,4, 2H), 6,82 (d, J=8,4, 2H), 4,29 (t, J=3,9, 1H), 3,13 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,28 (m, 10H), 0,88 (t, J=6,6, 3H), 0,57 (s, 3H); MS m/z 485,1 (M+H).
  • (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-6,6-dimethyl-1,4-piperazin
  • Eine Lösung aus 5,0 mg (0,010 mmol) (3S)-1-N-Octyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-6,6-dimethyl-1,4-piperazin, 2,4 mg (0,011 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzol boronsäure, 1 mg (0,001 mmol) Dipalladiumdibenzylidenaceton (Pd2(dba)3), 1,3 mg (0,0041 mmol) Triphenylarsin, 3,1 mg (0,02 mmol) Cäsiumfluorid in 1 ml 1,2-Dimethoxyethan und 250 μl Ethanol wurde bei 50W 1,5 Stunden lang mit Mikrowellen bestrahlt und zwischen 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mittels HPLC (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch 2,0 mg (0,38 mmol) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,46 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,27 (m, 10H), 0,87 (t, 3H), 0,52 (s, 3H); MS m/z 525,2 (M+H).
  • BEISPIEL 107 (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)-aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6,6-dimethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01350001
  • Eine Lösung aus 8,0 mg (0,017 mmol) (3S)-1-N-Octyl-3-(4-iodbenzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-6,6-dimethyl-1,4-piperazin (siehe Beispiel 106), 2,7 mg (0,018 mmol) 3-Formylbenzolboronsäure, 1,5 mg (0,002 mmol) Pd2(dba)3, 2,0 mg (0,0066 mmol) Triphenylarsin, 5,0 mg (0,033 mmol) Cäsiumfluorid in 1,6 ml 1,2-Dimethoxyethan und 40 μl E thanol wurde bei 50W 1,5 Stunden lang mit Mikrowellen bestrahlt und zwischen 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mittels HPLC (0–100 % Acetonitril / Wasser) gereinigt, in 2 ml Methanol gelöst und mit 13 μl (0,065 mmol) Butylamin behandelt und unter Argon bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Ein Aliquot von 5 mg (0,01 mmol) Natriumborhydrid wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen 5 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 5 ml Ether verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde 16 Stunden lang mit 2 ml einer 1:1-Lösung aus Methylisocyanat / Dichlormethan gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt, wodurch 0,8 mg (8 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, 2H) 4,52 (t, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,60 (m), 1,42 (s, 3H), 1,26 (m), 0,89 (m), 0,51 (s, 3H). MS m/z 577,1 (M+H).
  • Synthese von Diazepindionverbindungen (Schema 12) BEISPIEL 108 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazepin
    Figure 01370001
  • Allgemeines Verfahren für Trimethoxyphenyl-Analoge. Ein Schüttelbehälter wurde mit 500 mg (0,15 mmol) TentaGel-S-PHB (Advanced Chemtech) beschickt. Eine Lösung aus 147 mg (0,45 mmol) (±)-Fmoc-α-Methyl-β-Ala-OH, 2,0 mg (0,015 mmol) DMAP und 71 μl (0,45 mmol) DIC in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurde in den Schüttelbehälter hinzugefügt und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (2X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde eine FMOC-Bestimmung der Ausbeute mittels UV durchgeführt und wenn die Ausbeute <90 % war, wurde die Kupplung wiederholt. Wenn die Ausbeute >90 % war, wurde das Harz mit einer Lösung aus 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet.
  • Das Harz wurde mit 167 mg (0,75 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 100 μl (0,75 mmol) Collidin und 4,6 ml Dichlormethan behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Schüttelbehälter wurde trockengelegt und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Der das Harz enthaltende Schüttelbehälter wurde in einem Eis/ Methanolbad auf –15 °C gekühlt und wurde mit einer Lösung behandelt, die in einem Eis/ Methanolbad bei –15 °C aus 228 μl (1,8 mmol) 1-Hexanol, 595 mg (2,25 mmol) PPh3 und 357 μl (1,8 mmol) DIAD in 5,0 ml NMP hergestellt wurde. Der Schüttelbehälter wurde über einem Eis/ Methanolbad von –15 °C angebracht und 16 Stunden lang geschüttelt, wobei die Temperatur der Reaktion während dieses Zeitraums langsam auf Raumtemperatur anstieg. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit NMP (3X), N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit 3 ml N,N-Dimethylformamid, 233 μl (2,25 mmol) Thiophenol und 101 μl (0,675 mmol) DBU behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd positiv getestet.
  • Der Behälter wurde mit 180 mg (0,45 mmol) Boc-N-Methyl-L-4-iodphenylalanin, 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3 ml N,N-Dimethylformamid beschickt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd getestet und es wurde ein negatives Ergebnis erhalten. Das Harz wurde mit 154 mg (0,73 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure, 6,5 mg (0,0071 mmol) Pd2 (dba)3, 9,3 mg (0,30 mmol) Triphenylarsin, 220 mg (1,44 mmol) Cäsiumfluorid, 4 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol behandelt. Der Behälter wurde 10 Minuten lang geschüttelt und dann bei 50W 1,5 Stunden lang mit Mikrowellen bestrahlt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen.
  • Das Harz wurde mit einer 90%-igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geschüttelt. Der Überstand wurde gesammelt und das Harz wurde mit Dichlormethan (2X) gewaschen und die Waschlösungen wurden mit dem Überstand vereinigt, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2 ml N,N-Dimethylformamid behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Rohprodukt wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (80 % Ethylacetat /Hexan) und HPLC (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch 2,1 mg (2,8 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,87 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,37–3,61 (m, 4H), 3,02–3,22 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,27 (m, 8H), 0,88 (t, 6H); MS m/z 497,1 (M+H).
  • BEISPIEL 109 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-7-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazepin
    Figure 01400001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 108, Schema 12, Trimethoxyphenyl-Analoge) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und (±)-Fmoc-β-Methyl-β-Ala-OH gefolgt, wodurch 2,0 mg (2,7 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,49 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,48 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,37-3,68 (m, 2H), 3,23–3,49 (m, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,39 (m, 8H), 0,88 (t, 6H). MS m/z 497,1 (M+H).
  • BEISPIEL 110 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazepin
    Figure 01400002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 108, Schema 12, Trimethoxyphenyl-Analoge) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-β-Ala-OH gefolgt, wodurch 1,0 mg (1,4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,51 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,39–3,48 (m, 3H), 3,21–3,33 (m, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,29 (m, 8H), 0,88 (t, 3H). MS m/z 483,1 (M+H).
  • BEISPIEL 111 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-((N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazepin
    Figure 01410001
  • Allgemeines Verfahren, Schema 12
  • Ein Schüttelbehälter wurde mit 500 mg (0,15 mmol) TentaGel-S-PHB (Advanced Chemtech) beschickt. Eine Lösung aus 147 mg (0,45 mmol) (±)-Fmoc-α-Methyl-β-Ala-OH, 2,0 mg (0,015 mmol) DMAP und 71 μl (0, 45 mmol) DIC in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurde in den Schüttelbehälter hinzugefügt und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (2X) und Dichlormethan (3X) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde die Fmoc-Bestimmung der Ausbeute mittels UV durchgeführt und wenn die Ausbeute <90 % war, wurde die Kupplung wiederholt. Wenn die Ausbeute >90 % war, wurde das Harz mit einer Lösung aus 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet.
  • Das Harz wurde mit 167 mg (0,75 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 100 μl (0,75 mmol) Collidin und 4,6 ml Dichlormethan behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Schüttelbehälter wurde trockengelegt und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Der das Harz enthaltende Schüttelbehälter wurde in einem in einem Eis/ Methanolbad auf –15 °C gekühlt und wurde mit einer in einem Eis/ Methanolbad bei –15 °C hergestellten Lösung aus 228 μl (1,8 mmol) 1-Hexanol, 595 mg (2,25 mmol) PPh3 und 357 μl (1,8 mmol) DIAD in 5,0 ml NMP behandelt. Der Schüttelbehälter wurde über einem Eis/ Methanolbad von –15 °C angebracht und 16 Stunden lang geschüttelt, wobei die Temperatur der Reaktion während dieses Zeitraums langsam auf Raumtemperatur anstieg. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit NMP (3X), N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit 3 ml N,N-Dimethylformamid, 233 μl (2,25 mmol) Thiophenol und 101 μl (0,675 mmol) DBU behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd positiv getestet.
  • Der Behälter wurde mit 180 mg (0,45 mmol) Boc-N-Methyl-L-4-iodphenylalanin, 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3 ml N,N-Dimethylformamid beschickt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Chloranil/Acetaldehyd getestet es wurde ein negatives Ergebnis erhalten. Das Harz wurde mit 108 mg (0,725 mmol) 3-Formylbenzolboronsäure, 6,5 mg (0,0071 mmol) Pd2(dba)3, 9,3 mg (0,30 mmol) Triphenylarsin, 220 mg (1,44 mmol) Cäsiumfluorid, 4 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol behandelt. Der Behälter wurde 10 Minuten lang geschüttelt und dann bei 50W 1,5 Stunden lang mit Mikrowellen bestrahlt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen.
  • Das Harz wurde mit entgastem TMOF (3X) gespült, in 10 ml entgastem TMOF gelöst und mit einer Lösung aus 130 μl (1,3 mmol) Butylamin in 2 ml Tetrahydrofuran behandelt, gefolgt von der Zugabe von 290 mg (1,3 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit TMOF (3X), 15 % wässrigem Kaliumcarbonat (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und ein Überschuss (1 ml) an Methylisocyanat wurde hinzugefügt und das Harz bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen.
  • Das Harz wurde mit einer 90%-igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geschüttelt. Der Überstand wurde gesammelt und das Harz mit Dichlormethan (2X) gewaschen und die Waschlösungen wurden mit dem Überstand vereinigt, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 170 mg (0,45 mmol) HATU, 705 μl (4,05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2 ml N,N-Dimethylformamid behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Rohprodukt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (80 s Ethylacetat /Hexan) und HPLC (10–90 % Acetonitril / Wasser mit 0,05 % Trifluoressigsäure) gereinigt, wodurch 2,1 mg (2,8 %) Titelverbindung erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20–7,28 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,39–3,51 (m, 3H), 3,29 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,26 (m, 12H), 1,10 (m, 3H), 0,91 (t, 6H); MS m/z 549,1 (M+H).
  • BEISPIEL 112 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-((N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl)-4-N-methyl-7-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazepin
    Figure 01440001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 111, Schema 12) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und (±)-Fmoc-β-Methyl-β-Ala-OH gefolgt, wodurch 2,0 mg (2,7 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,20–7,32 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,15–3,29 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,26 (m, 12H), 1,12 (m, 3H), 0,91 (t, 6H); MS m/z 549,1 (M+H).
  • BEISPIEL 113 (3S)-1-N-Hexyl-3-(4-(3-((N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-diaze in
    Figure 01450001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 111, Schema 12) wurde unter Verwendung von 500 mg (0,15 mmol) Harz und Fmoc-β-Ala-OH gefolgt, wodurch 1,0 mg (1,4 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,20–7,31 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,28 (m, 5H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,26 (m, 12H), 0,91 (t, 6H); MS m/z 535,2 (M+H).
  • Synthese von 4-N-substituierten Verbindungen (Schema 13) BEISPIEL 114 (3R)-1-N-(4-Chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 01450002
  • Allgemeines Verfahren
  • ArgoGel-NH2 (150 mg, 0,06 mmol) wurde mit einer Lösung aus 4-(4'-Formyl-3'-methoxy)phenoxybuttersäure (43 mg, 0,18 mmol), DIC (56 μl, 0,36 mmol) und HOBt (24 mg, 0,18 mmol) in 10 % N,N-Dimethylformamid / Dichlormethan (1,5 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt, um den säurelabilen Linker auf das Harz zu laden. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Das Harz wurde in Dichlorethan (DCE, 1,5 ml) suspendiert und dann wurde 4-Chlorphenethylamin (84 μl, 0,6 mmol), gefolgt von Na(OAc)3BH (127 mg, 0,6 mmol) und 15 μl Essigsäure, hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang bewegt und dann trockengelegt, mit N,N-Dimethylformamid (3X), 15 % wässrigem Kaliumcarbonat (1X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet. Das Amin-Harz wurde mit einer vorher gemischten Lösung aus BrCH2CO2H (83 mg, 0,60 mmol) und DIC (94 μl, 0,60 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet.
  • Das resultierende Bromacetamid-Harz wurde mit einer Mischung aus H2N-GlyOMe-HCl (75 mg, 0,60 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,10 ml, 0,60 mmol) in 1,5 ml Dimethylsulfoxid (vorher 10 Minuten lang gemischt) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet. Das Amin-Harz wurde mit einer Lösung aus Fmoc-D-N- Bu-(4-iod)phenylalanin (102 mg, 0,18 mmol), HATU (68 mg, 0,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (66 μl, 0,36 mmol) in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgesetzt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau negativ getestet. Das Harz wurde dann mit 20 % Piperidin/ N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden lang beschickt, die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Ein Aliquot des Harzes wurde mit Bromphenolblau positiv getestet.
  • Das Harz wurde in 10 % DBU/ N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) suspendiert und bei 70 °C 16 Stunden lang erhitzt, um die vollständige Diketopiperazin-Zyklisierung zu bewirken. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, trockengelegt und mit N,N-Dimethylformamid (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen, wodurch sich das harzgebundenen Iodphenyldiketopiperazin-Zwischenprodukt ergab. Das Iodphenyl-Harz wurde mit 3,4,5-Trimethoxybenzolboronsäure (64 mg, 0,30 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (50 mg, 0,36 mmol) und Pd(PPh3)4 (7,0 mg, 0,006 mmol) in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid bei 65 °C 16 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylformamid (3X), Wasser (3X), Methanol (3X) und Dichlormethan (3X) gewaschen. Das Harz wurde mit 60 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan (1,5 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden lang behandelt, um die vollständige Abspaltung des gewünschten Produkts zu bewirken, das mittels HPLC gereinigt wurde, wodurch 2,8 mg (7,5 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 623, 2 (M+H).
  • BEISPIEL 115 (3R,6R)-1-N-Butylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-butyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 01480001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 1-Butylamin und H2N-D-Ala-OMe gefolgt, wodurch 3,0 mg (9,0 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 554,0 (M+H).
  • BEISPIEL 116 (3R,6S)-1-N-Pentylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01480002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 1-Pentylamin und H2N-L-Ala-OMe gefolgt, wodurch 1,5 mg (4,5 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 568,2 (M+H).
  • BEISPIEL 117 (3R)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01490001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz und 1-Hexylamin gefolgt, wodurch 4,4 mg (13 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 568,0 (M+H).
  • BEISPIEL 118 (3R,6S)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-butyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01490002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 1-Hexylamin und H2N-L-Ala-OMe gefolgt, wodurch 3,4 mg (9,7 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 582,1 (M+H).
  • BEISPIEL 119 (3R)-1-N-Octylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01500001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz und 1-Octylamin gefolgt, wodurch 4,0 mg (11 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 596,2 (M+H).
  • BEISPIEL 120 (3R,6S)-1-N-Heptylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01500002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 1-Heptylamin und H2N-L-Ala-OMe gefolgt, wodurch 2,2 mg (6,8 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 610,1 (M+H).
  • BEISPIEL 121 (3R)-1-N-Hept-2-ylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01510001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz und 2-Heptylamin gefolgt, wodurch 3,2 mg (8,9 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 596,2 (M+H).
  • BEISPIEL 122 (3R)-1-N-(4-Pentyl)benzylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01510002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz und (4-Pentyl)benzylamin gefolgt, wodurch 2,3 mg (5,9 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 644,1 (M+H).
  • BEISPIEL 123 (3R,6S)-1-N-(4-Phenylbutyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01520001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 4-Phenylbutylamin und H2N-L-Ala-OMe gefolgt, wodurch 1,4 mg (4,3 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 630,4 (M+H).
  • BEISPIEL 124 (3R,6R)-1-N-(4-Phenylbutyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01520002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 4-Phenylbutylamin und H2N-D-Ala-OMe gefolgt, wodurch 3,5 mg (10 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 630,4 (M+H).
  • BEISPIEL 125 (3R,6S)-1-N-(4-Chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01530001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 4-Chlorphenethylamin und H2N-L-Ala-OMe gefolgt, wodurch 3,5 mg (10 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 636,3 (M+H).
  • BEISPIEL 126 (3R,6R)-1-N-(4-Chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01530002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, 4-Chlorphenethylamin und H2N-D-Ala-OMe gefolgt, wodurch 4,0 mg (12 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 636,3 (M+H).
  • BEISPIEL 127 (3R)-1-N-Cyclohexylmethylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01540001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, Cyclohexylmethylamin und H2N-Gly-OMe gefolgt, wodurch 3,4 mg (9,8 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 580,1 (M+H).
  • BEISPIEL 128 (3R,6R)-1-N-Cyclohexylmethylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01540002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, Cyclohexylmethylamin und H2N-D-Ala-OMe gefolgt, wodurch 4,5 mg (13 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 594,1 (M+H).
  • BEISPIEL 129 (3R,6S)-1-N-Cyclohexylmethylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01550001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 11, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,045 mmol) Harz, Cyclohexylmethylamin und H2N-L-Ala-OMe gefolgt, wodurch 5,1 mg (14 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 594,1 (M+H).
  • BEISPIEL 130 (3R)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01550002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-N-Methyl-D-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 7,2 mg (16 %) Titelverbindung erhalten wurden:
    1H-NMR (CD3OD) 7,56 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (d, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,29 (m, 6H), 0,88 (m, 3H); MS: m/z 526,2 (M+H).
  • BEISPIEL 131 (3R,S)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
    Figure 01560001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-D,L-4-Iodphenylalanin gefolgt, wodurch 11,2 mg (26 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CD3OD) 8,13 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,47 (t, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,02 (S, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 3,10–3,40 (m, 5H), 1,59 (m, 2H), 1,42 (m, 6H), 1,01 (m, 3H); MS: m/z 512,3 (M+H).
  • BEISPIEL 132 (3R)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-ethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01570001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-N-Ethyl-D-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 10,5 mg (25 %) Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,00 (t, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,35–3,15 (m, 4H), 3,00–2,80 (m, 2H), 1,60–1,40 (m, 2H), 1,35–1,20 (m, 8H), 0,85 (m, 3H); MS: m/z 540,2 (M+H).
  • BEISPIEL 133 (3S)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-ethyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01570002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-N-Ethyl-L-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 11,0 mg (24 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,00 (t, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,35–3,15 (m, 4H), 3,00–2,80 (m, 2H), 1,60–1,40 (m, 2H), 1,35–1,20 (m, 8H), 0,85 (m, 3H); MS: m/z 540 (M+H).
  • BEISPIEL 134 (3S)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-propyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01580001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-N-Propyl-D-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 10,3 mg (22 %) Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,00 (t, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,35–3,15 (m, 4H), 2,90–2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 6H), 1,00–0,80 (m, 6H); MS: m/z 554,3 (M+H).
  • BEISPIEL 135 (3R)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-propyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01590001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-N-Propyl-L-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 5,5 mg (12 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,00 (t, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,35–3,15 (m, 4H), 2,90–2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 6H), 1,00–0,80 (m, 6H); MS: m/z 554,3 (M+H).
  • BEISPIEL 136 (3S)-1-N-Hexylaminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-butyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01590002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 300 mg (0,09 mmol) Harz, 1-Hexylamin und Boc-N-Butyl-L-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 9,4 mg (20 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,00 (t, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,35–3,15 (m, 4H), 2,90–2,70 (m, 2H), 1,65–1,20 (m, 13H), 1,00–0,80 (m, 6H); MS: m/z 568 (M+H).
  • BEISPIEL 137 (3S,6S)-1-N-(4-Chlorphenetyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzyl)-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01600001
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde unter Verwendung von 150 mg (0,03 mmol) Harz, H2N-L-Ala-OMe und Boc-N-Methyl-L-4-iodphenylalanin gefolgt, wodurch 0,4 mg (2 %) Titelverbindung erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,62 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,80–3,96 (überlappend, m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,20–3,41(m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 0,60 (d, 3H); MS (m/z) 594 (M+H).
  • BEISPIEL 138 (3S,6S)-1-N-(4-Chlorphenethylaminocarbonylmethyl)-3-(4-(3-(N-methylamino-carbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzyl-4-N-methyl-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01600002
  • Dem allgemeinen Verfahren (siehe Beispiel 114, Schema 13) wurde gefolgt unter Verwendung von 150 mg (0,03 mmol) Harz, H2N-L-Ala-OMe, Boc-N-Methyl-L-4-iodphenylalanin und 3-Formylphenylboronsäure (gefolgt von reduktiver Aminierung und Harnstoffbildung), wodurch 2 mg (10 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/z) 647,2 (M+H).
  • BEISPIEL 139 Festphasen-Synthese von (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)-aminomethyl)phenyl)-benzoylaminocaprolactam
    Figure 01610001
  • N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys(Boc)-OMe
  • Zu einer Mischung aus H-L-Lys(Boc)-OMe (5 g, 17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (7 ml, 42 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde 4-Iodbenzoylchlorid (5,7 g, 18,7 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (0–25 % Ethylacetat /Heptan) durchgeführt, was 5,3 g (63 %) des gewünschten Produkts erbrachte. MS m/z 491,2 (M+H).
  • N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys-OMe
  • N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys(Boc)-OMe (5,3 g, 10,7 mmol) wurde in 50 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan (50 ml) gelöst und 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und Spuren von Trifluoressigsäure wurden durch wiederholtes Abdampfen mit Toluol (3x) entfernt, wodurch 6,2 g (100 %) N-(4- Iodbenzoyl)-L-Lys-OMe als Trifluoressigsäuresalz erhalten wurden. MS m/z 390,8 (M+H).
  • N-(4-Iodobenzoyl)-L-Lys(octyl)-OMe
  • Eine Lösung aus N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys-OMe (Trifluoressigsäuresalz, 3,1 g, 5,3 mmol), n-Octylaldehyd (0,67 g, 5,3 mmol) in 1 % Essigsäure/N-Methylpyrrolidinon (50 ml) und Na(OAc)3BH (1,7 g, 7,9 mmol) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig mit 5 % wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt, das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Reinigung an Kieselgel (0–10 % Methanol / Dichlormethan) ergab 0,46 g (17 %) N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys(octyl)-OMe. MS m/z 505,2 (M+H).
  • N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys(octyl)-OH
  • N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys(octyl)-OMe wurde in einer Mischung aus Dioxan/Wasser (8/2, v/v) gelöst und Natriumhydroxid (2N, 0,6 ml) wurde hinzugegeben. Der pH der Reaktion wurde überwacht und 16 Stunden lang auf 11–12 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, angesäuert (pH 2) und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,47 g (100 %) Titelverbindung erhalten wurden. MS m/z 489,0 (M+H).
  • (3S)-1-N-Octyl-3-(4-iodbenzoyl)aminocaprolactam
  • Zu einer gekühlten (–15 °C) Lösung aus N-(4-Iodbenzoyl)-L-Lys(octyl)-OH (0,37 g, 0,76 mmol) und HOBt (0,11 g, 0,80 mmol) in Dichlormethan (120 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,22 g, 1,1 mmol) hinzugefügt. Man ließ die Mischung auf 0 °C erwärmen und anschließend wurde N-Methylmorpholin (81 mg, 0,80 mmol) hinzugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtempera tur wurde die Reaktionsmischung mit 0,5N Salzsäure, Wasser, 5 % wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgel-Säule aufgebracht (0-60 % Ethylacetat /Heptan), wodurch 0,30 g (84 %) reines (3S)1-N-Octyl-3-(4-iodbenzoyl)aminocaprolactam erhalten wurden.
  • MS m/z 471,0 (M+H).
  • (35)-1-N-Octyl-3-(4-(3-formylphenyl))benzoylaminocaprolactam
  • Dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung des Produkts aus Beispiel 91 wurde unter Verwendung von (3S)-1-N-Octyl-3-(4-iodbenzoyl)aminocaprolactam (0,38 g, 0,82 mmol) als Vorstufe gefolgt, wodurch 0,36 g (98 s) (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-formylphenyl))benzoylaminocaprolactam als Öl erhalten wurden. MS m/z 449,4 (M+H).
  • (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzoylaminocaprolactam
  • Dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung des Produkts aus Beispiel 93 wurde unter Verwendung von (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-formylphenyl))benzoylaminocaprolactam (0,36 g, 0,79 mmol) als Vorstufe gefolgt, wodurch 0,35 g (89 %) (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzoylamino-caprolactam erhalten wurden. MS m/z 506,4 (M+H).
  • (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzoylaminocaprolactam
  • Dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung des Produkts aus Beispiel 96 wurde unter Verwendung von (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzoylaminocaprolactam (0,35 g, 0,70 mmol) als Vorstufe gefolgt, was 0,35 g (90 %) (3S)-1-N-Octyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)-benzoylaminocaprolactam erbrachte. 1H-NMR (CDCl3) 7,93 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,28–7,52 (m, 4H), 4,79 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,29 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,35–3,54 (dAB, 2H), 3,26 (m, 3H), 2,81 (2, 3H), 2,23 (bd, 1H), 1,84–2,06 (m, 3H), 1,48–1,62 (m, 9H), 1,44 (bd, 1H), 1,28 (m, 8H), 0,94 (t, 3H), 0,90 (t, 3H); MS m/z 563,6 (M+H).
  • BEISPIEL 140 Lösungsphasen-Synthese von (3R,6S)-4-N-Butyl-6-methyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)-phenyl)benzyl-1-N-octyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01640001
  • N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH
  • Fmoc-N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH (siehe den experimentellen Teil von Schema 4 (Beispiel II.c), 4,2 g, 7,4 mmol) wurde mit 20 % Piperidin in N,N-Dimethylformamid (50 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Heptan gewaschen, wodurch 1,6 g (70 %) N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Boc-N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH
  • Zu einer Suspension aus N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH (1,6 g, 4,6 mmol) und (Boc)2O in Dioxan/Wasser (3/7, v/v, 40 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,76 g, 5,5 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde angesäuert (pH 2) und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2,1 g (100 %) Boc-N-Butyl-D-4- iodPhe-OH als cremefarbener Feststoff erhalten wurden. MS m/z 448,0 (M+H).
  • Boc-N-Butyl-D-4-iod-Phe-N-octyl-L-Ala-OMe
  • Dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von gem-Dimethyl-Diketopiperazinverbindungen wurde unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz (siehe Beispiele 106, Schema 11) wurde für die Kondensation von N-Octyl-L-Ala-OMe (0,5 g, 2,3 mmol) mit Boc-N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH (1,1 g, 2,6 mmol) gefolgt, was 0,68 g (45 %) des Dipeptids Boc-N-Butyl-D-4-iod-Phe-N-octyl-L-Ala-OMe als gelbes Öl erbrachte. MS m/z 645,4 (M+H).
  • (3R,6S)-4-N-Butyl-6-methyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-1-N-octyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin.
  • Das Dipeptid Boc-N-Butyl-D-4-iod-Phe-N-octyl-L-Ala-OMe (0,68 g, 1,1 mmol) wurde mit 50 Trifluoressigsäure / Dichlormethan behandelt und zum korrespondierenden Diketopiperazin (0,41 g, 76 %) zyklisiert, wie es vorher für die Lösungsphasen-Synthese des Produkts aus Beispiel 86 beschrieben wurde. Nachfolgend wurde die Suzuki-Kondensation des Iodbenzyldiketopiperazin-Zwischenprodukts (0,25 g, 0,49 mmol) durchgeführt, wie es für die Herstellung des Produkts aus Beispiel 91 beschrieben wurde, wodurch 0,24 g (50 %) des Biphenylderivats erhalten wurden. Reduktive Aminierung letzterer Verbindung (0,24 g, 0,49 mmol) wurde durchgeführt, wie sie für die Herstellung des Produkts aus Beispiel 93 beschrieben worden ist, wodurch 0,25 g (91 %) des sekundären Amins erhalten wurden. Abschließend wurde die Behandlung des Amins (0,25 g, 0,45 mmol) mit Methylisocyanat ausgeführt, wie sie für die Synthese des Produkts aus Beispiel 96 beschrieben worden ist, was 0,18 g (65 %) (3R,6S)-4-N-Butyl-6-methyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethyl)phenyl)benzyl-1-N-octyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin erbrachte. 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (d, 2H), 7,46 (bs, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,18 (dt, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,34 (m, 4H), 1,201,34 (m, 14H), 0,96 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 0,86 (t, 3H); MS m/z 605,4 (M+H).
  • BEISPIEL 141 Lösungsphasen-Synthese von (3R,6S)-4-N-Butyl-6-methyl-1-N-octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01660001
  • Dem allgemeinen Verfahren für die Suzuki-Kondensation in der Synthese von Beispiel 86 wurde unter Verwendung von (3R,6S)-4-N-Butyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-1-N-octyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (0,15 g, 0,29 mmol) als Vorstufe gefolgt, was 47 mg (30 %) (3R,6S)-4-N-Butyl-6-methyl-1-N-octyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin erbrachte. 1H-NMR (CDCl3) 7,46 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,13–3,33 (dAB, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,35 (d, 3H), 1,23 (m, 8H), 0,96 (t, 3H), 0,88 (t, 3H); MS m/z 553,4 (M+H).
  • BEISPIEL 142 Lösungsphasen-Synthese von (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-6-methyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethylphenyl)benzyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01670001
  • N-Butyl-D-4-iod-Phe-OMe
  • N-Butyl-D-4-iod-Phe-OH (1,6 g, 4,5 mmol, hergestellt in der Synthese von Beispiel 140) wurde zu einer gekühlten (–10 °C) Lösung aus Thionylchlorid (1,1 g, 9,0 mmol) in Methanol (25 ml) hinzugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und anschließend wurde unter Rückfluß 16 Stunden lang gerührt. Konzentrieren unter vermindertem Druck, gefolgt von wiederholtem Eindampfen mit Methanol, um Spuren von Säure zu entfernen, resultierte in der Isolierung von 1,8 g (100 %) N-Butyl-D-4-iod-Phe-OMe (HCl-Salz) als weißen Feststoff. MS m/z 362,0 (M+H).
  • Boc-L-Ala-N-butyl-D-4-iod-Phe-OMe.
  • Dem allgemeinen Verfahren für die Synthese von gem-Dimethyl-Diketopiperazinverbindungen wurde unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz (siehe Beispiele 106, Schema 11) für die Kondensation von Boc-L-AlaOH (0,51 g, 2,7 mmol) mit N-Butyl-D-4-iod-Phe-OMe (HCl-Salz, 1,0 g, 2,7 mmol) gefolgt, was 1,4 g (100 %) des Dipeptids Boc-L-Ala-N-butyl-D-4-iod-Phe-OMe als gelbes Öl erbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS m/z 533,2 (M+H).
  • (3R,6S)-4-N-Butyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Das Dipeptid Boc-L-Ala-N-butyl-D-4-iod-Phe-OMe (0,87 g, 2,5 mmol) wurde mit 50 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan behandelt und zum korrespondierenden Diketopiperazin (0,82 g, 82 %) kondensiert, wie es vorher für die Lösungsphasen-Synthese von Beispiel 86 beschrieben worden ist. MS m/z 401,2 (M+H).
  • (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(t-butyloxycarbonylmethyl)-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Zu einer gekühlten Lösung aus (3R,6S)-4-N-Butyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (0,82 g, 2,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 98 mg, 2,5 mmol) hinzugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde t-Butylbromacetat (0,48 g, 2,5 mmol) tropfenweise hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und Wasser wurde langsam hinzugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (25-100 % Dichlormethan /Heptan), gefolgt von Kristallisation aus Dichlormethan / Heptan (1 /3, v/v) gereinigt, wodurch 0,68 g (64 %) (3R, 6S)-4-N-Butyl-1-N-(t-butyloxycarbonylmethyl)-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin als weiße Nadeln erhalten wurden. MS m/z 515,4 (M+H).
  • (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(carbonsäuremethyl)-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Eine Lösung aus (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(t-butyloxycarbonylmethyl)-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (0,68 g, 1,3 mmol) in 90 % Trifluoressigsäure / Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und Spuren von Trifluoressigsäure wurden durch wiederholtes Eindampfen mit Toluol entfernt, wodurch 0,76 g (100 %) der korrespondierenden freien Säure erhalten wurden.
  • (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)-aminocarbonylmethyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Zu einer Lösung aus (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(carbonsäuremethyl)-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (0,76 g, 1,3 mmol), 4-Chlorphenethylamin (0,25 g, 1,6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,26 g, 2,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU, 0,51 g, 1,6 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und 0,5N Salzsäure wurde hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5 % wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgebracht (0–5 % Methanol / Dichlormethan), wodurch 0,41 g (52 %) reines (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)-aminocarbonylmethyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin als Öl erhalten wurden. MS m/z 596,0 (M+H).
  • (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-6-methyl-3(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethylphenyl)benzyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin
  • Suzuki-Kondensation von (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (0,30 g, 0,50 mmol) wurde ausgeführt, wie es für die Herstellung des Produkts aus Beispiel 91 beschrieben worden ist, wodurch 0,31 g (100 %) des Biphenylderivats erhalten wurden. Reduktive Aminierung letzterer Verbindung (0,31 g, 0,55 mmol) wurde durchgeführt, wie es für die Herstellung des Produkts aus Beispiel 93 beschrieben worden ist, wodurch 0,25 g (78 %) des sekundären Amins erhalten wurden. Abschließend wurde die Behandlung des Amins (0,25 g, 0,39 mmol) mit Methylisocyanat so durchgeführt, wie es für die Synthese des Produkts aus Beispiel 96 beschrieben worden ist, was 0,28 g (100 %) (3R, 6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-6-methyl-3-(4-(3-(N-methylaminocarbonyl-N-butyl)aminomethylphenyl)benzyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin erbrachte. 1H-NMR (CDCl3); 7,46 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,44 (m, 3H), 3,21 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,32 (m, 7H), 1,00 (t, 3H), 0,96 (t, 3H); MS m/z 688,4 (M+H).
  • BEISPIEL 143 Lösungsphasen-Synthese von (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-6-methyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin
    Figure 01700001
  • Dem allgemeinen Verfahren für die Suzuki-Kondensation in der Synthese des Produkts aus Beispiel 86 wurde unter Verwendung von (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)-aminocarbonylmethyl-3-(4-iodbenzyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1,4-piperazin (0,1 g, 0,17 mmol) als Vorstufe gefolgt, was 70 mg (66 %) (3R,6S)-4-N-Butyl-1-N-(4-chlorphenethyl)aminocarbonylmethyl-6-methyl-3-(4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl)-2,5-dioxo-1,4-piperazin erbrachte. 1H-NMR (CDCl3); 7,48 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (2x d, 4H), 6,75 (s, 2H), 4,31 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,37–3,52 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,78–3,96 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,36 (s, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 0,96 (t, 3H); MS m/z 636,4 (M+H).

Claims (21)

  1. Bisarylderivat der Formel I,
    Figure 01720001
    worin (R,R) ausgewählt ist aus (H,H), O, (H,CH3), (H,OH) und (H,CN); und worin A eine Gruppe der Formel II, III, IV oder V ist:
    Figure 01720002
    worin n 0, 1, oder 2 ist; R1 H, (C1-C6)-Alkyl ist; V CH oder N ist; W CR2' oder N ist, wenn n 1 ist und W CR2' ist, wenn n 2 ist; und V und W nicht beide N sind; R2 und R2' unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder -CH2OH sind; R3 (C1-C15)-Alkyl ist, welches optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional eine Doppel- oder Dreifachbindung an einer Position oder mehreren Positionen enthalten kann, oder R3 –(CH2)q-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)q-(C3-C8)-Cycloalkyl, –(CH2)q-Tetrahydrofuranyl, –(CH2)q-Thiophenyl, –(CH2)q-1,4-Benzodioxol-6-yl, –(CH2)q-Phenyl, –(CH2)q-S-Phenyl oder –(CH2)q-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino, oder Dimethylamino, worin q eine ganze Zahl von 1–10 ist; oder R3 –(CH2)x-C(O)-NR5-R6 ist, worin R5 H oder (C1-C4)-Alkyl ist, R6 –(CH2)p-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)p-(C3-C8)-Cycloalkyl, –(CH2)p-Tetrahydrofuranyl, –(CH2)p-Thiophenyl, –(CH2)p-1,4-Benzodioxol-6-yl, –(CH2)p-Phenyl, –(CH2)p-S-Phenyl oder –(CH2)p-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino, worin x und p ganze Zahlen sind und x ≥ 1 und p > 1 und x + p = 3 – 8 ist; oder R3 –(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)-Alkyl ist, worin der Alkylteil optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und an einer Position oder mehreren Positionen eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, R5 ist, wie es vorher definiert wurde, y eine ganze Zahl von 1–12 ist und die maximale Kettenlänge von R3 15 Atome ist; R4 (C2-C6)-n-Alkyl oder (C2-C6)-n-Alkoxy ist und Ar die Formel VI oder VII besitzt:
    Figure 01740001
    worin (i) X, Y, Z unabhängig voneinander H, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy sind, unter der Bedingung, dass wenigstens einer von X, Y und Z nicht H ist; oder (ii) zwei von X, Y und Z H sind, wobei der andere -CHO, -CH2-NR7-CH2-R8 oder -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 H, (C1-C6)-n-Alkyl oder -(CH2)m-O-(C1-C4)-Alkyl ist; R8 (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, Amino oder (C1-C4)-Alkyl-NH- ist und m 2–6 ist; und (iii) T -CH2-NR9R10 ist, worin R9 (C1-C6)-n-Alkyl ist und R10 (C2-C5)-Acyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C4)-Alkyl-NH-CO- ist.
  2. Bisarylderivat gemäß Anspruch 1, worin (R, R) (H,H) ist.
  3. Bisarylderivat gemäß Anspruch 2, worin A eine Gruppe der Formel II ist.
  4. Bisarylderivat gemäß Anspruch 3, worin n 0, 1 oder 2 ist; R1 (C1-C4)-Alkyl ist; V CH ist; W CR2' ist; R2 und R2' unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder -CH2OH sind und R3 (C1-C15)-Alkyl ist, welches optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional an einer Position oder mehreren Positionen eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder R3 –(CH2)q-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)q-(C3-C8)-Cycloalkyl, –(CH2)q-Phenyl, –(CH2)q-S-Phenyl oder -(CH2)q-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino, worin q eine ganze zahl von 1–10 ist; oder R3 – (CH2)x-C(O)-NR5-R6 ist, worin R5 H oder (C1-C4)-Alkyl ist, R6 –(CH2)p-O-(C1-C4)-Alkyl, –(CH2)p-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CH2)p-Phenyl, –(CH2)p-S-Phenyl oder –(CH2)p-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino, worin x und p ganze Zahlen sind und x ≥ 1 und p > 1 und x + p = 3 – 8 ist; oder R3 –(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)-Alkyl ist, worin der Alkylteil optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional an einer Position oder mehreren Positionen eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, R5 ist, wie es vorher definiert wurde, y eine ganze Zahl von 1–12 ist und die maximale Kettenlänge von R3 15 Atome ist.
  5. Bisarylderivat gemäß Anspruch 4, worin n 1 ist; R1 Methyl ist und R2 und R2' unabhängig H oder Methyl sind und Ar die Formel VI besitzt.
  6. Bisarylderivat gemäß Anspruch 5, worin R3 -CH2-C(O)-NH-(CH2)p-Phenyl ist, worin p 2–4 ist und Phenyl optional substituiert sein kann, und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z alle Methoxy sind, oder X und Z Methoxy sind und Y OH ist, oder X und Y beide H sind und Z -CH2-NR7-CO-R8 ist.
  7. Bisarylderivat gemäß Anspruch 5, worin R3 (C1-C15)-Alkyl ist, welches optional verzweigt oder unverzweigt sein kann und optional an einer Position oder mehreren Positionen eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder R3 –(CH2)q-O-(C1-C4)-Alkyl, -(CH2)q- (C3-C8)-Cycloalkyl, –(CH2)q-Phenyl, –(CH2)q-S-Phenyl oder -(CH2)q-O-Phenyl ist, worin Phenyl optional substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Dimethylamino und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z alle Methoxy sind, oder X und Z Methoxy sind und Y OH ist, oder X und Y beide H sind und Z -CH2-NR7-CO-R8 ist.
  8. Bisarylderivat gemäß Anspruch 7, worin R2 Methyl ist und R2' H ist oder R2 und R2' beide Methyl sind; R3 ein unverzweigtes (C7-C10)-n-Alkyl ist, das optional eine Doppelbindung oder zwei Doppelbindungen enthält, oder R3 ausgewählt ist aus –(CH2)rCH(CH3)2, –(CH2)r-Phenyl und -(CH2)t-S-Phenyl, wobei r 5–8 ist und t 4-7 ist; und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z alle Methoxy sind, oder X und Z Methoxy sind und Y OH ist, oder X und Y beide H sind und Z -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 n-Butyl oder –(CH2)2-O-CH3 ist und R8 -CH3, -NHCH3 oder -OCH3 ist.
  9. Bisarylderivat gemäß Anspruch 8, worin R3 n-Octyl ist und Ar die Formel VI besitzt, worin X und Y beide H sind und Z -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 n-Butyl oder -(CH2)2-O-CH3 ist und R8 -CH3, -NHCH3 oder -OCH3 ist.
  10. Bisarylderivat gemäß Anspruch 4, worin n 1 ist, R1 n-Butyl ist, R2 and R2' unabhängig H oder Methyl sind und R3 -CH2-CO-NH- (C4-C10)-Alkyl ist, worin der Alkylteil verzweigt oder unverzweigt ist oder -CH2-CO-NH-R6 ist, worin R6 –(CH2)p-Cyclohexyl oder –(CH2)p-Phenyl ist, wobei Phenyl optional substituiert ist mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen und p 2–4 ist.
  11. Bisarylderivat gemäß Anspruch 2, worin A eine Gruppe der Formel III ist.
  12. Bisarylderivat gemäß Anspruch 11, worin n 0 oder 1 ist, R1 H oder Methyl ist, V CH ist, W CH ist, R2 H oder Methyl ist, R3 (C4-C10)-n-Alkyl oder -CH2-C(O)-NH-(C4-C10)-n-Alkyl ist und Ar die Formel VI besitzt, worin X, Y und Z Methoxy sind.
  13. Bisarylderivat gemäß Anspruch 2, worin A eine Gruppe der Formel IV ist.
  14. Bisarylderivat gemäß Anspruch 13, worin Ar die Formel VI besitzt, worin zwei von X, Y und Z H sind, wobei der andere -CH2-NR7-CO-R8 ist, worin R7 (C1-C6)-n-Alkyl ist und R8 (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkyl-NH- ist.
  15. Bisarylderivat gemäß Anspruch 14, worin R3 -CH2-CO-NH-R6 ist, worin R6 –(CH2)p-Phenyl ist, wobei Phenyl optional mit Halogen substituiert ist und p 2–4 ist.
  16. Bisarylderivat gemäß Anspruch 2, worin A eine Gruppe der Formel V ist.
  17. Bisarylderivat gemäß Anspruch 16, worin Ar die Formel VII besitzt.
  18. Bisarylderivat gemäß Anspruch 17, worin R3 -CH2-CO-NH-(C1-C4)-n-Alkyl oder -CH2CO-NH-(CH2)p-(C3-C8)-Cycloalkyl ist, wobei p 2–4 ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung aus irgendeinem der Ansprüche 1–18 und pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe umfasst.
  20. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–18 zur therapeutischen Verwendung.
  21. Verwendung der Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–18 oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle der Fruchtbarkeit, zur Empfängnisverhütung oder zur Behandlung hormonabhängiger Störungen.
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